DOENÇAS
DO
APARELHO DIGESTIVO
2ª EDIÇÃO
DINIZ DE FREITAS
Professor Catedrático de Gastrenterologia da
Faculdade de Medicina de Coimbra
Director do Serviço de Gastrenterologia dos
Hospitais da Universidade de Coimbra
Director do Centro de Gastrenterologia
da Universidade de Coimbra
Coimbra 2002
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A minha Mulher e a meus Filhos
A minha Família
A meus Mestres
Ao Serviço de Gastrenterologia
dos Hospitais da Universidade de Coimbra
A meus Discípulos
A meus Condiscípulos e Amigos
3
Índice
ÍNDICE
Prefácio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
SECÇÃO I
ESÓFAGO
CAPÍTULO I
Pertubações Motoras do Esófago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
CAPÍTULO II
Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
CAPÍTULO III
Tumores do Esófago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
CAPÍTULO IV
Outras Doenças do Esófago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
SECÇÃO II
ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO V
Infecção pelo Helicobacter Pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
CAPÍTULO VI
Gastrite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
CAPÍTULO VII
Dispepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
CAPÍTULO VIII
Úlcera Péptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
CAPÍTULO IX
Tumores do Estômago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
5
Doenças do Aparelho Digestivo
SECÇÃO III
INTESTINO
CAPÍTULO X
Síndromes de Má Absorção
CAPÍTULO XI
Doença Celíaca
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
CAPÍTULO XII
Intolerância à Lactose
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
CAPÍTULO XIII
Infecções Intestinais
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
CAPÍTULO XIV
Parasitoses Intestinais
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
CAPÍTULO XV
Isquémia Intestinal
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
CAPÍTULO XVI
Doença Inflamatória Intestinal
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
CAPÍTULO XVII
Síndrome do Cólon Irritável
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
CAPÍTULO XVIII
Doença Diverticular do Colón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
CAPÍTULO XIX
Pólipos e Polipose do Cólon e Recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
CAPÍTULO XX
Tumores do Cólon e Recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
6
Índice
SECÇÃO IV
FÍGADO
CAPÍTULO XXI
Insuficiência Hepática Aguda
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
CAPÍTULO XXII
Hepatite Viral Aguda
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
CAPÍTULO XXIII
Hepatite Viral Crónica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
CAPÍTULO XXIV
Doença Hepática Alcoólica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
CAPÍTULO XXV
Hepatotoxicidade por Drogas
CAPÍTULO XXVI
Cirrose Hepática
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
CAPÍTULO XXVII
Hipertensão Portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
CAPÍTULO XXVIII
Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
CAPÍTULO XXIX
Complicações Sistémicas da Doença Hepática
CAPÍTULO XXX
Doenças Hepáticas Auto-Imunes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
CAPÍTULO XXXI
Doenças Metabólicas e Genéticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
CAPÍTULO XXXII
Tumores Hépaticos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665
7
Doenças do Aparelho Digestivo
SECÇÃO V
VESÍCULA E VIAS BILIARES
CAPÍTULO XXXIII
Litíase Biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
CAPÍTULO XXXIV
Tumores da Vesícula, dos Ductos Biliares e da Ampola de Vater . . . . . . . . . . 703
SECÇÃO VI
PÂNCREAS
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CAPÍTULO XXXVI
Pancreatite Aguda
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717
CAPÍTULO XXXVI
Pancreatite Crónica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753
CAPÍTULO XXXVII
Tumores do Pâncreas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
Prefácio
PREFÁCIO
Este livro traduz o extraordinário labor daquele que é considerado um dos melhores
Mestres da actual Faculdade de Medicina de Coimbra.
É, no fim de contas, um Manual de Gastrenterologia muito actualizado, sucinto e
prático, destinado aos alunos de Medicina de qualquer das nossas Faculdades, mas
também muito útil, por certo, aos clínicos gerais e a todos aqueles que se interessam
pela Gastrenterologia e que desejam, numa consulta rápida, ficar informados sobre os
conhecimentos actuais de qualquer capitulo da Gastrenterologia.
Não se limita, este livro, à Gastrenterologia, num sentido restrito, pois abarca também
a Hepatologia, nomeadamente a doença hépatica, alcoólica e viríca, nas suas formas
aguda ou crónica e a patologia da árvore biliar.
A selecção e apresentação dos diversos temas, está sempre orientada pela grande
experiência pessoal do autor e condicionada pelas suas excepcionais qualidades
didácticas e de exposição.
Por tudo isto, recomendo a sua leitura e me sinto muito honrado por prefaciar tão
valiosa e útil obra.
Tomé Ribeiro
Professor Catedrático de Medicina Interna
Faculdade de Medicina do Porto
9
Doenças do Aparelho Digestivo
10
Introdução
INTRODUÇÃO
Com cerca de trinta anos de exercício do magistério universitário na Faculdade de
Medicina de Coimbra, e de vida profissional nos Hospitais da Universidade de
Coimbra, no âmbito da Gastrenterologia, entendemos que seria oportuno elaborar um
novo compêndio de doenças do aparelho digestivo, preponderantemente orientado
para a formação pré- e pós-graduação, e para a Clínica Geral.
Sendo este o objectivo educacional desta obra, idêntico ao de “Temas de
Gastrenterologia” , em dois volumes, que publicamos em 1986 e 1989, procuramos
coligir informação actualizada em matérias consideradas nucleares, e com o
aprofundamento adequado a essa finalidade.
Durante o longo período da nossa vida académica e profissional, ocorreu uma
vertiginosa aceleração do conhecimento científico e tecnológico, jamais testemunhada
em épocas mais remotas. O desenvolvimento da fibroendoscopia, com fins de
diagnóstico e de terapêutica, a descoberta do Helicobacter pylori, e das suas
implicações patogénicas, os notáveis avanços na terapêutica farmacológica, a
identificação dos vírus da hepatite, o recente desenvolvimento de novas técnicas de
imagiologia e a crescente implantação da transplantação hépatica, são algumas das
conquistas tecnocientíficas que distinguiram as últimas décadas e conferiram à
Gastrenterologia um estatuto de especialidade intangível na sua autonomia, enorme
na sua dimensão e essencial na prestação de cuidados de saúde. Entretanto, novos
avanços se perfilam e prelibam nos horizontes desta especialidade.
Apesar deste cenário deslumbrante, marcado pela génese, transferência e consumo de
novos conhecimentos, que conferem precaridade temporal a qualquer texto médico,
não esmorecemos na concretização deste projecto editorial. Quem assume a docência
clínica universitária tem redobrada responsabilidade na transmissão do saber e da
experiência que os anos vão sedimentando. Que este compêndio de doenças do
aparelho digestivo represente uma contribuição útil para a formação em
Gastrenterologia, são as nossas acalentadas e gratificantes expectativas.
Diniz de Freitas
11
Doenças do Aparelho Digestivo
12
SECÇÃO I
ESÓFAGO
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO I
PERTURBAÇÕES MOTORAS DO ESÓFAGO
1. Introdução
2. Classificação e Noções Gerais
3. Acalásia
4. Espasmo Difuso do Esófago
5. Esófago “Quebra-Nozes”
6. Esfincter Esofágico Inferior Hipertensivo
7. Motilidade Esofágica Ineficaz
8. Opções Terapêuticas
15
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
1. INTRODUÇÃO
Funcionalmente o esófago pode ser dividido em três zonas: esfincter esofágico superior, corpo do esófago e esfincter esofágico inferior. A função dos esfincteres encontra-se coordenada não só com a actividade do corpo do esófago, mas também com
a actividade na orofaringe e no estômago.
Vários mecanismos de controlo da actividade motora esofágica estão localizados no
sistema nervoso central bem como, periféricamente, nos nervos intramurais e nos
músculos.
O esófago é um órgão em que os mecanismos de controlo voluntário e involuntário
actuam conjuntamente. Durante a fase orofaríngea da deglutição, o bolo alimentar é
movido voluntariamente para a faringe, onde se iniciam contracções. Depois, o processo torna-se involuntário.
No esófago, a actividade de dois tipos de músculo encontra-se intimamente coordenada. Cinco por cento do corpo superior do esófago, incluindo o esfincter esofágico
superior, é integrado por músculo estriado. Cerca de 50-60% do esófago distal,
incluindo o esfincter esofágico inferior, é constituído por músculo liso. A zona de transição dos segmentos estriado e liso pode atingir 40% do comprimento do esófago.
Esta distribuição dos dois tipos de fibras musculares tem significado funcional, porque a maioria das perturbações motoras esofágicas envolve a musculatura lisa.
A deglutição desencadeia o processo de actividade esofágica integrada. Entre as
deglutições, o corpo esofágico e os seus esfincteres não se encontram totalmente passivos. O tónus do esfincter esofágico superior constitui uma barreira protectora do
refluxo esófago-faríngeo, e o do esfincter esofágico inferior constitui um mecanismo
de defesa contra o refluxo gastro-esofágico. No corpo esofágico, por outro lado,
podem iniciar-se contracções peristálticas ou não peristálticas, independentemente da
deglutição, designadamente após refluxo gastro-esofágico ou stress.
Aceita-se, no momento actual, que as perturbações motoras esofágicas podem ser
explicadas pela ocorrência de mecanismos fisiológicos normais exagerados, ou pela
interferência nesses mecanismos em um ou mais níveis do seu controlo.
Os distúrbios motores no esfíncter esofágico superior e no esófago cervical resultam
primariamente de uma falência na excitação sequencial através da inervação extrínseca, ou de doença na musculatura estriada.
As perturbações da motilidade no corpo distal do esófago e no esfincter esofágico
inferior são condicionadas, numa perspectiva genérica, por dois tipos de anomalias,
que podem no entanto sobrepor-se. Uma delas caracteriza-se por hipomotilidade,
17
Doenças do Aparelho Digestivo
registando-se diminuição da amplitude das contracções ou ausência delas durante o
acto da deglutição. Na outra anomalia, predomina a hipermotilidade, caracterizada por
ondas de contracção de elevada amplitude, prolongadas ou repetitivas, e por contracções espontâneas de variável frequência, podendo ocorrer elevação da pressão intraluminal e hipersensibilidade do esófago à estimulação por colinérgicos ou por outros
agonistas excitatórios.
No esfincter esofágico inferior, a hipomotilidade caracteriza-se por diminuição da pressão basal e debilidade na contracção, enquanto que a hipermotilidade pode manifestar-se sob a forma de um esfincter hipertensivo, hipersensibilidade à estimulação excitatória, ou reduzido/ausente relaxamento com a deglutição.
Admite-se que quando existe hipomotilidade, pelo menos três mecanismos podem ser
responsabilizados. O músculo está afectado e não consegue responder à estimulação,
como sucede na esclerodermia avançada; ou existe diminuição da excitação muscular,
de que é exemplo a fase inicial da esclerodermia; ou a actividade muscular é suprimida por excessiva ou não contrariada inibição, como ocorre nos relaxamentos transitórios do esfincter esofágico inferior, observados na doença de refluxo gastro-esofágico.
Os distúrbios de hipermotilidade podem ser analisados na mesma perspectiva. Ou o
músculo liso está alterado, como pode suceder nalguns doentes com espasmo esofágico difuso idiopático, que apresentam espessamento da túnica muscular; ou responde de forma exagerada aos neurotransmissores e hormonas circulantes; ou ainda,
como terceira hipótese, pode aumentar a estimulação nervosa do músculo, ou encontrar-se abolida a inibição neuronal do tónus muscular. É também admissível que uma
determinada perturbação motora seja condicionada pela conjugação de vários mecanismos patogénicos.
2. CLASSIFICAÇÃO E NOÇÕES GERAIS
De acordo com Katz e Castell, as perturbações da motilidade esofágica, primárias ou
secundárias, são as seguintes:
Quanto às perturbações secundárias da motilidade esofágica, estão resumidas no qua-
18
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
PERTURBAÇÕES PRIMÁRIAS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA
DEFEITO FUNCIONAL
DESIGNAÇÃO
ACHADO MANOMÉTRICO
• Aperistalse
• Acalásia
• Peristalse distal ausente a
• Pressão basal EEI ↑ (>45 mmHg) b
• Relaxamento incompleto do EEI
(pressão residual > 8 mmHg) b
• Pressão basal do corpo esofágico ↑ b
• Incoordenação
motora
• Espasmo difuso
• Contracções simultâneas >30 mmHg a
(em ≥20% das deglutições)
• Peristalse intermitente a
• Contracções repetitivas (≥3 picos) b
• Contracções prolongadas (>6 seg.) b
• Contracções retrógradas b
• Relaxamentos incompletos isolados
do EEI b
• Hipercontractilidade
• Esófago
“Quebra-nozes”
• Amplitude da peristalse distal ↑ a
(≥180 mmHg)
• Duração da peristalse distal ↑ b
(>6 segundos)
• EEI hipertensivo
• Pressão basal do EEI >45 mmHg a
• Relaxamento incompleto do EEI b
(pressão residual >8 mmHg)
• Motilidade esofágica
ineficaz *
• Peristalse não transmitida ↑ c
(≥30%)
• Amplitude da peristalse distal ↓ c
(<30 mmHg em ≥30 deglutições)
• EEI hipotensivo
• Pressão basal do EEI <10 mmHg a
• Hipocontractilidade
EEI - Esfincter esofágico inferior
a - Essencial para o diagnóstico
b - Pode ser observado, não essencial
c - Ambos ou um deles podem ser observados
* - Pode ser secundária à doente do refluxo gastro-esofágico
19
Doenças do Aparelho Digestivo
dro seguinte
PERTURBAÇÕES SECUNDÁRIAS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA
DIAGNÓSTICO
ACHADO MANOMÉTRICO
• Esclerose sistémica
• Perda da peristalse distal
• Pressão baixa no EEI (<10 mmHg)
• Normalidade no esófago proximal e EES
(músculo estriado)
• Doença de Chagas
• Idêntico ao da acalásia
• Diabetes mellitus
• Várias anomalias motoras no corpo do esófago
• Pseudo-obstrução intestinal
crónica idiopática
• Perda da motilidade esofágica distal
• Doença do refluxo gastro-esofágico
• Motilidade ineficaz
EEI hipotensivo
EES - Esfincter esofágico superior
Embora seja desconhecida a exacta prevalência das perturbações motoras do esófago, um estudo em 1.161 doentes adultos com dor torácica ou disfagia encontrou anomalias da motilidade em 33% dos casos (53% na disfagia e 28% na dor torácica).
Deve suspeitar-se de distúrbio motor esofágico nos doentes com queixas de disfagia,
dor torácica e odinofagia. Infelizmente, não há sinais ou sintomas específicos que permitam formular um diagnóstico definitivo com base na história clínica. É essencial eliminar uma causa orgânica da disfagia com base no exame endoscópico ou radiológico. Quanto à dor torácica, deve eliminar-se, em primeiro lugar, a sua origem cardíaca.
A odinofagia (deglutição dolorosa) ocorre raramente nas perturbações primárias da
motilidade do esófago, exigindo a procura de outras causas: infecção, agressão por
fármacos, doença do refluxo gastro-esofágico.
O diagnóstico de uma perturbação primária da motilidade esofágica assenta na clínica, nos exames endoscópico e radiológico, e no estudo da manometria esofágica. Este
último é essencial para a definição da presença e do tipo de distúrbio motor.
20
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
3. ACALÁSIA
Definição
A acalásia é uma perturbação motora primária do esófago de causa desconhecida,
caracterizada manometricamente por insuficiente relaxamento do esfincter esofágico
inferior (EEI) e ausência de peristalse esofágica, e radiologicamente por aperistalse,
dilatação do esófago, abertura mínima do EEI, que apresenta um aspecto em “bico
de pássaro”, e deficiente esvaziamento da papa baritada.
Os dados disponíveis sugerem como possíveis causas da acalásia: factores hereditários, degenerativos, auto-imunes e infecciosos. Os dois últimos são os mais frequentemente aceites.
Na autópsia ou em retalhos de miotomia, encontram-se alterações anatomo-patológicas a nível do plexo mientérico de Auerbach: reacção inflamatória intensa mas focal,
com infiltrado de linfócitos T, eosinófilos e mastócitos, perda das células ganglionares e um certo grau de fibrose neuronal mientérica. O resultado final destas alterações inflamatórias, é a perda selectiva dos neurónios inibitórios pós-ganglionares que
contêm óxido nítrico e VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Os neurónios pós-ganglionares colinérgicos do plexo mientérico estão poupados, induzindo uma estimulação colinérgica não contrariada pela inibição. Estes achados justificariam o aparecimento das alterações manométricas típicas da acalásia.
Clínica
A acalásia pode originar um amplo espectro de sintomas: disfagia, dor torácica, regurgitação, odinofagia e por vezes azia.
A disfagia é o sintoma dominante, presente em virtualmente todos os doentes. Pode
ser inicialmente intermitente e só para sólidos, mas lentamente vai piorando e acaba
por incluir também líquidos. A evolução é indolente, de tal sorte que alguns doentes
só procuram o médico após alguns anos de queixas.
A regurgitação é também um sintoma comum, ocorrendo tipicamente algumas horas
após a refeição. A regurgitação nocturna pode originar tosse durante o sono. A pneumonia por aspiração é uma eventual complicação.
A dor torácica pode estar presente em percentagens que atingem os 50% nalgumas
séries. No entanto, a acalásia contribui com menos de 1% para os casos de dor torácica não cardíaca.
21
Doenças do Aparelho Digestivo
A perda de peso acontece nos estádios iniciais da doença, secundária à incapacidade
de esvaziamento adequado do esófago e ao receio de dor ou disfagia com a ingestão de alimentos. À medida que o esófago dilata, a pressão hidrostática do bolo alimentar retido consegue ultrapassar a hipertonia do EEI, pelo que o esvaziamento
passa a estar mais facilitado, ocorrendo então recuperação ponderal.
A acalásia secundária, ou pseudo-acalásia, é uma situação clínica que mimetiza a acalásia genuína, sendo ocasionada sobretudo por processos tumorais que infiltram a
junção esofago-gástrica. No entanto, neoplasias distantes, como o cancro do pulmão,
podem também originar uma acalásia secundária. Três aspectos clínicos podem sugerir uma origem maligna da acalásia: curta duração da disfagia (< 1 ano), perda de peso
significativa e idade superior a 55 anos. Ocasionalmente a pseudo-acalásia resulta de
processos não malignos: doença de Chagas, pseudo-obstrução intestinal crónica,
situação pós-vagotomia, amiloidose, sarcoidose e pseudo-quisto do pâncreas.
Avaliação Diagnóstica
Ante a suspeita clínica de acalásia, o doente deve ser submetido a um estudo radiológico baritado do esófago, a exame manométrico, a endoscopia digestiva alta e eventualmente a outros exames, quando há suspeita de acalásia secundária.
No esofagograma baritado, é clássico o achado de uma dilatação do esófago com afilamento regular da sua porção distal, lembrando
um “bico de pássaro”.
Frequentemente detectam-se níveis hidro-aéreos na zona médio-esofágica. Nas formas
iniciais da doença, ainda sem dilatação esofágica, um exame fluoroscópico por radiologista experiente pode sugerir o diagnóstico.
A manometria esofágica é o “gold standard” no diagnóstico da acalásia. Os achados
típicos estão indicados no quadro atrás apresentado.
O exame endoscópico tem muito interesse, não para formular o diagnóstico de acalásia, mas para excluir outras doenças e diagnosticar complicações. Na acalásia idiopática, a mucosa é normal e a passagem do endoscópio no cárdia faz-se com relativa facilidade, apesar de uma leve ou moderada resistência. À medida que a doença
progride, a visualização de dilatação luminal e tortuosidade sugere fortemente o diagnóstico. Uma resistência acentuada na zona cárdica, ou a impossibilidade de penetração no estômago, apontam para a existência de uma estenose ou neoplasia como
causa da acalásia. Na inspecção endoscópica, é importante obter uma imagem do cárdia mediante a retroflexão do endoscópio na cavidade gástrica.
Se existe suspeita de acalásia secundária, deve solicitar-se um Rx do tórax e uma
tomografia computorizada do tórax e abdómen. A eco-endoscopia pode ser muito útil
na identificação de infiltração tumoral da submucosa.
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ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
Tratamento
Não existe tratamento para restaurar a actividade muscular do esófago acalásico desnervado. Todas as opções actuais de tratamento limitam-se a reduzir o gradiente de
pressão no EEI, facilitando desse modo o esvaziamento esofágico pela gravidade. Isso
consegue-se, de forma mais eficaz, pela dilatação pneumática ou pela miotomia cirúrgica, e de forma menos efectiva por agentes farmacológicos injectados por via endoscópica no EEI (toxina botulínica) ou tomados por via oral (bloqueadores dos canais
de cálcio e nitratos).
Dilatação pneumática. Trata-se da opção terapêutica não cirúrgica mais eficaz.
Mediante a insuflação de um balão dilatador colocado na zona do esfincter, promove-se a disrupção das suas fibras musculares circulares. Vários tipos de dilatadores
foram utilizados no passado. Actualmente, os balões de polietileno (Microvasive
Rigiflex Dilators) são porventura os mais utilizados. São balões com três diferentes
diâmetros (3, 3.5 e 4 cm), colocando-se na posição correcta mediante o auxílio da
endoscopia e da fluoroscopia. Após a dilatação pneumática, os doentes devem realizar um exame radiológico do esófago com gastrografina para excluir a hipótese de
perfuração.
Utilizando os dilatadores graduados, ocorre alívio dos sintomas, bom ou excelente,
em percentagens que variam, consoante as séries, entre 50-93%. Numa série recente
de 359 doentes tratados sequencialmente com balões de 3, 3.5 e 4 cm, obtiveram-se
resultados considerados bons ou excelentes, em 74%, 86% e 90% dos casos, respectivamente. A necessidade de novas dilatações baseia-se na persistência de sintomas,
usualmente avaliados às quatro semanas pós-dilatação, ou na recorrência dos sintomas ao longo do tempo.
A taxa acumulada de perfuração é de 2%, aproximadamente e varia, naturalmente,
com a experiência do operador. Outras possíveis complicações, menos prevalentes:
refluxo gastro-esofágico (0-9%), pneumonia por aspiração, hemorragia digestiva e
hematoma esofágico.
Os doentes com esófago dilatado e tortuoso, com divertículos esofágicos ou com prévia cirurgia na junção gastro-esofágica, têm maior risco de perfuração, estando neles
indicada a miotomia cirúrgica.
Miotomia cirúrgica. Envolve a realização de uma miotomia anterior (intervenção de
Heller) na zona do EEI, usualmente associada a cirurgia anti-refluxo (por ex. Nissen).
Os resultados dos estudos publicados, utilizando uma abordagem abdominal ou torácica, evidenciam benefício sintomático, bom ou excelente, em 83% dos casos, com
uma média de follow-up de 7 anos. A principal complicação da miotomia de Heller é
o refluxo gastro-esofágico (10-22%). A mortalidade operatória é muito baixa (0.2 % a
1 %), não reportando a maioria das séries mortes directamente relacionadas com a
23
Doenças do Aparelho Digestivo
intervenção.
A cardiomiotomia laparoscópica é uma variante cirúrgica crescentemente utilizada.
Numa série recente de 254 doentes tratados por este método, os resultados foram
bons a excelentes em 94% dos casos. Antes da cirurgia laparoscópica, a indicação mais
comum para sanção cirúrgica era a falência da dilatação pneumática. Com esta nova
técnica laparoscópica, cresceu o número de doentes tratados inicialmente por cirurgia.
Injecção endoscópica de toxina botulínica. Trata-se da mais recente alternativa terapêutica para a acalásia. A toxina botulínica, tipo A, actua por inibição da libertação de
acetilcolina nas transmissões nervosas, contrabalançando desse modo o efeito da
perda selectiva dos neurotransmissores inibitórios na acalásia. Após diluição em soro
fisiológico, a toxina botulínica é injectada endoscópicamente, utilizando uma agulha
de escleroterápia, na zona do EEI, em quatro doses de 20-25 unidades, em cada um
de quatro quadrantes, num total de 80-100 unidades.
A eficácia inicial no alívio dos sintomas é de cerca de 85%. Contudo, os sintomas
recorrem em 50% dos doentes ao cabo de 6 meses, provavelmente por regeneração
dos receptores afectados. Os doentes com mais de 60 anos de idade, e os que apresentam acalásia vigorosa (amplitude esofágica > 40 mmHg), têm uma resposta mais
sustentada (até 1.5 anos) a esta terapêutica. Dos doentes que respondem à 1ª injecção, 76% responderão a uma 2ª injecção, mas a resposta vai diminuíndo com a repetição do método, provavelmente pela formação de anticorpos.
A longo prazo, a injecção com toxina botulínica é menos eficaz do que a dilatação
pneumática. Além disso, alguns trabalhos revelam que a cardiomiotomia cirúrgica é
menos eficaz e mais difícil em doentes submetidos préviamente à toxina botulínica.
Por isso, esta terapêutica farmacológica deve ser reservada para pacientes idosos, ou
de alto risco cirúrgico, ou que recusam a dilatação pneumática e a cirurgia.
Bloqueadores de cálcio e nitratos. São efectivos na redução da pressão do EEI, mas
não melhoram o relaxamento do EEI ou a peristalse. A resposta clínica tem curta duração, e a eficácia vai diminuíndo com o tempo. Utilizam-se por via sublingual, na dose
de 10-30 mg para a nifedipina, e de 5-20 mg para o dinitrato de isosorbido, 15-45
minutos antes das refeições. Estão indicados nos doentes que recusam terapêuticas
invasivas e onde falhou a toxina botulínica.
Tendo em conta as considerações tecidas, sugere-se o seguinte algoritmo de tratamento na acalásia:
24
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
DOENTE COM ACALÁSIA
Baixo risco cirúrgico
Miotomia
laparoscópica
Dilatação
pneumática
Insucesso
Insucesso
Alto risco cirúrgico / Recusa cirurgia
Sucesso
Toxina botulínica (80 - 100 U)
Insucesso
Êxito
? Dilatação
pneumática
Êxito
ou
Bloqueador de cálcio
ou nitratos
Referir a centro
especializado
Dilatação
pneumática
Repetir
miotomia
Esofagectomia
Complicações
Podem desenvolver-se processos inflamatórios na porção distal do esófago acalásico
por três mecanismos: infecção, que resulta mais frequentemente da candidíase; estase, que pode condicionar inflamação pela acção irritante de alimentos ou por efeito
de proliferação bacteriana; e agressão iatrogénica por medicamentos e álcool.
Existe uma associação entre a acalásia e o carcinoma do esófago. Estima-se uma prevalência aproximada de 3.5% de carcinomas do esófago em doentes com acalásia. É
de 17-28 anos o tempo que decorre entre o início dos sintomas desta doença, e o
desenvolvimento de cancro esofágico. A maioria dos autores sugerem vigilância
endoscópica cada 2-5 anos, em doentes com acalásia de longa evolução.
4. ESPASMO DIFUSO DO ESÓFAGO (EDE)
O EDE é uma perturbação motora observada em doentes com dor torácica de causa
25
Doenças do Aparelho Digestivo
indeterminada ou disfagia, associadas a peristalse esofágica desordenada e a severas
contracções terciárias no estudo radiológico do esófago.
Manometricamente é caracterizado por incoordenação motora, detectando-se no registo da motilidade, em simultâneo, contracções esofágicas distais e peristalse normal.
Um estudo recente em 1.161 doentes com dor torácica não cardíaca ou disfagia, revelou que o EDE foi detectado em 10% dos traçados manométricos. Segundo Katz e
Castell, a prevalência seria realmente menor.
No tocante à etiologia e patofisiologia, as investigações recentes sugerem que o esófago dos doentes com espasmo difuso evidencia hipersensibilidade na resposta a estímulos colinérgicos ou hormonais (metacolina, edrofonium, betanecol, pentagastrina).
Este aumento da sensibilidade esofágica poderá ser mediado por um defeito da inibição neural possivelmente relacionada com diminuição do óxido nítrico disponível.
Não se sabe se estes efeitos também ocorrem noutras anomalias motoras.
Os sintomas dominantes do EDE são, como já acentuamos, a dor torácica recorrente
e a disfagia. A dor é frequentemente indistinguível do angor pectoris, podendo inclusivamente ser aliviada com a nitroglicerina. No entanto, raramente se relaciona com
o exercício. A disfagia é intermitente, não progressiva, associada a líquidos e sólidos,
e pode ser precipitada pelo stress, bebidas quentes ou frias, ou pela deglutição rápida de alimentos. O diagnóstico requer confirmação por radiologia e manometria.
Os achados radiológicos do esófago são variáveis. Muitos exames são normais. A disrupção da peristalse primária distal com aparecimento de actividade terciária, originando o clássico aspecto em “saca-rolhas”, é o achado mais comum. A propulsão proximal do contraste é normal.
Os achados manométricos encontram-se descritos no quadro apresentado no capítulo “Classificação”.
Em geral, o prognóstico é excelente. A transição para um quadro de acalásia pode
ocorrer em 3-5% dos doentes com EDE. Relativamente ao tratamento, será abordado
no final deste tema, englobando outras perturbações motoras não acalásicas.
5. ESÓFAGO “QUEBRA-NOZES”
Trata-se de uma situação de hipercontractilidade esofágica, com pressões peristálticas
no esófago distal superiores a 180 mmHg em indivíduos sintomáticos. Podem também
ocorrer contracções de duração prolongada.
Os padrões manométricos do esófago “quebra-nozes” foram detectados em 48% de
26
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
doentes com dor torácica não cardíaca, na maior série de casos estudados (910 doentes).
A etiologia é desconhecida. A ocasional transição para outras anomalias motoras ou
para a acalásia, suscita a hipótese de o esófago “quebra-nozes” representar o início
de um espectro de situações que culminaria na acalásia. É interessante sublinhar que
existe com frequência uma sobreposição de quadros clínicos de esófago “quebranozes” e de cólon irritável, sugerindo que podemos estar em presença de um distúrbio funcional generalizado.
Cerca de 90% dos doentes apresentam dor torácica. A disfagia é um sintoma menos
comum. Sintomas associados incluem: depressão, ansiedade e somatização. Como
sublinhamos, é frequente a associação com quadros de cólon irritável.
Por definição, todos os doentes têm peristalse normal, pelo que o estudo radiológico do esófago não evidencia habitualmente anomalias. Ocasionalmente ocorrem
ondas terciárias e evidência de hérnia hiatal.
O diagnóstico de esófago “quebra-nozes” exige um estudo manométrico. Os achados
manométricos típicos estão indicados no quadro já antes referenciado. É interessante
acentuar que os doentes com esta perturbação motora têm tendência para evidenciar
achados manométricos diferentes no “follow-up” a longo prazo. Registam-se por vezes
traçados normais, ou traçados mais sugestivos de EDE ou de distúrbios motores não
específicos.
Embora seja ainda controversa a relação entre o esófago “quebra-nozes” e a dor torácica não cardíaca, na medida em que alguns factos depõem contra essa potencial relação, no momento actual tende a considerar-se que o padrão motor típico do esófago
“quebra-nozes” é um marcador da síndrome de dor torácica não cardíaca.
6. ESFINCTER ESOFÁGICO INFERIOR HIPERTENSIVO
Trata-se de uma anomalia motora rara, de etiologia desconhecida, caracterizada manometricamente por uma pressão do esfincter esofágico inferior (EEI), em repouso,
usualmente superior a 45 mmHg, associada a peristalse normal.
É um distúrbio tipicamente observado em doentes em avaliação por dor torácica inexplicável. A frequência do EEI hipertensivo varia entre 0.5 – 2.8 %.
É interessante salientar que traçados de EEI hipertensivo podem ocorrer ocasionalmente na doença do refluxo gastro-esofágico.
27
Doenças do Aparelho Digestivo
7. MOTILIDADE ESOFÁGICA INEFICAZ (MEI)
Após o importante estudo de Leite et al, vários trabalhos foram realizados para
melhor caracterizar a MEI. Aceita-se, actualmente, que se trata de uma entidade manométrica distinta, caracterizada por um esófago hipocontráctil. A amplitude das contracções no esófago distal é inferior a 30 mmHg em ? 30% das deglutições. A MEI é um
achado manométrico reprodutível, comummente detectado na doença do refluxo gastro-esofágico, particularmente quando associada a sintomas respiratórios.
8. OPÇÕES TERAPÊUTICAS
No quadro que se apresenta, estão sintetizadas as potenciais opções terapêuticas
para as perturbações da motilidade esofágica, exceptuando-se a acalásia que já foi
objecto de referência especial.
POTENCIAIS TERAPÊUTICAS DAS PERTURBAÇÕES MOTORAS DO ESÓFAGO
(Excluindo a acalásia)
MODALIDADE DE
TRATAMENTO
DOSE
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
• Apoio psicológico
• Nitratos
- Nitroglicerina
- Isosorbido
• 0.4 mgr sublingual
• 10 – 30 mgr oral
• usualmente antes das refeições
• 30 minutos antes das refeições
• Analgesia visceral
- Imipramina
• 50 mgr oral
• ao deitar
• Sedativos, antidepressivos
• 2 – 5 mgr oral
- Alprazolan
- Trazodona
• 50 mgrs oral
• 4 x / dia
• 3–4 x / dia
• Bloqueadores dos
canais de cálcio
- Nifedipina
- Diltiazem
• 10 – 30 mgr
• 60 – 90 mgr
• 4 x / dia
• 4 x / dia
• Relaxantes do
músculo liso
- Hidralazina
- Toxina botulínica
• 25 – 50 mgr oral
• 80 Unidades
• 3 x / dia
• injecção no EEI (via endoscópica)
• Velas 56-60 French
• Repetir se necessário
• Dilatação estática
• Dilatação pneumática
a
• Esofagomiotomia b
a – Pode estar indicada nos casos de disfagia proeminente
b – Raramente indicada (intratabilidade)
28
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
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29
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO II
DOENÇA DO REFLUXO GASTRO-ESOFÁGICO
1. Definição
2. Epidemiologia
3. Factores de Risco
4. Patofisiologia
5. Clínica e História Natural
6. Diagnóstico
7. Tratamento
31
31
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
1. DEFINIÇÃO
O refluxo gastro-esofágico corresponde à passagem de uma parte do conteúdo gástrico para o esófago. Na prática clínica designa uma afecção frequente caracterizada
por sintomas e/ou lesões esofágicas relacionadas com esse refluxo. As lesões da
mucosa esofágica correspondem à esofagite por refluxo (esofagite péptica). Esta esofagite pode complicar-se de estenose, úlcera, hemorragia ou de metaplasia cilíndrica
do esófago distal denominada endobraquiesófago ou esófago de Barrett. Os sintomas
podem evoluir sem lesões esofágicas ou, mais raramente, as lesões esofágicas podem
ser assintomáticas.
A doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE) não tem, infelizmente, uma definição precisa. Consequentemente, o conhecimento da sua real epidemiologia ou da sua história natural tem sido dificultado. Na ausência de um “gold standard” para diagnosticar
a DRGE, vários investigadores e clínicos têm procurado definir esta entidade com base
em sintomas, em sinais endoscópicos, na pH-metria das 24 horas ou mesmo na resposta à terapêutica de inibição ácida. É importante sublinhar que cada uma destas
vertentes caracteriza somente um aspecto particular da doença. De facto, como assinalamos, a DRGE pode existir quando só ocorrem sintomas sem evidência de esofagite macroscópica, ou vice-versa. Por outro lado, uma exposição aumentada ao ácido
pode induzir, ou não, sintomas e lesões erosivas. A ausência de sintomas em presença de uma exposição ácida aumentada, significa a inexistência de sensibilidade esofágica ao ácido clorídrico. Deste modo, existe uma crescente percepção de que o refluxo sintomático, as alterações endoscópicas e a exposição anormal ao ácido são três
indicadores da DRGE, independentes mas relacionadas.
Em termos gerais, a DRGE é usualmente classificada em dois grupos, com base nos
achados do exame endoscópico: DRGE erosiva ou não erosiva. Nos doentes deste último grupo, a pH-metria das 24 horas define dois subtipos: os que evidenciam um
aumento da exposição ao ácido clorídrico, e os que não apresentam essa característica. Estes últimos doentes têm um “esófago ácido-sensível” ou “azia funcional”, como
alguns autores preferem.
Deste modo, a estratificação dos doentes com DRGE poderá ser feita da seguinte
forma:
Características
típicas
DRGE
erosiva
DRGE não-erosiva
DGRE não-erosiva
(exposição anormal ao ácido) (ácido-sensível/azia funcional)
• Sintomas de
• Presente/
refluxo
/ausente
• pH-metria (24 horas) • Anormal
• Presente
• Presente
• Anormal
• Normal
• Erosões
• Ausente
• Ausente
• Presente
33
Doenças do Aparelho Digestivo
2. EPIDEMIOLOGIA
A maioria dos estudos que procuram analisar a epidemiologia da DRGE, baseiam-se
na prevalência dos sintomas ou nos achados endoscópicos.
A – Epidemiologia da DRGE com base nos sintomas
A azia e a regurgitação ácida são considerados os sintomas cardinais da DRGE. A
epidemiologia da azia é razoavelmente consistente nos países ocidentais. Numa
prospecção à escala nacional realizada na USA, 44% da população referiu sintomas
de DRGE em períodos mensais. Num questionário endereçado por via postal a 2.200
indivíduos predominantemente de raça branca, na USA, Locke et al. apuraram uma
prevalência de azia e de regurgitação ácida nos últimos 12 meses, de 42% e 45%,
respectivamente. Nesse estudo, os autores registaram sintomas de azia e/ou regurgitação, pelo menos semanal, em 20% dos inquiridos. Estas cifras de prevalência
foram confirmadas num estudo canadiano recente, onde se apurou, numa pesquisa
envolvendo 1036 indivíduos, uma taxa de prevalência de azia, nos últimos 3 meses,
de 43%; sintomas de intensidade moderada, ocorrendo pelo menos uma vez por
semana, estavam presentes em 13%. Taxas elevadas de prevalência de GERD sintomática têm sido registadas igualmente em países europeus. Na Finlândia, um estudo
englobando 1700 indivíduos recrutados na população, registou uma prevalência de
azia no mês anterior, ou no ano anterior, de 21% e 27%, respectivamente.
Em resumo, a prevalência de sintomas de DRGE, pelo menos ocasionais, no mundo
ocidental, situa-se entre 12-54% (D. Provenzale). Um estudo na população chinesa
revelou uma prevalência de azia e/ou regurgitação ácida de 16.9%, dentro dos limites
reportados nos estudos dos países ocidentais.
B – Epidemiologia da DRGE com base nos achados endoscópicos
A prevalência real de esofagite endoscópica é difícil de avaliar em rastreios populacionais, por razões logísticas, éticas e de custo. De modo que estes dados só podem
ser inferidos indirectamente, mediante a avaliação endoscópica de doentes observados no internamento hospitalar ou no ambulatório. Por outro lado, a comparação destes estudos é complicada pela circunstância de existirem vários critérios de classificação das lesões esofágicas detectadas no exame endoscópico. Além disso, alguns
doentes com quadros de esofagite erosiva, não vão à consulta.
Alguns investigadores avaliaram a prevalência de esofagite macroscópica em doentes
de uma região demarcada, que procuraram cuidados médicos, e extrapolaram os
dados para a população global. Por exemplo, Loof et al. analisaram os resultados de
6733 endoscopias digestivas altas efectuadas ao longo de 2 anos, em Uppsala,
Suécia. A prevalência de esofagite endoscópica foi de 10%, e a incidência calculada
34
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
foi de 120/100.000 habitantes, por ano. A incidência média de Barrett foi calculada em
1.7/100.000, por ano.
Venables et al. num estudo multicêntrico realizado no Reino Unido, detectaram uma
prevalência de esofagite erosiva em 32% dos doentes submetidos a exame endoscópico no ambulatório, que apresentavam como sintoma dominante a azia. Também
Achem et al. verificaram a existência de esofagite erosiva em 29% dos doentes avaliados por sintomatologia suspeita de DRGE.
Pode dizer-se, em conclusão, que 1/3 – 1/2 dos doentes com sintomas de DRGE evidenciam lesões de esofagite (erosões ou ulcerações) quando submetidos a exame
endoscópico. A taxa de prevalência aumenta com a idade.
3. FACTORES DE RISCO
Neste item, vamos sumariar os dados actuais sobre os factores de risco da DRGE,
sublinhando a evidência existente, e as concepções ainda questionáveis.
Hérnia hiatal
É de 5 por 1000 a prevalência estimada de hérnia hiatal na população global. Não há
um claro predomínio de sexo, demonstrando os estudos radiográficos que 50% dos
doentes com mais de 50 anos de idade, têm hérnia hiatal.
A presença de hérnia hiatal aumenta o risco de DRGE por várias razões: (1) diminuição da clearance esofágica do ácido; (2) diminuição da acção esfincteriana do diafragma crural na junção esofago-gástrica; (3)aumento do refluxo do conteúdo gastroduodenal para o esófago.
Há evidência epidemiológica que suporta a convicção de que a hérnia hiatal constitui
um importante factor de risco. De facto, 50-60% dos doentes com hérnia do hiato diafragmático desenvolvem esofagite por refluxo, e mais de 90% dos doentes com esofagite endoscópica têm hérnia hiatal. Segundo Sontag et al., esta constitui o mais
importante factor de predição de frequência do refluxo, tempo de contacto com o
ácido e esofagite.
A dimensão da hérnia hiatal parece estar relacionada com o risco de desenvolvimento da DRGE. Vários estudos evidenciaram que a azia e a regurgitação são mais comuns
em doentes com hérnia hiatal > 5 cm. Quanto maior a hérnia, menor á a pressão de
repouso do esfincter esofágico inferior (EEI), a amplitude das contracções no esófago
distal e a clearance esofágica do ácido, e maior é o tempo de exposição esofágica ao
ácido.
Obesidade
Ainda não existe evidência indiscutível quanto ao papel da obesidade como factor de
35
Doenças do Aparelho Digestivo
risco da DRGE. E se esse risco existe, está relacionado com o gradiente de pressão
gastroesofágico, com o esvaziamento esofágico e gástrico, ou com factores anatómicos como a hérnia hiatal?
O conceito de que a DRGE é mais frequentemente observada em doentes obesos, e de
que a perda de peso no obeso melhora a DRGE, é amplamente aceite quando se analisa a patofisiologia desta doença. No entanto, uma análise criteriosa dos dados disponíveis revela profundas contradições entre os estudos realizados neste âmbito, pelo que
é importante continuar a pesquisa científica no tocante à relação obesidade/DRGE.
Álcool
Em contraste com a correlação ténue entre obesidade e DRGE, existe evidência mais
consistente correlacionando o álcool com esta doença.
De facto, vários estudos evidenciaram que o álcool inibe a pressão no EEI, diminui a
normal capacidade de esvaziamento esofágico e diminui a secreção salivar. Por outro
lado, o etanol estimula a secreção ácida do estômago e a libertação de gastrina.
Tabaco
Está demonstrado que o consumo de tabaco determina diminuição da pressão do EEI
e aumenta os episódios de refluxo gastro-esofágico. Por outro lado, nos fumadores
crónicos existe redução da função salivar, contribuindo para o enfraquecimento da
função de “clearance” esofágica, sendo ainda de aceitar a hipótese do efeito irritativo do fumo do tabaco na mucosa esofágica.
Intubação naso-gástrica
A sonda nasogástrica pode determinar refluxo gastro-esoágico, sobretudo nas seguintes condições: doente em supinação, volume elevado de ácido no estômago (>300 ml)
e intubação prolongada (>72 horas).
Fármacos
Está documentada uma acção potencialmente deletéria de alguns fármacos no âmbito da DRGE. Esses fármacos actuariam por mecanismos variados: alteração na pressão do EEI, interferência na motilidade esofágica ou no esvaziamento gástrico e acção
directa cáustica na mucosa esofágica.
Existe evidência clara de que a teofilina diminui a pressão no EEI e aumenta a secreção ácida, podendo agravar as manifestações de DRGE. A cafeína teria o mesmo efeito, ainda que mais atenuado. Alguns bloqueadores dos canais do cálcio, designadamente a nifedipina, devem ser evitados em doentes com DRGE, bem como os anticolinérgicos. Deve ser prudente a prescrição, nestes doentes, de benzodiazepinas e
de AINE’s.
Gravidez
O refluxo gastro-esofágico é provavelmente a situação gastro-enterológica mais fre-
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
quentemente associada à gravidez. Resulta essencialmente dos efeitos da progesterona no EEI, cuja tonicidade diminui. Contrariamente a uma convicção há longos anos
perfilhada, reconhece-se actualmente que o incremento da pressão abdominal pelo
aumento do útero não constitui papel importante na génese dos sintomas de refluxo
gastro-esofágico associados à gravidez.
Esclerodermia
Em quase 90% dos doentes com esta enfermidade do tecido conectivo existem anomalias esofágicas, traduzidas na diminuição ou ausência de peristalse nos 2/3 distais
do esófago e na redução da pressão no EEI. Estas alterações, que determinam uma
falência no processo de esvaziamento esofágico, condicionam quadros mais ou menos
severos de DRGE.
Sindrome de Zollinger-Ellison
Inicialmente pensou-se que a hipergastrinémia típica desta síndrome, induziria aumento da pressão do EEI, pelo que a DRGE seria uma raridade. Com o volver dos anos e
a experiência acumulada, verificou-se que era elevada a incidência de DRGE na síndrome de Z-E, apontando-se como factor primordial a hipersecreção ácida gástrica.
Recentemente verificou-se que a gastrina pode incrementar a frequência de relaxamentos transitórios do EEI.
Atraso no esvaziamento gástrico
O atraso no esvaziamento gástrico representa um factor de risco da DRGE, ou esta
afecção condiciona hipocinésia gástrica? O esvaziamento gástrico retardado reflecte
meramente uma manifestação de uma ampla desordem motora que envolve também
a DRGE? Será que o esvaziamento gástrico lento protege contra a esofagite por refluxo? Há fármacos ou condições médicas associadas a atraso do esvaziamento gástrico, que impliquem risco aumentado de DRGE? Estas questões ainda não se encontram
cabalmente respondidas
De facto, a literatura médica contém evidência que suporta ou refuta a associação
entre atraso de esvaziamento e DRGE. Existem outros estudos que suportam o conceito da existência de uma disfunção autonómica primária que culminaria num deficiente esvaziamento esofágico e gástrico. São necessários mais estudos nesta área,
com contornos ainda nebulosos.
Helicobacter Pylori
Vários estudos analisaram a possível relação entre a infecção por esta bactéria e a
DRGE. Embora a maioria dos trabalhos sustente que não existe associação do H. pylori com a DRGE, alguns autores, como Vicari et al., opinam que este microorganismo
poderá induzir ou agravar quadros de DRGE, por várias razões: (1) aumento do débito ácido, (2) inflamação da zona cárdica, estimulando os relaxamentos transitórios do
EEI; (3) agressão da mucosa esofágica por citotoxinas libertadas pelo H. pylori, e (4)
37
Doenças do Aparelho Digestivo
atraso no esvaziamento gástrico, consequência da gastrite provocada pela bactéria.
Pelo contrário, há evidência experimental e epidemiológica que suporta um efeito protector do H. pylori. Estudos epidemiológicos demonstram que quando são elevadas
as taxas de infecção pelo H. pylori Cag A+ (por ex. na China), é baixa a correspondente incidência de esofagite (<5%). Além disso, as complicações da DRGE, designadamente o Barrett e o adenocarcinoma esofágico, são significativamente mais comuns
em indivíduos da raça branca, em comparação com indivíduos de raça negra ou asiática, apesar da maior prevalência do H. pylori na Ásia. O H. pylori conferiria protecção
contra a DRGE porque: (1) a infecção Hp induz diminuição da acidez gástrica pela libertação de amónia e (2) a infecção Hp, especialmente com estirpes Cag A+, pode induzir quadros severos de gastrite no corpo do estômago, condicionando hipocloridria.
De facto, alguns autores verificaram aumento na incidência de DRGE anos após a erradicação do H. pylori (Labenz et al). A questão da correlação entre a infecção Hp e a
DRGE continua por esclarecer, pelo que se justificam mais trabalhos científicos nesta
área.
4. PATOFISIOLOGIA
A DRGE é uma doença ácido-péptica ou uma perturbação motora do esófago? Na realidade, o ácido clorídrico é o principal agente agressor e o responsável pelas lesões
da mucosa esofágica na doença de refluxo. Contudo, a secreção ácida gástrica é normal na maioria dos doentes com DRGE. A razão porque o suco gástrico atinge o esófago, radica numa anomalia motora do esfincter esofágico inferior (EEI). Por outro
lado, alterações na peristalse esofágica, quando existem, possibilitam que o ácido clorídrico e outros agentes agressivos permaneçam no esófago por longos períodos de
tempo, induzindo lesões da mucosa. Deste modo, ainda que o ácido clorídrico seja
de facto o factor mais importante na agressão esofágica, as anomalias motoras do EEI
e do esófago são factores etiológicos primários e fundamentais na compreensão da
fisiopatologia da DRGE. Está demonstrado, por outro lado, que uma diminuição da
resistência da mucosa esofágica pode contribuir, nalguns casos de forma significativa,
para o desenvolvimento do processo lesional que caracteriza a DRGE. Nestes termos,
a perspectiva da patofisiologia desta doença deve ser encarada em duas vertentes:
em primeiro lugar, é essencial analisar o comportamento da barreira anti-refluxo e dos
mecanismos de “clearance” esofágica; e em segundo lugar, importa reflectir sobre o
papel desempenhado pela resistência tissular da parede esofágica.
38
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
A – BARREIRA ANTI-REFLUXO E CLEARANCE ESOFÁGICA
1. Barreira anti-refluxo
Em condições normais, existe uma barreira funcional e anatómica que impede o refluxo do conteúdo gástrico para o esófago. Essa barreira é integrada pelos seguintes
componentes:
-Esfincter esofágico inferior (EEI)
-Compressão do EEI pelo diagrama crural
-Segmento do esófago abdominal
-Configuração anatómica do cárdia gástrico (ângulo de His)
EEI é um segmento do esófago distal, com cerca de 3-4 cm de comprimento, com uma
pressão normal em repouso de 10-30 mmHg relativamente à pressão intragástrica.
Essa pressão do EEI é generosa, na medida em que uma pressão mínima basal de 510 mmHg usualmente previne o refluxo. É o componente mais importante da barreira
anti-refluxo, sendo capaz de manter a competência gastro-esofágica mesmo se completamente deslocado do diafragma por hérnia hiatal. Os 2 cm distais deste esfincter
localizam-se na cavidade abdominal, circunstância que favorece a manutenção da
competência gastro-esofágica.
O EEI mantém uma zona de alta pressão por contracção tónica mediada por mecanismos miogénicos e neurogénicos. No homem, o principal mecanismo parece ser de origem neurogénica, com mediação por nervos colinérgicos, uma vez que a atropina
reduz em 70% a pressão basal do EEI. O tónus miogénico resulta da libertação de cálcio. Há considerável variação diurna da pressão basal do esfincter, encontrando-se os
valores mais baixos após as refeições, e os mais elevados durante a noite. O EEI é
influenciado por vários peptídeos e hormonas em circulação, por alimentos, sobretudo gorduras, e por fármacos.
O EEI encontra-se rodeado pelo pilar direito do diafragma e ancorado pelo ligamento
freno-esofágico. Este arranjo anatómico é importante para o funcionamento da barreira anti-refluxo. O diafragma crural tem uma pressão basal de 6 mmHg. A sua contracção, designadamente durante a respiração, impõe uma pressão rítmica de 5-10 mmHg
sobre a pressão intrínseca do EEI. Além disso, a contracção do diafragma crural
aumenta também a pressão na junção gastro-esofágica durante o esforço de defecção
ou na compressão abdominal.
A entrada oblíqua do esófago no estômago cria uma angulação aguda na junção esofago-gástrica, designada por ângulo de His. Este ângulo determina um efeito de válvula que contribui para a competência gastro-esofágica.
39
Doenças do Aparelho Digestivo
2. Falência da barreira anti-refluxo
A falência da barreira anti-refluxo pode ser condicionada por três factores: disfunção
do EEI, traduzida em relaxamentos transitórios do esfincter; hipotonia crónica do EEI;
e disrupção anatómica da junção gastro-esofágica (hérnia hiatal).
Disfunção do EEI
É o principal mecanismo que está na base do refluxo gastro-esofágico, consubstanciado no relaxamento transitório do EEI. A proporção de episódios de refluxo atribuíveis a relaxamentos transitórios é de 60-80%, consoante as séries estudadas. Nem
sempre esses relaxamentos transitórios do EEI culminam em refluxo. No indivíduo normal, cerca de 40-60% desses relaxamentos são acompanhados por refluxo, mas essa
percentagem sobe para 60-70% nos doentes com DRGE, desconhecendo-se a razão.
Por definição, os relaxamentos transitórios do EEI não são induzidos pela deglutição.
Têm longa duração (10-45 segundos) e o seu início associa-se frequentemente a
ondas de pressão simultâneas no esófago distal. Pode coexistir também inibição da
peristalse primária do esófago. Mas o evento mais importante durante o relaxamento
transitório do EEI é a inibição do diafragma crural, essencial para que ocorra refluxo.
O ritmo de relaxamentos transitórios do EEI é influenciado por vários factores. O estímulo mais importante parece ser a distensão gástrica, designadamente por refeições.
A importância de alimentos específicos (gorduras, álcool, café, chocolate e cebola)
ainda não foi clarificada. A fermentação cólica de ácidos gordos de cadeia curta é um
outro estímulo comprovado. Por outro lado, identificaram-se factores que inibem os
relaxamentos transitórios do EEI: postura em supinação, sono e anestesia.
A evidência actual aponta para uma mediação neurogénica, através de vias vagais, no
desencadeamento dos relaxamentos transitórios. A distensão gástrica estimularia
mecano-receptores no estômago proximal, particularmente em torno do cárdia, com
envio de sinais por via vagal para centros nervosos localizados na região dos núcleos
do vago, tendo como sequência a ocorrência intermitente de um complexo estruturado de eventos motores: relaxamento do EEI, inibição do diafragma rural e contracções
no corpo do esófago.
Nos últimos anos aconteceram importantes avanços na compreensão da neuro-farmacologia dos relaxamentos transitórios do EEI, que poderão propiciar, no futuro, a possibilidade de controlar terapeuticamente, por via farmacológica, esses eventos. De
facto, foram identificados vários agentes que reduzem o ritmo dos relaxamentos transitórios: antagonistas da colecistoquinina-A, agentes anticolinérgicos, morfina, somatostatina, inibidores da síntese do oxido nítrico, antagonistas da 5-hidroxitriptamina
e agonistas do ácido gama-aminobutírico (GABA).
Hipotonia crónica do EEI
Durante algum tempo pensou-se que o refluxo gastro-esofágico resultava de um défice crónico da pressão do EEI. Presentemente sabe-se que a maioria dos doentes com
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
DRGE têm uma pressão basal do EEI dentro dos limites normais. Só uma pequena
fracção desses doentes, usualmente com esofagite severa, apresentam pressões
basais do EEI sistematicamente abaixo dos limites da normalidade. Na prática, portanto, é pouco comum o refluxo por baixa ou ausente pressão basal do EEI.
São ainda desconhecidos os mecanismos que determinam a hipotonia crónica do EEI.
A presença de hérnia do hiato pode ser um factor agravante. Alguns casos podem ser
devidos a embotamento dos estímulos colinérgicos para o EEI.
Hérnia do hiato
Como já foi referido no capítulo sobre factores de risco, a hérnia do hiato enfraquece a função do EEI, assim como a “clearance” esofágica. De facto a hérnia hiatal pode
condicionar: hipotonia e encurtamento do EEI, perda do suporte diafragmático do
esfincter, estiramento e rotura do ligamento freno-esofágico, alargamento do hiato
diafragmático, perda do segmento intra-abdominal do EEI e retenção de fluidos no
saco herniado.
Além disso, a hérnia hiatal compromete a “clearance” do ácido pelo esófago porque
há uma tendência aumentada para o refluxo ocorrer a partir do saco herniado durante o relaxamento do esfincter pela deglutição.
3. Clearance esofágica
Após um episódio de refluxo, o período em que a mucosa esofágica persiste com um
pH<4 é definido como tempo de clearance do ácido. Esta clearance inicia-se com o
esvaziamento do fluido refluido por acção da peristalse e é completada pela neutralização do ácido residual pela saliva deglutida. Como durante o sono a salivação virtualmente cessa, o mecanismo da clearance pode ficar comprometido nesse período
nocturno.
Dois mecanismos podem prolongar a remoção do ácido do esófago: retardamento no
esvaziamento esofágico e diminuição da função salivar.
Quanto ao atraso no esvaziamento do esófago, é motivado por dois factores: disfunção peristáltica e “rerefluxo” associado à hérnia hiatal.
A disfunção peristáltica traduz-se essencialmente por contracções ineficazes ou por
contracções hipotensivas (< 30 mmg) que esvaziam incompletamente o esófago. Essa
disfunção é tanto mais grave, quanto maior for a severidade da esofagite.
Recentemente, tem sido aplicada a esta disfunção peristáltica a designação de “motilidade esofágica ineficaz”, definida pela ocorrência de ?30% de contracções ineficazes
(amplitude <30 mmHg ou aperistalse) num teste de 10 deglutições.
Os doentes com motilidade esofágica ineficaz exibem tempos de exposição do esófago ao
ácido e tempos de “clearance” esofágica significativamente superiores aos indivíduos
com motilidade esofágica normal.
41
Doenças do Aparelho Digestivo
Discute-se se a disfunção peristáltica associada à esofagite péptica é um processo
reversível. Provavelmente será reversível, excepto se ocorrem extensos processos de
fibrose. No entanto, nalguns estudos verificou-se que essas perturbações da motilidade não desapareceram após cicatrização da esofagite, ou após cirurgia
antirefluxo.
Como já salientamos, a hérnia do hiato também compromete o esvaziamento esofágico. De facto, alguns estudos têm revelado fenómenos de “rerefluxo” a partir do saco
herniado durante a deglutição. Por outro lado, a presença de hérnia hiatal pode comprometer os mecanismos de defesa do diafragma crural.
A redução do fluxo salivar ou a diminuição da sua capacidade de neutralização,
podem comprometer a clearance do ácido. Como vimos, a secreção salivar é interrompida durante o sono, existindo nesse período um prolongamento do tempo de esvaziamento do ácido. Similarmente, a xerostomia crónica, associa-se a tempos prolongados de exposição do esófago ao ácido, com consequente esofagite. Também é interessante sublinhar a ocorrência de diminuição da salivação nos fumadores, mediada
por um efeito anticolinérgico. O bicarbonato é o principal componente da saliva que
intervém na neutralização do ácido clorídrico. A saliva contém também vários factores
de crescimento que poderiam exercer um potencial efeito na reparação de lesões da
mucosa. Esta hipótese ainda não foi cabalmente demonstrada
B – RESISTÊNCIA TISSULAR
O refluxo gastro-esofágico é uma ocorrência quase universal e diária, mesmo em indivíduos assintomáticos. Contudo, só uma percentagem da população desenvolve DRGE.
A barreira anti-refluxo é o primeiro e melhor estudado componente da defesa contra
a agressão da mucosa esofágica pelo conteúdo gástrico. Esta barreira limita a frequência e o volume do contacto entre o fluido que reflui e o epitélio esofágico.
Quando esta barreira falha , entra em jogo o segundo mecanismo de defesa, designado de clearance luminal esofágica, que limita a duração de contacto entre o material refluido e a mucosa esofágica. Essa clearance depende, como vimos, da peristalse esofágica, da gravidade e do fluxo salivar. No entanto, essa remoção do ácido do
esófago não é instantânea, requerendo usualmente 3-5 minutos para que o pH do
esófago normalize. Além disso, durante a fase do sono, os mecanismos de neutralização do ácido encontram-se comprometidos.
Por esta razão, existe uma terceira linha de defesa para manter a saúde e a integridade do epitélio esofágico: a resistência tissular. Esta resistência inclui os factores da
mucosa destinados a limitar os danos durante o contacto do material refluido com o
epitélio esofágico.
42
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
De acordo com Roy Orlando (2000), os potenciais componentes da resistência tissular contra a agressão ácida no esófago são:
Defesa pré-epitelial
Barreira de muco/bicarbonato
Defesa epitelial
Membranas celulares
Junções intercelulares
Transplante epitelial
Tampões intra e extra-celulares
Replicação celular
Defesa pós-epitelial
Fluxo sanguíneo
Equilíbrio ácido-básico nos tecidos
Segundo este autor, os dados existentes relativamente à defesa pré-epitelial indicam
que esta barreira tem uma capacidade de protecção limitada, ao contrário do que
sucede no estômago e no duodeno, o que explicaria a necessidade de um controlo
ácido muito mais profundo na DRGE.
Os componentes estruturais e funcionais da segunda linha de protecção – a defesa
epitelial – têm um papel fulcral. Se ocorre falência desta barreira, desencadeia-se uma
sequência de fenómenos que culminam nas lesões típicas da DRGE. Basicamente, a
patogénese da DRGE envolve um ataque directo e a lesão das junções intercelulares
pela secreção cloridro-péptica gástrica, indiscutivelmente o factor mais nocivo do conteúdo gástrico refluído. A lesão dessas junções aumenta a permeabilidade paracelular, com consequente difusão e acidificação dos espaços intercelulares pelos hidrogeniões (H+). Esta acidificação rapidamente se estende ao citosol celular, sendo este o
evento crucial que determina o edema celular e a necrose.
Se, como defendem Roy Orlando e outros autores, o ácido lesa inicialmente as junções intercelulares e aumenta a sua permeabilidade, deduz-se que a ocorrência de
azia nas formas não erosivas de DRGE reflecte a maior acessibilidade do H+ luminal
aos nervos aferentes (sensoriais) do epitélio esofágico, localizados nos espaços intercelulares logo abaixo das camadas celulares superficiais. Estas observações contrariam a noção de hipersensibilidade visceral esofágica como causa do esófago “ácidosensível” em doentes com DRGE não erosiva. A designação de hipersensibilidade visceral é inapropriada porque as terminações nervosas sensoriais em doentes com
DRGE não erosiva respondem apropriadamente a níveis excessivos de acidificação
intercelular. Além disso, se o ácido inicialmente lesa as junções inter-epiteliais, está
criada uma condição que justifica a progressão de formas de DRGE não erosivas, para
formas erosivas, em consequência de exposições luminais repetidas ao H+.
Tradicionalmente, a DRGE tem sido considerada essencialmente uma doença motora.
43
Doenças do Aparelho Digestivo
No entanto, em face das considerações expendidas, pode afirmar-se que a DRGE também resulta, pelo menos em parte, de um enfraquecimento da resistência tissular.
A evidência mais relevante para esta asseveração, radica na observação de que uma
percentagem significativa de doentes com DRGE não erosiva (até 50%), e cerca de
30% dos que apresentam quadros erosivos, têm tempos de contacto do ácido no esófago dentro dos padrões normais, mediante avaliação por pH-metria das 24 horas.
Dado que estes tempos de contacto normais significam que os mecanismos da barreira anti-refluxo e da clearance luminal funcionam normalmente, as lesões de esofagite nesses doentes resultam, ou de uma excessiva agressividade do conteúdo gástrico refluído, o que até agora não foi comprovado, ou de uma deficiência na resistência tissular. Este últimos mecanismo está hoje claramente demonstrado.
SINOPSE DA PATOFISIOLOGIA DA DRGE
A - MECANISMOS DE DEFESA CONTRA A AGRESSÃO CLORIDRO-PÉPTICA
EEI
Diafragma crural
1. Barreira anti-refluxo
Ângulo de His
Limita a frequência e o volume do
contacto entre H+ e o epitélio
esofágico
Peristalse
2. Clearance esofágica
3. Resistência tissular
Gravidade
Função salivar
Limita a duração do contacto entre os
H+ e o epitélio esofágico
Mantém a integridade do
epitélio esofágico
B - MECANISMOS PATOGÉNICOS DA DRGE
1. Falência da barreira anti-refluxo
Disfunção do EEI (relaxamento transitório)
Hipotonia crónica do EEI
Disrupção anatómica da junção
esófago-gástrica (hérnia hiatal)
2. Clearance esofágica
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3. Resistência tissular
Atraso no esvaziamento esofágico
Falência na defesa pré-epitelial,
Diminuição da função salivar
epitelial e pós-epitelial
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
5. CLÍNICA E HISTÓRIA NATURAL
É extraordinariamente variegado o espectro clínico da DRGE, circunstância que dificulta uma avaliação rigorosa da sua epidemiologia e história natural, e também do seu
diagnóstico e terapêutica.
De facto, a DRGE pode traduzir-se por queixas típicas, por sintomas e sinais atípicos
e ainda por complicações variadas. Além disso, há doentes que podem apresentar
lesões na mucosa esofágica, com sintomas discretos ou mesmo ausentes. Por outro
lado, há muitos doentes que têm sintomas característicos de DRGE, sem evidência de
alterações morfológicas no esófago. Finalmente, há doentes com queixas de DRGE,
sem lesões esofágicas nem alterações nos registos da pH-metria das 24 horas.
Vamos procurar analisar, sequencialmente, os sintomas típicos, as complicações e a
história natural da DRGE.
A. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DRGE
SINTOMAS
• Azia
• Regurgitação
• Odinofagia
• Dor torácica não cardíaca
SINAIS
• Hematemeses
• Anemia ferropénica
• Sangue oculto nas fezes
• Hipersalivação
Azia
É a manifestação mais comum da DRGE ocorrendo frequentemente após a refeição,
nomeadamente quando esta é abundante e rica em gorduras.
Não há correlação entre a frequência e a severidade da azia, e o grau das lesões da
mucosa esofágica detectado no exame endoscópico.
São factores precipitantes de azia (e de outros sintomas de DRGE):
- Alimentos: álcool, carminativos, chocolate, citrinos, café, bebidas com cola, gorduras, tomate.
- Estilo de vida/actividades: flexão do tronco (por ex. trabalhador rural), ciclismo,
reclinar/deitar após refeições, vestuário apertado.
- Drogas e fármacos: álcool, tabaco ou nicotina, antagonistas ·-adrenérgicos, anticolinérgicos, agonistas beta-adrenérgicos, inibidores dos canais de cálcio, nitratos, diazepam, progesterona, relaxantes do músculo liso.
- Condições médicas: gravidez, diabetes mellitus, esclerodermia, sindrome de
Raynaud, síndrome Crest, síndrome de Sjögren, sicca, xerostomia,
Zollinger-Ellison, sondagem naso-gástrica.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Regurgitação
É a retropulsão sem esforço do conteúdo gástrico para a cavidade oral, sem náusea, ânsia de vómito ou contracção abdominal. Frequentemente ocorre com manobras que aumentam a pressão intra-abdominal. O material regurgitado tem um
sabor amargo ou ácido.
Disfagia
Queixas disfágicas podem ocorrer em muitos doentes com DRGE (até 40%), testemunhando a existência de estenose péptica dismotilidade esofágica, anel de Schatzki ou
mesmo carcinoma.
Odinofagia
A odinofagia, ou deglutição dolorosa, pode ser induzida por esofagite erosiva ou úlcera esofágica. No entanto, há duas outras causas frequentes: a esofagite infecciosa e
a esofagite iatrogénica.
Esofagite infecciosa: Candida, Citomegalovírus, Herpes simplex, HIV (agentes mais
comuns).
Esofagite iatrogénica: antibióticos (doxi-tetraciclina, clindamicina), ácido ascórbico,
sulfato ferroso, nifedipina, AINE’s, CKl quinidina, teofilina, alendronato (Fosamax) e zidovudina (AZT).
Dor torácica
Segundo a maioria dos autores, a DRGE contribui para 50% das dores torácicas de
origem não cardíaca. A dor resultaria directamente da acção agressiva do ácido refluído, ou de dismotilidade esofágica induzida pelo ácido.
Hipersalivação
Podem acontecer episódios de hipersalivação em doentes com DRGE, mediada pela
presença de ácido no esófago que estimula um reflexo vagal esofagosalivar. A sialorreia não é amarga, ao contrário da regurgitação, tendo muitas vezes um sabor salino.
Hematemeses
A esofagite péptica é causa de 2-6% de episódios de hemorragia digestiva alta. Quatro
factores predispõem para hemorragia esofágica: Barrett, ingestão de AINE’s, condições
reumatológicas e diabetes mellitus.
Anemia ferropénica
Acontece sobretudo quando existem as chamadas “lesões de Cameron”, ou seja, erosões detectadas em hérnias do hiato, que resultariam de fenómenos de isquémia,
trauma mecânico ou agressão pelo ácido clorídrico.
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
Sangue oculto nas fezes
A esofagite péptica pode originar, com certa frequência, o aparecimento de sangue
oculto nas fezes. Alguns autores descreveram a ocorrência de testes positivos em mais
de um quarto dos doentes com esófago de Barrett.
B. COMPLICAÇÕES DA DRGE
1. Complicações Esofágicas
• Ulceração
• Anel de Schatzki
• Estenose
• Barrett ? Adenocarcinoma
Ulceração
A prevalência de úlcera péptica do esófago na DRGE é de cerca de 5%.
A odinofagia é a queixa clínica mais comum, mas o doente pode referir também disfagia, dor torácica e anorexia.
Em doentes com DRGE complicada de Barrett, deve verificar-se se a úlcera está localizada neste epitélio. Estas “úlceras de Barrett” são por vezes resistentes à terapêutica médica, e podem constituir um factor de risco independente para displasia ou cancro.
A úlcera péptica do esófago deve ser biopsada e eventualmente submetida a outros
estudos no contexto do exame endoscópico: cultura para vírus, fungos, micobactérias
atípicas ou outros agentes patogénicos.
De facto, a úlcera da DRGE pode ser macroscópicamente indistinguivel de: infecções
virais (citomegalovírus, Herpes simplex, HIV), bacterianas (tuberculose, micobactérias
atípicas) e fúngicas, úlceras mecânicas (síndrome de Mallory-Weiss e úlcera de
Cameron), úlceras iatrogénicas (intubação nasogástrica, escleroterápia ou laqueação
de varizes, medicamentos, radioterápia), úlceras neoplásicas benignas ou malignas, e
ulceras idiopáticas (pênfigo, epidermólise bolhosa distrófica, doença de Crohn, sarcoidose e doença de Behçet).
Anel de Schatzki
O anel de Schatzki ocorre na junção entre o epitélio escamoso esofágico e a mucosa
cilíndrica gástrica. O anel é usualmente fino, medindo menos de 5 mm no exame
radiológico. A invaginação pronunciada deste anel para o lúmen esofágico pode originar disfagia.
Desconhece-se a etiologia do anel de Schatzki. Pode tratar-se de uma variante congénita, no entanto há alguma evidência de uma maior prevalência de DRGE em doentes
com este anel.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Estenose péptica
Cerca de 10% dos doentes em tratamento médico por DRGE desenvolvem estenose
esofágica. A incidência desta complicação aumenta com a idade, e é mais frequente
no sexo masculino.
A patogénese da estenose péptica parece ser multifactorial. Alguns dados foram apurados relativamente aos doentes com DRGE complicada de estenose: (1) são menos
sensíveis ao ácido intra-esofágico do que os doentes sem estenose; (2) apresentam
uma pressão basal do EEI mais baixa do que os doentes sem estenose; (3) é mais
frequente a associação com hérnia hiatal; (4) evidenciam peristalse esofágica de
menor amplitude e frequência, circunstância que compromete a “clearance” do ácido.
Cerca de 70% dos doentes com DRGE e estenose péptica apresentam uma história
passada de sintomas da doença. Os restantes 30% não evidenciam queixas no passado sugestivas de DRGE. Este fenómeno tem sido atribuído à menor sensibilidade ao
ácido no esófago, como já referimos. A maioria dos doentes apresentam disfagia para
sólidos, podendo ocorrer odinofagia e impactação alimentar.
Cerca de 70% das estenoses do esófago são consequência da DRGE. O exame prioritário de diagnóstico é a endoscopia complementada com biópsias. Se a estenose é
cerrada e não permite a passagem do endoscópio, é pertinente a realização de um
estudo baritado do esófago.
O diagnostico diferencial das estenoses pépticas do esófago faz-se com as seguintes
situações: estenose maligna, estenose cáustica, estenose infecciosa (sifilis, tuberculose, citomegalovirus, Herpes simplex, Candida), estenose iatrogénica (radioterápia,
terapêutica fotodinâmica, escleroterápia ou laqueação esofágica, pós-operatória,
ingestão de fármacos, intubação nasogástrica crónica), e estenose idiopática (epidermólise bolhosa distrófica, tilose, pênfigo, esclerodermia, membranas esofágicas, esofagite eosinofílica, doença de Crohn, sarcoidose).
Epitélio de Barrett
A. DEFINIÇÃO E DIAGNÓSTICO
O esófago de Barrett é uma condição em que o epitélio escamoso estratificado que
normalmente tapeta o esófago distal, é substituído por um epitélio cilíndrico anormal.
Na maioria ou possivelmente em todos os casos, o Barrett é uma sequela da DRGE.
No exame histológico o epitélio cilíndrico que recobre o esófago distal é uma forma
incompleta de metaplasia intestinal, podendo ter características de epitélio do intestino delgado, do cólon ou do estômago.
O diagnóstico de esófago de Barrett é suspeitado no exame endoscópico, ao observar-se uma mucosa anormal tapetando o esófago distal, de coloração avermelhada e
textura aveludada. O diagnóstico é confirmado por biópsias, que revelam metaplasia
intestinal especializada.
No entanto, tem havido recentemente intensa controvérsia relativamente aos critérios
48
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
de diagnóstico do Barrett por duas razões: (1) é difícil identificar o preciso local onde
o esófago termina e começa o estômago (isto é, a junção anatómica esofago-gástrica); e (2) em indivíduos normais pode observar-se um curto segmento do esófago distal tapetado por epitélio cilíndrico tipo gástrico (macroscópicamente indistinguível do
epitélio metaplásico do esófago de Barrett).
Estes dois factos tornam difícil para o endoscopista determinar se segmentos curtos
do epitélio cilíndrico pertencem de facto ao esófago ou ao estômago (cárdia gástrico), e se o epitélio cilíndrico é anormal seja qual for a sua localização.
No momento actual, é usualmente fácil diagnosticar segmentos longos de esófago
tapetados por epitélio de Barrett. Nos segmentos curtos, a definição de Barrett continua controversa, tendo sido propostos recentemente dois tipos de classificação:
Classificação de Sharma et al
- Longo segmento de esófago de Barrett (metaplasia intestinal ≥ 3 cm)
- Curto segmento de esófago de Barrett (metaplasia intestinal < 3 cm)
- Metaplasia intestinal do cárdia gástrico
Classificação de Spechler et al
- Esófago tapetado por epitélio cilíndrico com metaplasia intestinal especializada
- Esófago tapetado por epitélio cilíndrico sem metaplasia intestinal especializada
- Metaplasia intestinal especializada na junção esofago-gástrica
B. PATOGÉNESE
A evidência actual sugere que há diferenças fundamentais entre as formas gástrica e
esofágica de metaplasia intestinal.
A primeira diferença reside no facto de existir uma estreita correlação entre a infecção
pelo Helicobacter pylori e a metaplasia intestinal gástrica, correlação que não se
observa no tocante à metaplasia intestinal esofágica.
A segunda diferença situa-se na relação com a DRGE. Enquanto que esta doença é o
maior factor de risco da metaplasia intestinal do esófago, não tem qualquer relação
com a metaplasia gástrica.
A terceira diferença tem a ver com o tipo morfológico e histoquímico da metaplasia
intestinal nos dois orgãos. No estômago predomina a metaplasia completa, tipo I. No
esófago, a metaplasia intestinal é usualmente incompleta (tipo II ou III).
Finalmente, em estudos recentes por microscopia electrónica, concluiu-se que também
há diferenças entre as metaplasias esofágica e gástrica no que respeita ao padrão de
coloração das citoqueratinas.
Se se aceita a premissa de que existem importantes diferenças na metaplasia intesti-
49
Doenças do Aparelho Digestivo
nal detectada no esófago e no estômago, então é importante sublinhar que ao serem
colhidas biópsias na região da junção esofago-gástrica, importa saber se essas biópsias são colhidas no esófago distal ou no cárdia gástrico.
C. CLÍNICA DO ESÓFAGO DE BARRETT
O esófago de Barrett tradicional é usualmente detectado em adultos na idade média
ou idosos. A idade média na altura do diagnóstico é de 55 anos, aproximadamente.
Na maioria das séries predominam homens de raça branca. Por razões desconhecidas,
a raça negra é habitualmente poupada.
A maioria dos doentes são observados inicialmente por queixas típicas de DRGE. O
epitélio metapásico de Barrett não origina sintomas por si só, podendo mesmo ser
menos sensível ao ácido do que a mucosa escamosa normal.
Dentre os doentes submetidos a exame endoscópico por queixas de DRGE, o esófago de Barrett tradicional (>3-5 cm de extensão) é detectado em 10%, aproximadamente. A prevalência do Barrett está associada à duração dos sintomas. Quanto mais antigos estes forem, maior será a prevalência.
Muitos doentes com esófago de Barrett não apresentam sintomas, ou estes são discretos, não solicitando uma avaliação endoscópica. Há dados que sugerem que mais
de 90% de indivíduos com esófago de Barrett não procuram assistência médica por
sintomas esofágicos, e por isso a maioria dos casos não são identificados.
Os doentes que procuram assistência médica, têm usualmente formas severas de
DRGE, complicada de ulceração, estenose e hemorragia. Pelo contrário, os doentes
com segmento curto de Barrett, frequentemente não têm sintomas ou sinais de DRGE.
D. DRGE EM DOENTES COM BARRETT
Os doentes com esófago de Barrett tradicional evidenciam um certo número de anomalias fisiológicas que poderão contribuir para a severidade da DRGE:
- Secreção ácida gástrica muitas vezes elevada;
- Frequência aumentada de refluxo duodeno-gástrico (conteúdo gástrico refluido
mais cáustico);
- Frequente hipotensão marcada do EEI (maior predisposição para refluxo);
- Deficiente contractilidade esofágica (atraso na clearance do ácido);
- Alguns doentes evidenciam menor sensibilidade ao ácido (menor frequência de
azia);
- Menor secreção salivar do factor epidérmico do crescimento, um peptideo que
acelera a cicatrização da úlcera péptica do esófago.
Estas anomalias que caracterizam o esófago de Barrett tradicional, não têm sido descritas em doentes com Barrett em segmento curto do esófago. Como já frisamos, muitos destes doentes não têm sinais nem sintomas de DRGE.
50
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
E. RISCO DE CANCRO NO ESÓFAGO DE BARRETT
Nas últimas duas décadas, a frequência do adenocarcinoma do esófago quase quadruplicou. Actualmente, nos Estados Unidos da América, cerca de 50% dos cancros do
esófago são adenocarcinomas.
A DRGE e o esófago de Barrett são os maiores factores de risco do adenocarcinoma
esofágico. Uma recente meta-análise de seis estudos prospectivos sugere que a incidência média anual de adenocarcinoma em doentes com Barrett, é de 1%. O risco calculado de malignização do Barrett tradicional é pelo menos 30 vezes maior do que o
da população global.
O risco de malignização do esófago em doentes com segmento curto de Barrett, ou
com metaplasia do cárdia gástrico, ainda não está esclarecido.
F. DISPLASIA NO ESÓFAGO DE BARRETT
Na via da carcinogénese iniciada na metaplasia intestinal do Barrett, a displasia é a
lesão histologica precursora do carcinoma. As alterações displásicas são usualmente
classificadas de baixo ou de alto grau, em função do grau de alterações na morfologia nuclear e na arquitectura glandular.
O erro de amostragem na biópsia endoscópica é um importante problema que limita
a utilidade da displasia como biomarcador de malignização no epitélio de Barrett.
Para diminuir esse erro de amostragem, defendem alguns autores a realização de múltiplas biópsias endoscópicas nos protocolos de vigilância dos doentes com esófago
de Barrett. No entanto, foi demonstrado que a utilização de protocolos rígidos, com
biópsias em quatro quadrantes com intervalos de 2 cm, e utilizando o forceps jumbo,
também pode falhar.
Embora a displasia de alto grau seja considerada actualmente a lesão precursora do
cancro invasivo, ainda se desconhece a sua história natural. Alguns estudos sugerem
que a displasia de alto grau evolui rápida e frequentemente para a cancerização. No
entanto, outros trabalhos evidenciam que este tipo de displasia pode persistir durante anos, sem aparente progressão para carcinoma.
Outro factor que limita a utilidade do achado histológico como biomarcador de malignidade, é a variação interoberservador na graduação da displasia do Barrett.
Tendo em conta estas limitações da displasia como biomarcador de potencial cancerização, têm sido estudadas outras alternativas, tendendo a melhorar as possibilidades de definição atempada de risco de malignização no esófago de Barrett.
Os biomarcadores que têm sido ensaiados e propostos são os que constam no quadro seguinte:
51
Doenças do Aparelho Digestivo
BIOMARCADORES DE MALIGNIDADE NO ESÓFAGO DE BARRETT
• Ornitina descarboxilase
• Antigénio carcinoembrionário
• Anomalias do muco
• Citometria de fluxo – aneuploidia
• Citometria de fluxo – proliferação celular anormal
• Anomalias cromossómicas
• Oncogenes (c-Ha-ras, c-erb-B)
• Genes de supressão tumoral (p53)
• Factores reguladores do crescimento (EGF, TNF-·, EGF-R)
• Marcadores de proliferação celular (PCNA, Ki 67)
Apesar de resultados promissores obtidos sobretudo com o estudo das anomalias do
p53 e da citometria de fluxo, estes marcadores ainda não justificam a sua aplicação
rotineira na prática clínica. Apesar das limitações apontadas, o achado da displasia
continua a ser o biomarcador mais apropriado para a avaliação clínica dos doentes
com esófago de Barrett.
G. TÉCNICAS ENDOSCÓPICAS DE IDENTIFICAÇÃO DA DISPLASIA
Durante a vigilância endoscópica de doentes com esófago de Barrett, o clínico usualmente apoia-se nos resultados das biópsias múltiplas para detecção de tumores iniciais no epitélio metaplásico.
Para melhorar a acuidade da vigilância endoscópica, várias técnicas têm sido propostas no sentido de propiciar informação adicional que facilite a identificação de áreas
de tecido anormal durante o exame endoscópico.
Esses novos avanços no diagnóstico endoscópico, incluem as seguintes técnicas: cromoendoscopia, endosonografia, tomografia de coerência óptica e técnicas de detecção de fluorescência. As maiores expectativas situam-se nas duas últimas modalidades de diagnóstico endoscópico, ainda em fase experimental. Os ensaios preliminares
são muito promissores.
2. Complicações extra-esofágicas da DRGE
A DRGE pode complicar-se de sintomas e sinais extra-esofágicos, que por vezes surgem isoladamente, dificultando deste modo o diagnóstico de base. São os chamados
quadros clínicos “atípicos” de apresentação da DRGE. No quadro que segue indicamse as principais situações clínicas que podem ser consequência da DRGE:
52
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
FORO OTORRINOLARINGOLÓGICO
Rouquidão
Tosse
Globus
Faringite
Otite
Laringite
Sinusite
Granuloma das cordas vocais
Estenose subglótica
Cancro da laringe
FORO PULMONAR
Asma
Bronquite
Bronquiectasia
Pneumonia por aspiração
Fibrose pulmonar idiopática
OUTROS
Halitose
Erosões dentárias
Úlceras / ardor na boca
Apneia do sono
Infelizmente, tem sido difícil estabelecer uma relação directa entre os episódios de
refluxo gastro-esofágico e a maioria destas complicações supra-esofágicas. Este dilema complica-se por dois outros factores: (1) os doentes com suspeita de apresentarem complicações extra-esofágicas, não referem frequentemente queixas típicas de
DRGE, designadamente azia e regurgitação, e muitas vezes não apresentam no exame
endoscópico lesões típicas de DRGE; (2) por outro lado, o doente pode ter simultaneamente duas enfermidades independentes.
Dois mecanismos têm sido postulados na explicação fisiopatológica das complicações
supra-esofágicas por refluxo ácido: (1) um reflexo vagal despertado pelo ácido refluído, entre o corpo do esófago e o sistema broncopulmonar, induzindo constrição bronquiolar ou tosse; (2) microaspiração do conteúdo gástrico refluído, para as estruturas
supra-esofágicas e broncopulmonares, induzindo reacção inflamatória e/ou resposta
conráctil reactiva focalizada.
O diagnóstico destas formas “atípicas” de apresentação da DRGE exige uma cuidada
historia clínica e a realização de estudos complementares. A pH-metria das 24 horas
e a esofagoscopia são considerados exames nucleares. Recentemente tem sido advogado também o teste terapêutico com inibidores da bomba de protões, duas vezes
por dia, antes das refeições, durante 1-3 meses.
53
Doenças do Aparelho Digestivo
No quadro seguinte, apresenta-se uma proposta de abordagem de doentes com suspeita de complicações extra-esofágicas da DRGE:
Suspeita de complicação
extra-esofégica da DRGE
Sintomas típicos de
refluxo G-E ?
Sim
Endoscopia
Sim
Não
pH-metria
das 24 horas
Sim
Teste
positovo ?
Barret ou sintomas de alarme?
Não
Esofagite
ou Barret ?
Não
Prova terapêutica com IBP *
Sucesso ?
Não
Não
pH-metria
das 24 horas
Sim
Intensificar terapêutica de
manutenção da DRGE
Intensificar terapêutica ou
considerar cirurgia
Sim
Teste
positovo ?
Não
Considerar
outro
diagnóstico
IBP - Inibidores da bomba de protões.
C – HISTÓRIA NATURAL
A DRGE é muito provavelmente uma enfermidade crónica, como a hipertensão arterial.
No entanto a medicação actualmente disponível modificou a história natural da DRGE.
Estudos controlados demonstraram inequivocamente que na ausência de terapêutica
de manutenção, um elevado número de doentes (até 85%) com DRGE erosiva apresentam recaída dentro de 6 meses, sendo a taxa de recorrência tanto maior, quanto
mais severo for o grau de severidade da esofagite.
Em estudos de controlo a longo prazo, verificou-se que só numa minoria dos doentes com DRGE erosiva, sem terapêutica profiláctica, ocorreu o desaparecimento dos
sintomas. Nos restantes, as queixas persistiram, episódica ou regularmente, e desenvolveram-se, designadamente, complicações de Barrett. A história natural das formas
não erosivas de DRGE, sobrepõe-se à das formas erosivas, em termos de taxa de
54
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
recorrência. É de sublinhar, porém, que só uma minoria dos doentes com DRGE não
erosiva, apresentam evolução para quadros erosivos.
Não se encontra ainda cabalmente esclarecida a história natural dos doentes com esófago ácido-sensível.
6 . DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da DRGE baseia-se na clínica e em exames complementares.
A realização de exames complementares é essencial, sobretudo quando o doente não
apresenta queixas típicas de azia e regurgitação. De facto, importa recordar que a
DRGE evidencia um amplo espectro clínico: sintomas sem lesões da mucosa esofágica, sintomas com lesões, lesões sem sintomas, ou mesmo, ausência de sintomas e de
lesões. Além disso, os sintomas podem ser típicos ou atípicos. E por último, não há
correlação entre a severidade dos sintomas e o grau lesional da mucosa esofágica.
Os testes de diagnóstico da DRGE podem dividir-se em três grupos: (a) os que comprovam a existência de refluxo e sua correlação com os sintomas; (b) os que estudam
o grau e a severidade das lesões da mucosa esofágica; (c) os que avaliam a função
do esófago e do EEI.
A. Testes que comprovam a presença de refluxo e sua correlação com sintomas
1.pH-metria das 24 horas
o registo do pH esofágico durante 24 horas, em regime ambulatório, é um método
com boa reprodutibilidade no diagnóstico da DRGE, possibilitando o estudo da correlação entre sintomas e refluxo ácido.
A quantidade total de ácido refluído é expressa em percentagem de tempo com pH
esofágico abaixo de 4. Outros parâmetros que podem ser analisados: número e duração de episódios de refluxo, número de episódios de refluxo com duração superior a
5 minutos, e duração do mais longo pico de refluxo. Os parâmetros que quantificam
a duração dos episódios de refluxo, reflectem a capacidade de clearance esofágica.
Segundo as recomendações da American Gasroenterology Association (1996), as principais indicações clínicas para a realização deste teste são:
55
Doenças do Aparelho Digestivo
- Avaliação do refluxo ácido patológico e sua correlação com sintomas em doentes com exame endoscópico normal.
- Documentação da resposta à terapêutica em doentes com sintomas persistentes,
apesar de submetidos a tratamento de inibição ácida.
- Detecção de sintomas associados ao refluxo ácido em doentes com dor torácica
não cardíaca e exame endoscópico negativo (neste caso é preferível associar a
este teste o estudo manométrico esofágico).
- Avaliação de refluxo patológico e de sintomas associados em doentes indicados
para cirurgia anti-refluxo.
- Documentação de refluxo ácido patológico e de sintomas associados, após cirurgia anti-refluxo.
2. Monitorização ambulatória do refluxo biliar
Tem sido evidenciado que a presença de conteúdo duodenal no esófago contribui
para o desenvolvimento de esofagite. Embora o refluxo duodenogástrico-esofágico só
provoque agressão da mucosa esofágica na presença de ácido, pode, por si só, originar sintomas.
Tendo em conta estes factos, a monitorização da bílis no esófago é um teste muito
selectivo. A análise da concentração da bilirrubina no esófago tem interesse clínico
nas situações em que existe forte redução ou inibição da secreção ácida gástrica (por
ex. após gastrectomia subtotal ou durante a inibição ácido por fármacos), e no entanto subsistem sintomas de refluxo.
3.Teste de Bernstein (perfusão ácida)
É um teste que caiu em desuso desde o advento da pH-metria ambulatória. Pretende
avaliar se os sintomas referidos pelo doente são devidos ao refluxo patológico do ácido.
O teste é de realização simples. Colocação de uma sonda nasogástrica no terço médio
do esófago, posto o que se inicia uma infusão de soro fisiológico, seguida da introdução de ClH 0.1 N, num ritmo de 6-8 ml/minuto. Se surgem sintomas típicos (azia ou
dor torácica) nos 15-30 minutos subsequentes, suspende-se a infusão ácida e retomase o soro fisiológico. Se este alivia as queixas, o doente é novamente submetido à
infusão ácida, e repete-se a sequência.
O teste de Bernstein está indicado sobretudo em doentes com dor torácica atípica e
com endoscopia e pH-metria negativas.
Trata-se de um teste com limitações: tem carácter subjectivo, apresenta falsos positivos (úlcera péptica e gastrite), não considera os efeitos de substâncias endógenas
(bílis, pepsina, enzimas pancreáticas) na produção dos sintomas, não consegue reproduzir a ampla variedade de substâncias exógenas e actividades diárias que promovem
a DRGE e alteram a sensibilidade da mucosa ao ácido.
56
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
4. Teste com inibidores da bomba de protões
Este teste consiste na monitorização da resposta sintomática a um inibidor da bomba
de protões (IBP), administrado em doses elevadas durante um curto período. A dose
de omeprazole utilizada em vários estudos variou entre 40 e 80 mg/dia, durante 1-2
semanas. Dado que o omeprazole foi o primeiro IBP a ser utilizado com este objectivo, este teste também é chamado de “teste do omeprazole”.
O teste é considerado positivo quando se observa uma melhoria de 50-75% nos sintomas. No entanto, a maior acuidade na predição da DRGE foi atingida com um “cutoff ” de 65% ou mais.
Este teste é barato, simples, seguro e não invasivo. No entanto, tem falsos-positivos
e falsos-negativos.
A informação disponível sugere que é aceitável realizar um teste com IBP em doentes
com sintomas sugestivos de DRGE. No entanto, são necessários mais estudos para
definir rigorosamente a sua sensibilidade e especificidade.
B. Técnicas que avaliam o grau e a severidade das lesões da mucosa
1.Endoscopia
De acordo com as recomendações da American Society for Gastrointestinal Endoscopy
(1999), a endoscopia digestiva alta é o exame de escolha em doentes com azia se há
dados clínicos sugestivos de severidade do refluxo, ou se outras doenças poderão
estar presentes. Esses critérios clínicos incluem: sintomas de disfagia ou odinofagia;
sintomas persistentes ou progressivos apesar da terapêutica já instituída; sintomas
atípicos (extra-esofágicos); sintomas esofágicos em doentes imunodeprimidos; presença de massa, estenose ou úlcera no exame radiológico do esófago; evidência de
hemorragia gastrointestinal ou de anemia derropénica.
A endoscopia não é um método de comprovação de refluxo patológico ou de análise
da correlação refluxo/sintomas. De facto, cerca de 30-60% dos doentes com sintomas
sugestivos de DRGE e endoscopia normal, evidenciam, no registo da pH-metria ambulatória, correlação entre os sintomas e o refluxo ácido, ou uma exposição patológica
ao ácido.
São conhecidos mais de 30 sistemas de classificação endoscópica dos quadros lesionais induzidos pela DRGE. Nenhum deles é universalmente aceite. No entanto, há
actualmente dois sistemas de graduação das lesões endoscópicas da DRGE que têm
suscitado ampla aceitação: o sistema de Savary-Miller, e a classificação de Los
Angeles:
57
Doenças do Aparelho Digestivo
CLASSIFICAÇÃO DE SAVARY-MILLER
• Grau I
• Grau II
• Lesão simples, erosiva ou exsudativa; oval ou linear; envolvendo só uma
prega longitudinal.
• Erosões múltiplas ou lesão exsudativa, não circulares, envolvendo mais de
uma prega longitudinal, com ou sem confluência.
• Grau III
• Grau IV
• Lesão erosiva ou exsudativa circular.
• Lesões crónicas: úlceras, estenoses ou esófago curto, isoladas ou
associadas aos graus I-III.
• Grau V
• Epitélio de Barrett, isolado ou associado a lesões de grau I-IV.
• Grau A
• Grau B
• Grau C
• Grau D
CLASSIFICAÇÃO DE LOS ANGELES
• Uma ou mais soluções de continuidade da mucosa limitada a pregas
isoladas e não superiores a 5 mm.
• Idem, mas pelo menos uma das soluções de continuidade é superior
a 5 mm.
• Soluções de continuidade da mucosa, contínuas entre duas ou mais pregas,
envolvendo menos de 75% da circunferência do esófago.
• Soluções de continuidade da mucosa envolvendo pelo menos 75% da
circunferência do esófago.
No âmbito do diagnóstico da DRGE, o exame endoscópico permite não só identificar
as lesões induzidas pelo refluxo patológico, mas também colher biópsias para confirmação do achado endoscópico ou eventual definição de outras patologias.
2. Estudo baritado do esófago
Tem actualmente pouco interesse, na medida em que apresenta uma acuidade francamente inferior à da endoscopia na identificação das lesões de esofagite e suas comlicações.
Está indicado em doentes relutantes à realização de endoscopia, ou quando esta não
é acessível ou é contra-indicada. Também tem interesse na diferenciação entre hérnia
por deslisamento e hérnia para-esofágica.
C – Testes que avaliam a função do esófago e do EEI
1. Manometria
A disfunção peristáltica esofágica ocorre em 25% dos doentes com esofagite ligeira e
em quase metade dos doentes com esofagite severa. Essa disfunção traduz-se em
peristalse hipotensiva ou aperistalse. Além disso, a hiotonia do esfincter esofágico
inferior (EEI) é mais comum nos doentes com DRGE do que nos indivíduos saudáveis.
As indicações mais importantes para realizar estudos manométricos em doentes com
suspeita de DRGE são: localização precisa dos limites do EEI, manobra importante
para o posicionamento correcto dos eléctrodos de pH; detecção de distúrbios da moti-
58
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
lidade do esófago ou do EEI em doentes com queixas de disfagia; detecção de lesões
sistémicas associadas à DRGE; avaliação pré-operatória ou pós-operatória da motilidade esofágica; avaliação da terapêutica médica ou cirúrgica na acalásia.
2. Exame fluoroscópico / cintigrafia esofágica
A observação fluoroscópica durante a ingestão de bário é uma técnica útil para evidenciar deficiências no esvaziamento esofágico em doentes com disfagia não obstrutiva.
Utiliza-se eventualmente a cintigrafia radioisotópica para estudar o trânsito esofágico
em doentes com DRGE.
Têm sido propostos vários algoritmos no diagnóstico da DRGE, tendo em conta que
não existe nenhum teste 100% sensível e específico. Uma das abordagens de diagnóstico que consideramos adequada no nosso País, encontra-se espelhada no quadro
seguinte:
ALGORITMO PARA DIAGNÓSTICO DA DRGE
Sintomas de refluxo
Endoscopia digestiva alta
Barret
Normal
Esofagite
Tratamento
Tratamento
pH metria
24 horas
Teste com
IBP
vigilância
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
Tratamento
?
Tratamento
?
COMENTÁRIOS
Entendemos que o exame endoscópico é prioritário na abordagem dos doentes com
queixas de DRGE, de qualquer tipo ou intensidade, porque:
- No nosso País é acessível e barato;
- Não há correlação entre os sintomas e as lesões de esofagite;
59
Doenças do Aparelho Digestivo
- Queixas discretas, nomeadamente no idoso, podem traduzir lesões severas,
inclusivé a metaplasia de Barrett;
- O conhecimento do grau lesional, em conformidade com as classificações de
Savary ou de Los Angeles, orienta na atitude terapêutica, quer na fase aguda,
quer na terapêutica de manutenção;
- O exame endoscópico tranquiliza o doente e o médico assistente;
- As queixas clínicas podem ser devidas a patologias diferentes da DRGE.
Se o exame endoscópico não evidencia lesões, deve solicitar-se a realização de pHmetria ambulatória. Não sendo possível realizar este exame, recomenda-se em alternativa um teste com um inibidor da bomba de protões. Se estes testes forem negativos, deve ponderar-se caso a caso, a melhor conduta a prosseguir.
7. TRATAMENTO
Os objectivos do tratamento da DRGE são:
- Controlo dos sintomas
- Cicatrização das lesões da mucosa esofágica
- Prevenção de recidivas e complicações
- Tratar as complicações
Para a concretização desses objectivos, o clínico dispõe actualmente das seguintes
modalidades terapêuticas:
- Medidas dietéticas e de estilo de vida
- Tratamento farmacológico
- Cirurgia
- Terapêutica endoscópica
É tradicional recomendar a todos os doentes com DRGE algumas medidas gerais, do
foro dietético e de estilo de vida. A grande maioria dos doentes são submetidos a
terapêutica farmacológica. A cirurgia é a abordagem correcta, em determinadas situações. E a terapêutica endoscópica é utilizada essencialmente no tratamento de algumas complicações.
1. Medidas dietéticas e de estilo de vida
Estão consagradas na rotina clínica e universalmente recomendadas certas medidas não
farmacológicas, a maioria delas, aliás, de duvidosa eficácia. Numa revisão recente sobre
esta matéria, Meining e Classen (2000) apresentam as seguintes conclusões e sugestões:
Alguns doentes queixam-se de agravamento dos sintomas com certos alimentos ou
60
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
Evidência
científica
• Dieta
Evitar gorduras
Equívoca
Evitar doces
Fraca
Evitar picantes/cebola crua
Fraca
Evitar bebidas gaseificadas
Moderada
Preferir bebidas descafeinadas Equívoca
Evitar citrinos
Fraca
Fundamento
patofisiológico
Recomendar?
Equívoco
Sim
Equivoco
Sim
Equívoco
Sim
Geralmente não
Geralmente não
Geralmente não
Sim
Geralmente não
Geralmente não
Fraca
Sim
Sim
Equívoca
Equívoco
Sim
Fraca
?
Geralmente não
• Consumo de tabaco
Tentar evitar
Fraca
Sim
Sim
• Actividade física
Evitar excessos
Fraca
Sim
Sim, em doentes sintomáticos
• Posição de dormir
Elevação da cabeceira
Preferir o lado esquerdo
Equívoca
Inequívoca
Equívoco
Sim
Geralmente não
Sim, se possível
• Hábitos alimentares
Evitar refeições copiosas
• Obesidade
Tentar emagrecer
• Consumo de álcool
Tentar evitar
hábitos de vida. Nesses casos, o senso clínico recomenda o aconselhamento de medidas que decorrem dessa informação.
2. Terapêutica farmacológica
A prevalência de sintomas típicos de DRGE é muito elevada, como já sublinhamos. Só
uma pequena fracção desse “iceberg” de doentes, usualmente os que apresentam
queixas mais incómodas que afectam a qualidade de vida, decide consultar o seu
médico assistente.
Há muitos doentes que se auto-medicam, utilizando sobretudo antiácidos, ou aviando na farmácia receitas iterativas, muitas delas já inadequadas ou ultrapassadas.
A terapêutica da DRGE deve ser eficaz, segura e de custo aceitável para a generalidade dos doentes. A eficácia implica não só a jugulação dos sintomas e a cicatrização
das lesões da mucosa esofágica, quando existem, mas também a prevenção de recaídas. As complicações da DRGE implicam uma abordagem terapêutica mais específica.
À luz da classificação de Los Angeles, a percentagem de doentes de grau A ou B, é
muito mais elevada do que a de doentes de grau C ou D. Por outro lado, importa referir que nos doentes do ambulatório é muito frequente encontrar situações de DRGE
sem evidência de lesões no exame endoscópico.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Vamos analisar o tratamento farmacológico da DRGE, considerando em primeiro lugar
as formas erosivas, e depois a DRGE não erosiva.
A – DRGE EROSIVA
A1. Fase aguda
O tratamento mais comum e eficaz da esofagite péptica é a redução da secreção ácida
do estômago. O objectivo é elevar o pH intra-gástrico e intra-esofágico acima de 4,
durante o maior tempo possível no período das 24 horas.
De facto, está hoje inequivocamente demonstrado, que quanto mais profunda e prolongada for a inibição ácida, mais depressa se jugulam os sintomas e cicatrizam as
lesões da mucosa.
Na inibição ácida para tratamento dos episódios agudos da DGRE, têm sido utilizados
os antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina) e quatro inibidores da bomba de protões (omeprazole, lansoprazole, pantoprazole e rabeprazole).
Recentemente foi introduzido um novo inibidor da bomba de protões, o esomeprazole, um S-isómero do omeprazole. Os dados já acumulados indicam que o esomeprazole é superior ao omeprazole em termos de disponibilidade e de menor variação do
pH intragástrico inter-pacientes, evidenciando ainda superioridade no controlo da acidez das 24 horas, relativamente ao omeprazole, lansoprazole e pantoprazole. Nos
ensaios já realizados, apurou-se que o esomeprazole é o primeiro inibidor da bomba
de protões (IBP) a revelar supeioridade sobre o omeprazole, em termos de resolução
dos sintomas e cicatrização das lesões de esofagite erosiva.
Os antagonistas dos receptores H2 têm uma duração de acção relativamente curta,
não ultrapassando usualmente 8 horas. Além disso, provocam uma inibição incompleta da secreção ácida pós-prandial. Uma terceira limitação reside no facto de poder
ocorrer tolerância aos inibidores H2 dentro de 2 semanas de administração, de que
resulta um declínio da supressão ácida. Este facto tem sido explicado pelo aumento
das concentrações de histamina derivada das células enterocromafins nos receptores
H2, aumento que seria determinado pela gastrina.
Pelo contrário, os IBP controlam quer a secreção basal, quer a estimulada or alimentos, e induzem uma supressão ácida mais completa e prolongada do que os inibidores H2. Essa inibição elimina virtualmente a acão agressiva da actividade péptica
sobre a mucosa esofágica. Além disso, não existe evidência do fenómeno da tolerância com os IBP.
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
Num estudo elaborado por Kahrilas (1996), apurou este autor que os inibidores H2
evidenciam um ganho terapêutica de 10-24% relativamente ao placebo, na cicatrização da esofagite. Utilizando doses mais elevadas destes fármacos, não encontrou
aumento significativo no benefício terapêutico. No entanto, verificou que os IBP eram
uniformemente mais eficazes, exibindo um quadro terapêutico de 57-74% relativamente ao placebo.
Segundo Jones e Bitzer (2001), os IBP são mais eficazes do que os inibidores H2 na
supressão dos sintomas e na cicatrização da esofagite erosiva. De facto, os resultados de 33 ensaios terapêuticos randomizados em mais de 3000 doentes, demonstram
uma resolução dos sintomas em 83% dos doentes tratados com IBP, contra 60% dos
medicados com inibidores H2. Por outro lado, as taxas de cicatrização da esofagite
foram de 78% e 50%, respectivamente.
Numa meta-análise de 17 ensaios, Huang e Hunt 1998) evidenciaram que a taxa de
cicatrização da esofagite erosiva foi consistente e significativamente mais elevada com
a administração de IBP em comparação com inibidores H2 (95% v. 62% à 12ª semana), independentemente do grau de esofagite. Estudos de meta-análise evidenciaram
também superioridade dos IBP no tocante à rapidez de resolução dos sintomas (Chiba
et al. 1997).
Além dos fármacos inibidores da secreção ácida, tem sido também advogada a utilização de agentes procinéticos na DRGE. Teriam a propriedade de aumentar o tonus
do EEI, acelerar o esvaziamento gástrico e melhorar a peristalse esofágica.
Dentre os fármacos rocinéticos, o betanecol e a metoclopramida, foram paulatinamente abandonados, por evidenciarem efeitos secundários significativos. Um ouro fármaco que ganhou notoriedade na Europa e nos Estados Unidos da América, é o cisapride. No entanto, o aparecimento de casos de arritmias cardíacas graves, atribuídas a
este produto, particularmente quando administrado em associação com macrólidos
(eritromicina e claritromicina) ou drogas imidazólicas, determinou o seu cancelamento pela FDA (USA) na rotina clínica. Aliás, sumariando os dados europeus, verifica-se
que o cisapride não é superior aos inibidores H2 no tratamento das formas ligeiras
de esofagite. Evidenciou algum benefício nos tratamentos em que se associaram os
dois fármacos.
A2 – Terapêutica de manutenção
A DRGE é uma enfermidade crónica. Dentro de 6 meses após a cessação da terapêutica supressora ácida, ocorre recorrência sintomática, em percentagens que podem
atingir 80% (Hetzel et al). Em face das propensão para a recidiva, coloca-se a questão da necessidade de terapêutica de manutenção.
63
Doenças do Aparelho Digestivo
Vários ensaios documentaram, de forma inequívoca, que a terapêutica contínua com
IBP evidencia taxas de recorrência a longo prazo muito inferiores ás do placebo.
Também nos estudos comparativos entre os IBP e os bloqueadores H2, é indiscutível
a superioridade dos primeiros.
Foi questionada, por alguns autores, a terapêutica de manutenção com IBP, postulando que a inibição ácida prolongada poderia ocasionar efeitos adversos. Não se confirmaram os receios suscitados, designadamente no tocante ao potencial desenvolvimento de gastrite atrófica ou de processos displásicos/neoplásicos.
Nas formas severas de esofagite péptica (graus C e D de Los Angeles), a terapêutica
de manutenção com IBP é geralmente indispensável. Nos quadros mais ligeiros, é
necessário ponderar a sua prescrição, caso a caso.
Finalmente, é importante sublinhar que os estudos até agora divulgados, relativamente ao custo-eficácia dos inibidores H2 v. IBP, concluem que estes últimos são mais
vantajosos, numa perspectiva económica global (Jones e Bytzer, 2001).
B – DRGE NÃO EROSIVA
B1. Fase aguda
Contrariamente à visão tradicional, a DRGE não erosiva ou endoscopicamente negativa, não é uma doença de severidade ligeira. De facto, quer no plano fisiopatológico,
quer no plano clínico, existe grande similitude entre as formas erosivas e não erosivas. Nestas últimas, e num estudo de 451 doentes, Lind et al encontraram aumento
de exposição ao ácido em 63% dos casos. Por outro lado, nem a severidade, nem a
frequência dos sintomas, nomeadamente a azia, permitem distinguir entre formas erosivas e não erosivas.
Em oito ensaios publicados de terapêutica anti-refluxo para supressão dos sintomas a
curto prazo, apurou-se um controlo adequado dos sintomas, particularmente da pirose, em 23-45% dos doentes medicados com cisapride, em 24-40% dos doentes tratados com cimetidina ou ranitidina, e em 60-70% dos que foram submetidos a terapêutica com 20 mg de omeprazole ou 30 mgr de lansoprazole por dia. A resosta ao placebo, nestes ensaios, situou-se entre 24-44% (Carlsson e Holloway, 2000).
Aparentemente, a resposta destes doentes aos IBP é inferior à registada nos casos de
DRGE erosiva.
B2. Terapêutica de manutenção
Em 44-75% dos doentes com DRGE não erosiva, ocorre recidiva sintomática dentro de
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
6 meses após a interrupção do tratamento. Essa recaída é maior nos casos com maior
duração dos sintomas na fase pré-tratamento, e nas situações onde a remissão sintomática na fase aguda foi mais difícil.
Tal como na DRGE erosiva, esta forma não erosiva exige, em muitos casos, terapêutica de manutenção. Noutras situações é possível controlar a sintomatologia com terapêutica intermitente ou “on demand”.
3. Cirurgia anti-refluxo
A introdução da cirurgia laparoscópica anti-refluxo originou um renovado interesse no
tratamento cirúrgico da DRGE. No entanto, estes avanços técnicos cirúrgicos têm de
se confrontar com os poderosos fármacos actualmente disponíveis, que possibilitam,
numa percentagem elevada de casos, facultar ao doente uma qualidade de vida absolutamente satisfatória.
A cirurgia pode estar indicada na DRGE complicada de estenose, de epitélio de Barrett
ou de complicações extra-esofágicas, nomeadamente pulmonares, como adiante veremos. No entanto, o que interessa analisar, neste momento, é a problemática da cirurgia
anti-refluxo v. terapêutica farmacológica de manutenção na DRGE não complicada.
Na esteira de J. Dent, um autor australiano que tem devotado uma boa parte do seu
labor científico a esta doença, pensamos que os critérios e os benefícios de maior
A FAVOR DE CIRURGIA ANTI-REFLUXO
A FAVOR DE TERAPÊUTICA MÉDICA
• Doente jovem sem doenças associadas
• Doente idoso com doenças associadas
significativas
• Recusa de terapêutica de manutenção
• Aceitação pelo doente de terapêutica
a longo prazo
médica prolongada
• Equipa cirúrgica de elevada qualidade
• Menor morbilidade
• Preferência do doente por outras razões
• Incerteza na qualidade da cirurgia
• Menor risco de infecções entéricas
• Preferência do doente por outras razões
relevância na opção por uma dessas modalidades de tratamento, são os seguintes:
Algumas afirmações que têm sido produzidas no sentido de favorecer a atitude cirúrgica, são controversas ou não demonstradas: (1) é questionável a afirmação da durabilidade do efeito da cirurgia laparoscópica anti-refluxo ao longo de décadas; (2) não
está demonstrado que a cirurgia anti-refluxo reduza o risco do Barrett e do adenocarcinoma;(3) não está provado que em termos de custo-eficácia, o pêndulo favoreça a
cirurgia.
A cirurgia laparoscópica anti-refluxo, vai confrontar-se, a curto prazo, com técnicas de
terapêutica endoscópica da DRGE. De facto, encontram-se já comercializados equipa-
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Doenças do Aparelho Digestivo
mentos endoscópicos que viabilizam a realização de gastroplastia transendoscópica,
mediante sutura ou aplicação de “clips”. Um outro método endoscópico, consiste na
implantação submucosa, na área do EEI, de um material gelatinoso contendo PMMA
(polimetilmetacrilato), em microesferas, no intuito de aumentar a espessura do córion.
Tendo em conta as considerações expendidas quanto aos méritos do tratamento farmacológico, na fase aguda e na manutenção, e quanto aos fármacos mais eficazes
actualmente disponíveis, e após esta breve sinopse das potenciais indicações da
cirurgia anti-refluxo, entendemos que no momento actual é aconselhável a seguinte
estratégia terapêutica na DRGE não complicada:
DRGE NÃO EROSIVA
OU DRGE EROSIVA
(Graus A ou B de Los Angeles)
Medidas gerais
+
IBP* - dose normal**/dia
4-6 semanas
Controlo dos sintomas ?
Sim
Não
IBP dose normal 2x/dia
4-6 semanas
Suspender medicação
Controlo dos sintomas ?
Sim
Recorrência em < 3 meses
Terapêutica de manuntenção
com dose normal de IBP
ajustável em função dos
sintomas ou
terapêutica “on demand”
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Não
DRGE refractária ?
Reavaliação (pH-metria,
endoscopia, outros exames)
Cirurgia anti-refluxo?
IBP - Inibidores da bomba de protões.
** Omeprazole - 20 mgr/dia
Lansoprazole - 30 mgr/dia
Rabeprazole - 20 mgr/dia
Pantoprazole - 40 mgr/dia
Esomeprazole - 40 mgr/dia
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
DRGE EROSIVA
(GRAUS C OU D DE LOS ANGELES)
Medidas gerais
+
IBP* - dose normal**/dia
8 semanas
Controlo dos sintomas
Sim
Não
IBP dose normal 2x/dia
8 semanas
Terapêutica de manutenção
com dose normal de IBP
ajustável em função
dos sintomas
Controlo dos sintomas ?
Não
Sim
IBP dose normal 2x/dia
8 semanas
Sim
Controlo dos sintomas ?
Não
DRGE refractária ?
Reavaliação (pH-metria,
endoscopia, outros exames)
Cirurgia anti-refluxo?
4. TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
A. BARRETT
Objectivos do tratamento:
(1) Eliminar sintomas de DRGE
(2) Prevenir complicações da DRGE
(3) Prevenir a extensão proximal do epitélio de Barrett
(4) Induzir regressão do epitélio de Barrett existente
(5) Prevenir progressão para a cancerização
Meios disponíveis para perseguir esses objectivos:
(1) Terapêutica farmacológica
(2) Vigilância e terapêutica endoscópica
(3) Cirurgia
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Doenças do Aparelho Digestivo
Terapêutica farmacológica
A moderna terapêutica farmacológica anti-refluxo permite satisfazer o primeiro dos
objectivos acima indicados.
Não existem dados convincentes relativamente ao benefício da terapêutica médica da
DRGE na satisfação dos restantes objectivos.
No entanto, admite-se que uma terapêutica anti-ácida agressiva, utilizando IBP em
dose normal duas vezes/dia, poderá ter os seguintes benefícios:
a) A cicatrização das lesões de esofagite facilita a identificação da displasia;
b) Redução na proliferação e diferenciação celular;
c) Redução do refluxo duodenogastro-esofágico (bílis);
d) Diminuição da expressão da COX-2 e da prostaglandina PG2;
e) Tratamento adjuvante da terapêutica ablativa endoscópica.
Vigilância e terapêutica endoscópica
Vigilância endoscópica
É discutível a eficácia da vigilância endoscópica na diminuição da morbilidade e da
mortalidade do adenocarcinoma do esófago.
Apesar disso, o American College of Gastroenterology (1998) elaborou as seguintes
recomendações:
a) Nos doentes sem displasia nas biópsias endoscópicas, vigilância cada 2-3 anos;
b) Nos doentes com displasia de baixo grau, vigilância com biópsias endoscopicas
duas vezes/ano, no primeiro ano, e depois anualmente;
c) Nos doentes com displasia de alto grau, vigilância endoscópica intensiva (alguns
autores propõem um ritmo trimestral), com biópsias múltiplas, ou, em alternativa,
ressecção cirúrgica esofágica.
Na ausência de dados clínicos definitivos relativamente ao valor da vigilância endoscópica, alguns autores, como Provenzale et al., elaboraram estudos matemáticos utilizando o modelo de Markov. De acordo com estes autores, a vigilância endoscópica
seria função da incidência do adenocarcinoma esofágico. Se essa incidência é inferior
a 0.5%, não se ustificaria realizar vigilância. Se a incidência excede 2.0%, a vigilância deveria ser anual. Recorde-se que, em estudos prospectivos, a incidência do epitélio de Barrett situa-se entre 0.5% e 1.9%.
Terapêutica endoscópica
A terapêutica endoscópica de ablação do epitélio de Barrett tem sido ensaiada em
doentes com displasia de alto grau. Várias técnicas têm sido propostas:
a) Energia térmica
- Laser (argon, Nd:YAG, KTP)
- Electrocoagulação multipolar
- Coagulação por argon plasma
b) Crioterápia
- Azoto líquido
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
c) Energia ultrassónica
- Aspirador ultrassónico
d) Energia fotoquímica
- Terapêutica fotodinâmica
e) Energia por radiofrequência
Os resultados até agora obtidos com estas técnicas, ainda que promissores, não autorizam a sua implantação na rotina clínica, por enquanto. São técnicas experimentais,
a utilizar em centros de referência, no âmbito de estudos protocolados.
Cirurgia
Cirurgia anti-refluxo
À semelhança do que sucede com a terapêutica médica moderna da DRGE, a cirurgia
anti-refluxo satisfaz o primeiro dos objectivos do tratamento do Barrett, atrás enunciados. Não está demonstrado que esta técnica cirúrgica seja benéfica nomeadamente no tocante à regressão do epitélio de Barett ou à prevenção na progressão para a
cancerização.
Ressecção esofágica
Tem sido recomendada, por alguns sectores, no tratamento do epitélio de Barrett com
displasia de alto grau. Os argumentos aduzidos a favor da intervenção cirúrgica são:
(a) Cerca de 1/3 dos doentes com displasia de alto grau já têm carcinoma invasivo;
(b) A exclusão de carcinoma exige a colheita de múltiplas biópsias;
(c) A progressão para cancro ocorre frequentemente e pode ser rápida;
(d) Não é segura a eficácia da vigilância endoscópica;
(e) Os carcinomas esofágicos já estabelecidos são frequentemente incuráveis.
No entanto, há um outro sector de opinião que contraria a atitude cirúrgica de ressecção, argumentando que:
(a) A displasia de alto grau não evolui obrigatoriamente para cancro invasivo;
(b) Observa-se, ocasionalmente, a regressão da displasia de alto grau;
(c) A vigilância endoscópica rigorosa pode detectar carcinomas em fase inicial, curável;
(d) A mortalidade da ressecção cirúrgica situa-se entre 4-10%;
(e) A ressecção cirúrgica determina morbilidade substancial.
B. ESTENOSE PÉPTICA
O tratamento da DRGE complicada de estenose péptica consiste, na maioria dos
casos, na dilatação endoscópica associada a terapêutica farmacológica com IBP. Em
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Doenças do Aparelho Digestivo
determinadas situações, raras, há necessidade de intervir cirurgicamente.
Dilatação
A dilatação endoscópica é actualmente o tratamento de eleição das estenoses pépticas. Há três modalidades de dilatadores:
- Velas de mercúrio (tipo Hurst ou Maloney);
- Dilatadores de polivinil (tipo Savary ou Bard);
- Balões de polietileno, introduzidos através do endoscópio.
As velas de mercúrio continuam a ser utilizadas, apesar da existência de métodos
mais sofisticados. Têm a seu favor a simplicidade da manobra (não requerem fluoroscopia nem fio guia) e o baixo custo. Usualmente realizam-se três dilatações por sessão. São úteis na dilatação de estenoses curtas, no anel de Schatzki e nas membranas congénitas.
Os dilatadores de polivinil e os balões de polietileno, de calibre e dimensões variadas, são presentemente os métodos de dilatação mais utilizados, propiciando, regra
geral, bons ou excelentes resultados.
Os principais riscos da dilatação incluem a perfuração, a hemorragia e a bacteriémia.
A maioria dos estudos reportam a necessidade de repetição da dilatação em mais de
50% dos doentes, por recorrência da estenose.
Ainda não há dados convincentes relativamente à selecção do melhor método de dilatação. A experiência do operador e as características da estenose são factores a ter
em conta na preferência por um dado sistema.
Tratamento farmacológico
O tratamento farmacológico com IBP deve associar-se, sistemáticamente, à dilatação
esofágica. Os IBP diminuem a necessidade de dilatações recorrentes, aceleram a cicatrização de lesões de esofagite coexistentes e melhoram a disfagia.
Cirurgia
A ressecção esofágica pode ser necessária em doentes que não respondem a dilatações repetidas. O método mais utilizado é a interposição gástrica com piloroplastia,
obtendo-se bons ou excelentes resultados em cerca de 70% dos casos, com mortalidade operatória <5%.
A cirurgia anti-refluxo convencional ou modificada (gastroplastia de Collis-Belsey ou
de Collis-Nissen) estão indicadas em determinadas situações (por ex. esófago fibrótico curto).
C – COMPLICAÇÕES EXTRA-ESOFÁGICAS
O tratamento destas complicações pressupõe um diagnóstico exacto da situação.
A atitude terapêutica mais indicada é a administração de IBP, em doses elevadas e
prolongadas (até 3 meses), ou mais.
Se a terapêutica médica não resultar, há que reavaliar a situação e ponderar o recurso à cirurgia anti-refluxo. Esta modalidade de tratamento é a opção terapêutica mais
eficaz, em muitas situações.
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
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72
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO III
TUMORES DO ESÓFAGO
1. Carcinoma Espinocelular
2. Adenocarcinoma
3. Outros Tumores Malignos
4. Tumores Benignos
73
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
TUMORES MALIGNOS DO ESÓFAGO
O carcinoma espinocelular (CE), também designado de escamoso, epidermóide ou
pavimento-celular, e o adenocarcinoma (AC) compreendem mais de 95% dos tumores
malignos do esófago. O cancro do esófago é o sexto mais comum à escala mundial.
1. CARCINOMA ESPINOCELULAR (CE)
EPIDEMIOLOGIA
O CE apresenta notáveis variações geográficas na sua incidência. Na China, onde ocorrem anualmente cerca de 60% dos casos de CE do globo, a incidência está claramente demarcada em áreas geográficas. Nas províncias
de Linxian, Fanxian e
Hunyunanxian, a incidência de CE é de 131.8, 23.7 e 1.3 por 100.000 habitantes, respectivamente. Na Europa Ocidental e nos Estados Unidos da América, a incidência é
mais baixa. Neste país, por exemplo, estima-se uma incidência de 2.6 por 100.000. Em
Portugal registam-se cerca de 5 novos casos por ano por 100.000 habitantes.
Nas últimas duas décadas testemunhou-se nos países ocidentais um outro fenómeno
epidemiológico impressivo. Se até à década de setenta, cerca de 90% dos cancros do
esófago eram de tipo espinocelular, desde então o adenocarcinoma esofágico tem
aumentado de forma impressionante, de tal sorte que compreende actualmente cerca
de 50% dos novos casos de cancro do esófago. Por outro lado, têm aumentado também os adenocarcinomas da zona cárdica do estômago, em paralelo ao AD do esófago.
Estas mutações epidemiológicas inexplicáveis, têm suscitado evidente preocupação.
ETIOLOGIA E FACTORES DE RISCO
Nutrição. Em todo o mundo, têm sido implicadas deficiências nutricionais na patogénese do CE. Níveis baixos de retinol, riboflavina, áscido ascórbico e alfa-tocoferol são
prevalentes na população de Linxian, China, onde o CE é endémico. O baixo consumo de fruta, particularmente de citrinos, tem sido associado ao incremento desta neoplasia. Deficiências em vários oligoelementos, designadamente o selénio, o zinco e o
molibdénio, são também apontadas como possíveis factores etiológicos. Aponta-se
também o papel carcinogénico de N-nitrosaminas, contidas nomeadamente em certo
tipo de alimentos conservados em extratos vegetais.
Álcool e tabaco. No mundo ocidental, o álcool está associado ao CE. O risco está
directamente relacionado com a quantidade e tipo de álcool consumido (a associação
é mais forte com licores e mais fraca com cerveja). Também o consumo de tabaco,
75
Doenças do Aparelho Digestivo
isoladamente ou em ligação ao álcool, tem sido desde há muito tempo associado ao
CE. As nitrosaminas concentradas nos produtos do tabaco poderiam estar implicadas.
O fumo do tabaco agrava a esofagite, talvez porque a nicotina induz stress oxidativo
na mucosa esofágica.
Acalásia. A incidência de CE em doentes com acalásia (3.4/1000) é mais elevada do
que na população de controlo. Sandler et al calcularam que estes doentes têm um
risco de desenvolvimento de CE 16 vezes superior ao normal. Admite-se que as intervenções de dilatação pneumática ou miotomia atenuem de forma significativa esse
risco. Recentemente alguns autores questionaram a existência desta associação entre
CE e acalásia.
Estenoses. As estenoses crónicas podem constituir factor de risco de CE, possivelmente porque originam estase, esofagite e hiperplasia epitelial. As estenoses cáusticas constituiriam um particular factor de risco, estimando alguns autores um risco 1000 vezes
maior do que na população de controlo. A maioria dos casos de CE ocorrem 4-5 décadas após a agressão inicial, e 10-20 anos mais cedo do que no geral da população.
Esofagite crónica. Estudos realizados na China e no Irão evidenciaram que a esofagite crónica (uma entidade diferente da esofagite crónica da doença do refluxo) é muito
mais prevalente (65-80% dos indivíduos) em áreas onde o CE é endémico. Além disso,
a atrofia do epitélio foi observada em 10% e a displasia em 4% dos indivíduos investigados. Estes valores são francamente mais elevados do que os registados em populações de áreas geográficas de baixo risco de CE. O consumo de bebidas muito quentes e o infrequente consumo de frutos frescos, seriam factores importantes na génese de fenómenos de esofagite crónica severa.
Vírus do papiloma humano (VPH). Continua a ser investigada a relação entre este
vírus e o CE. Evidência morfológica do VPH e de antigénios virais foi encontrada em
peças cirúrgicas de CE. Por exemplo, em zonas de alto risco na China, o DNA do VPH
foi detectado em 72% de doentes com evidência de lesões pré-cancerosas no esófago. O VPH induziria alterações citopáticas com progressão para displasia e cancro,
num contexto de deficiências nutricionais ou infecção persistente.
Factores genéticos. Um estudo efectuado na China e em Hong Kong evidenciou mutações no gene supressor tumoral p53, em 42% dos doentes com CE. Chaves et al
detectaram a expressão do p53 em 57% dos doentes com CE e Uchino et al evidenciaram que a expressão do p53 se relacionava com pior prognóstico do CE. A tilose,
um distúrbio autossómico dominante, caracterizado por hiperqueratose das palmas
das mãos e pés, é até agora a única bem documentada associação genética com o
CE. Estima-se que os membros das famílias afectadas têm um risco de 95% de desenvolverem CE ao longo da vida.
76
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Miscelânia. O CE tem sido também associado a outros grupos de risco: história de
radioterápia, cancro da região cervical, sindrome de Plummer-Vinson, doença celíaca.
PATOMORFOLOGIA
A localização mais usual do cancro espinocelular é no terço médio do esófago.
Só 8-12% dos casos de CE são diagnosticados em fase precoce (localização intraepitelial, intramucosa ou submucosa). Só 2.2% dos cancros precoces não ultrapassam
a muscularis mucosae, um sub-grupo com sobrevida média de cerca de 90% aos 5
anos.
O CE cresce por invasão intraesofágica e das estruturas vizinhas e dissemina-se por
via linfática e hematogénia. As metástases linfáticas situam-se entre 42-67%. Dado
que o fluxo linfático esofágico é bidireccional, são múltiplos os locais de metastização linfática. Metástases a distância, particularmente para o fígado, pulmão e esqueleto, estão presentes em 25-30% dos doentes na altura do diagnóstico, e em 50%
dos casos autopsiados.
HISTÓRIA NATURAL
Apresentação clínica
Os sintomas de CE não são específicos e são similares seja qual for o tipo histológico. A disfagia é o sintoma de apresentação mais comum. Tipicamente o doente apresenta queixas disfágicas inicialmente para sólidos e posteriormente , ao longo de um
período de semanas a meses, essa dificuldade inclui semi-líquidos e líquidos.
A odinofagia (dor retroesternal associada à deglutição) é o segundo sintoma mais
frequente. Pode dever-se a ulceração do tumor ou a invasão das estruturas mediastínicas adjacentes. Dor permanente na região dorsal ou esternal indicia invasão mediastínica. A regurgitação de alimentos pode ocorrer quando existe estenose esofágica
cerrada. Sintomas constitucionais de anorexia e perda de peso podem estar presentes quando o doente busca auxílio médico. A rouquidão pode ocorrer nos tumores
proximais. A hematemese é rara.
O exame físico não é geralmente útil na abordagem desta doença. Por vezes o doente apresenta um estado de prostração, desidratação e inanição, ou porque não consegue deglutir os alimentos, ou talvez porque o tumor segrega um factor que induz
a caquexia. É importante verificar se o doente apresenta adenopatias cervicais ou
supraclaviculares, ou massa abdominal.
77
Doenças do Aparelho Digestivo
Complicações
A obstrução do lume esofágico pode induzir um quadro de pneumonite aspirativa. Dado
que o esófago não tem serosa, o crescimento tumoral local pode associar-se a envolvimento da árvore traqueo-brônquica, com formação de trajectos fistulosos. Podem ocorrer também fístulas esofago-mediastínicas e esofago-pleurais. A paralisia das cordas
vocais pode ser consequência do envolvimento do nervo laríngeo recorrente.
Disseminação metastásica
A disseminação linfática precoce é característica do CE. Em geral, as lesões do esófago cervical envolvem os gânglios cervicais, supraclaviculares e mediastínicos; as
lesões das zonas média e distal do esófago envolvem o mediastino, os gânglios paratraqueais e abdominais; e as lesões do cárdia invadem os gânglios gástricos superiores, paracelíacos e para-aórticos.
A disseminação hematogénea ocorre usualmente para o fígado (32%) e pulmão (21%),
mas outros orgãos podem ser invadidos, incluindo: esqueleto (8%), rim (7%), peritoneu (5%), suprarenais (4%), estômago (4%) e coração (4%).
Factores clínicos de prognóstico
A sobrevivência na mulher excede a do homem, provavelmente porque os estrogénios
inibem o crescimento tumoral.
A doença parece ser mais agressiva no indivíduo jovem.
A hipercalcémia que pode ocorrer em percentagens que atingem os 28%, indiciam pior
prognóstico.
Todos estes factores clínicos têm interesse, mas é importante sublinhar que o mais
importante factor clínico de prognóstico é a extensão da invasão tumoral na altura do
diagnóstico.
DIAGNÓSTICO
Dado que o prognóstico do CE é muito mau quando o diagnóstico é estabelecido, e
tendo em conta que o diagnóstico e tratamento dos tumores em fase precoce resultam em taxas de sobrevivência aos 5 anos de 90% ou mais, o rastreio de populações
assintomáticas tem suscitado especial interesse em zonas de alto risco.
Rastreio geral
Em zonas de elevado risco, como a China, o rastreio da população assintomática
tem permitido a detecção subclínica do CE em fase precoce. Um balão recoberto por
uma malha de fibra sintética é introduzido no estômago e repuxado ao longo do
esófago, após insuflação. As células epiteliais recolhidas são submetidas a estudo
citológico. Dos cancros detectados por este método, cerca de ? encontram-se numa
fase inicial.
78
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Rastreio selectivo
Nas zonas onde a incidência do CE é baixa, como sucede em Portugal, não se justificam medidas de rastreio de massas populacionais. No entanto, em grupos específicos, advoga-se um rastreio selectivo mediante a utilização de endoscopia com biópsias e citologia, cada 1-3 anos. Nesses grupos de risco devem integrar-se doentes
com: acalásia, estenose cáustica, tilose, sindrome de Plummer-Vinson, carcinoma da
cabeça ou da região cervical, e carcinoma da cavidade oral e da faringe. Outro grupo
de risco é constituído por doentes com esófago de Barrett, que será objecto de análise especial quando se abordar o adenocarcinoma do esófago.
Esofagoscopia
A avaliação endoscópica é necessária em todos os doentes com sintomas e sinais clínicos sugestivos de cancro do esófago. Os tumores avançados são facilmente detectados e identificados no exame endoscópico. Nas formas estenosantes, é frequentemente necessário efectuar dilatação prévia para uma observação exacta do processo
tumoral. O exame endoscópico deve ser complementado com biópsias e citologia.
As lesões precoces podem ser muito subtis, de aparência quase normal. Requerem
grande apuro e experiência da parte do observador. Além das biópsias e da citologia, a aplicação de corantes, designadamente o lugol ou o azul de toluidina, podem
constituir importantes achegas para a obtenção de um diagnóstico exacto.
O desenvolvimento de novas tecnologias no âmbito da fibro e da videoendoscopia,
nomeadamente com finalidades de diagnóstico, tem suscitado grande expectativa,
aguardando-se a sua introdução rápida na rotina clínica.
Exames radiográficos
O Rx do tórax pode evidenciar metástases pulmonares, pneumonia por aspiração,
fístulas, abcessos ou perfuração.
O exame baritado do esófago foi suplantado pela moderna endoscopia. No entanto,
não deixa de ter utilidade clinica, nomeadamente nos doentes onde o exame
endoscópico é arriscado ou difícil (estenose esofágica, obstrução completa).
Possibilita também a identificação de fístulas e o estudo do eixo esofágico para
avaliação da ressecabilidade.
ESTADIAMENTO
O melhor indicador de prognóstico em doentes com CE, é a extensão da doença no
momento do diagnóstico. Por isso, o estadiamento é importante, do ponto de vista
terapêutico e de prognóstico. O estadiamento TNM do American Joint Committee on
Cancer e da International Union Against Cancer, que a seguir se indica, é o mais frequentemente utilizado:
79
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTADIAMENTO TNM DO CANCRO DO ESÓFAGO
Tumor primitivo (T)
• Tumor primitivo não pode ser avaliado
• TX
• T0
• Sem evidência de tumor primitivo
• Tis
• Carcinoma in situ
• T1
• Tumor invade a lâmina própria ou submucosa
• T2
• Tumor invade a muscular própria
• T3
• Tumor invade a adventícia
• T4
• Tumor invade estruturas adjacentes
Gânglios linfáticos regionais (N)
• NX
• Gânglios regionais não podem ser avaliados
• N0
• Sem metástases nos gânglios regionais
• N1
• Metástases nos gânglios regionais
Metástases a distância (M)
• MX
• Metástases a distância não podem ser avaliadas
• M0
• Sem metástases a distância
• M1
• Com metástases a distância
Estádio
• Estádio 0
• Estádio I
• Estádio II A
• Estádio II
• Estádio III
• Estádio IV
• Tis
• T1
• T2
• T3
• T1
• T2
• T3
• T4
• Qualquer T
N0
N0
N0
No
N1
N1
N1
Qualquer N
Qualquer N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
M1
Segundo os dados do American Joint Committe on Cancer (1992), a invasão tumoral
tem um impacto substancial na sobrevivência aos 5 anos: T1=46.1%; T2=29.5%;
T3=21.7%; T4=7%. Por outro lado, 39.9% dos doentes cirúrgicamente tratados sobrevivem aos 5 anos se forem N0, e só 16.8% sobrevivem aos 5 anos se forem N1. Nos
doentes com metástases para gânglios linfáticos e para órgãos sólidos, a sobrevivência aos 5 anos seria de 5.2% e 3%, respectivamente. Analisando a sobrevivência aos
5 anos em função do estádio da classificação TNM, apuraram-se os seguintes valores:
60.4%, 31.3%, 19.9% e 4.1%, respectivamente para os estádios I, II, III e IV.
Para uma avaliação rigorosa do estádio do tumor, é fundamental realizar determinados exames complementares, após uma observação clínica cuidada. Esses exames são
os seguintes.
80
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Tomografia computorizada (TC)
Embora usualmente utilizada no estadiamento do CE, a sensibilidade desta técnica
não é muito elevada. Porventura a sua mais importante função é a detecção de metástases a distância, extra-nodais, ou de recorrência tumoral.
A determinação da extensão local ou regional do tumor e da invasão de estruturas
mediastínicas adjacentes é efectuada pela avaliação dos planos mediastínicos. A
espessura da parede esofágica normal é de 3-5 mm, aproximadamente. Os carcinomas podem induzir espessamento local ou circunferencial da parede esofágica. Em
muitas situações a TC permite detectar invasão transmural para o mediastino, e a
árvore traqueo-brônquica pode apresentar sinais de deslocamento, compressão ou
disrupção. Também é possível ocasionalmente distinguir a invasão da aorta. No entanto, nos doentes muito emagrecidos, com diminuição da gordura mediastínica, a TC
evidencia grandes dificuldades na avaliação pré-operatória de ressecabilidade.
A avaliação dos gânglios linfáticos pela TC também é frequentemente insatisfatória. A
determinação da invasão ganglionar é feita com base nas dimensões dos nódulos linfáticos. Uma vez que estes podem ser sede de invasão microscópica, e dado que alterações inflamatórias benignas podem aumentar os gânglios linfáticos, há um elevado
grau de incerteza na avaliação da invasão ganglionar, designadamente no que respeita aos gânglios peri-esofágicos e subdiafragmáticos.
Ressonância Magnética (RM)
A RM pode avaliar a invasão mediastínica e a ocorrência de metástases hepáticas tão
bem quanto a TC. Esta é mais solicitada dada a maior experiência já acumulada e o
menor custo.
Eco-endoscopia (EE)
É actualmente considerado um método de 1ª linha no estadiamento do CE. Define o
grau de penetração do tumor na parede esofágica e estuda os gânglios linfáticos na
proximidade da parede esofagogástrica. Os estudos até agora efectuados são muito
encorajadores.
De facto várias séries publicadas evidenciam taxas de precisão diagnóstica de 7492%, relativamente à invasão tumoral. Quanto à exactidão na definição do estádio N,
é de 74-88%. Dada a limitada capacidade de penetração pelos ultra-sons, a detecção
de metástases a distância é pobre, não ultrapassando os 70%.
A impossibilidade de transpor uma estenose maligna com o eco-endoscópio é de 1263%, conforme as séries, o que não deixa de representar uma limitação significativa.
Dois avanços importantes recentes vieram consolidar as grandes potencialidades da
eco-endoscopia. Em primeiro lugar, o desenvolvimento de sondas de 12-MHz e 20MHz, que podem passar através do canal de biópsia do endoscópio, possibilitando a
81
Doenças do Aparelho Digestivo
ultrapassagem de estenoses malignas. E em segundo lugar, a possibilidade de realização de aspiração com agulha fina de gânglios peri-esofágicos e celíacos, utilizando
a EE linear, permitindo deste modo melhorar a sensibilidade, a especificidade e a
exactidão na definição do estadiamento N.
Outra nova técnica, a EE tridimensional, encontra-se em fase de ensaio. Tem a capacidade de aumentar o grau de precisão no estadiamento, mediante a utilização de um
“software” que reconstrói a imagem bi-dimensional da EE convencional, numa imagem
tri-dimensional.
Broncoscopia
Uma elevada percentagem de doentes com CE têm envolvimento das vias respiratórias, que pode ser confirmado por broncoscopia. Este exame deve ser considerado
sobretudo nos doentes com carcinoma do esófago cervical e médio. No primeiro caso
é mais usual a invasão da traqueia, e no segundo caso é mais comum o envolvimento do brônquio esquerdo. A paralisia das cordas vocais sugere atingimento do nervo
laríngeo recorrente.
Laparoscopia
Apesar de uma elevada sensibilidade e especificidade na detecção de metástases
intra-abdominais em doentes com CE, e de ser superior à ultrassonografia e à TC na
identificação de metástases hepáticas, a laparoscopia é actualmente pouco utilizada
na avaliação de doentes com CE.
TRATAMENTO
A terapêutica mais indicada depende do estádio em que o tumor se encontra.
Diferentes modalidades de tratamento têm sido utilizadas: cirurgia, radioterápia, quimioterápia e endoscopia. Nalguns casos avançados, só está indicado o tratamento de
suporte. A decisão clínica baseia-se no estadiamento correcto, nas condições do doente e no objectivo em vista: cura ou paliação. Nos estádios I e II, realiza-se usualmente cirurgia, por outro lado infrequentemente utilizada no estádio IV. A situação mais
comum é o CE no estádio III, e é aqui que ocorrem mais variações na opção terapêutica. Vejamos as vantagens e limitações de cada uma destas modalidades de tratamento.
Cirurgia
Pode ser usada com fins curativos ou paliativos. Nos países ocidentais, o diagnóstico precoce é raro pelo que a cirurgia é mais frequentemente solicitada em tumores
no estádio III, ou além. A decisão é difícil porque a literatura referente ao tratamento
cirúrgico do CE é confusa. Muitos relatos são retrospectivos, sem controlos, combinam
82
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
dados do CE e do AC (adenocarcinoma), não distinguem os resultados em função do
estadiamento e incluem terapêuticas adjuvantes não estandardizadas. A confusão
aumenta pelo facto de se defenderem técnicas operatórias e filosofias cirúrgicas divergentes, designadamente: objectivo do tratamento (curativo ou paliativo), tipo de incisão (transtorácica vs transhiatal), extensão da ressecção, conduta na reconstrução e
local da anastomose (região cervical vs tórax). A escolha é ainda complicada pelo facto
de que não se encontra estandardizado o conceito de “ressecção curativa”. Aos doentes que apresentam um tumor no estádio III é frequente constatar que uma intervenção programada com intenção curativa, acaba por ser paliativa. De facto, a percentagem de doentes com CE de grau III, submetidos a esofagectomia, e que lograram
sobreviver mais de 5 anos, é de 10-15%.
O número de gânglios com metástases é muito importante. A cura é ainda possível se
só 4 gânglios invadidos são detectados. Dado que estes podem localizar-se na região
cervical, no tórax ou no abdómen, a dissecção cirúrgica tem de incluir estas três áreas.
Radioterápia (RT)
A RT, isolada ou em combinação com a cirurgia ou quimioterápia, tem constituído um
suporte válido no tratamento do CE. Os resultados obtidos são melhores no sexo
feminino, nos tumores proximais e nos tumores com menos de 5 cm de extensão.
Quando administrada com intuitos curativos, a dose total de RT é de 50-80 Gy (1
Gy=100 rad). Alguns centros combinam a RT externa com a irradiação intraluminal
(braquiterápia), na intenção de reduzir a agressão dos tecidos envolventes.
A sobrevivência após RT não pode ser comparada à da cirurgia, na medida em que é
usualmente utilizada em tumores avançados ou em doentes com contra-indicação
cirúrgica. Não existem estudos randomizados e controlados comparando a RT e a
cirurgia em grupos de doentes homogéneos, no tocante ao grau de estadiamento.
Nos casos de doença locoregional, a sobrevivência média após RT é usualmente de
6-12 meses, com menos de 10% dos doentes a atingir os 5 anos. No entanto, taxas
de sobrevida de 12-20% têm sido referidas em doentes com CE nos estádios I e II. Na
maioria dos doentes a RT tem intuitos paliativos, com percentagens de 60-85% de alívio da disfagia.
Enquanto que o carcinoma espinocelular é radiosensível, sendo nalguns casos curado pela RT, o adenocarcinoma do esófago é relativamente insensível às radiações.
Além disso, a RT dirigida a tumores justa-cárdicos pode aumentar a sua morbilidade
dada a proximidade do estômago radiosensível.
As complicações mais frequentes da RT são a esofagite e a estenose esofágica, podendo esta ocorrer em percentagens que podem atingir os 67%. Complicações extra-esofágicas dose-dependentes podem ocorrer entre 2-60 meses após RT e incluem: mielite, sindrome de Brown-Séquard, derrame pericárdico, pericardite constritiva, pneumonite, fibrose pulmonar e úlcera gástrica.
83
Doenças do Aparelho Digestivo
A principal contra-indicação da RT é a fístula esófago-brônquica ou traqueal.
Quimioterápia
Ao contrário da cirurgia e da RT, a quimioterápia sistémica tem uma vantagem teórica no tratamento do CE, uma vez que a maioria dos doentes apresentam, na observação inicial, um processo disseminado. Infelizmente, a mono ou poliquimioterápia
não é muito eficaz em prover o controlo local da doença ou melhorar a sobrevida.
Embora a resposta “global” com quimioterápia isolada se localize entre 40-50%,
segundo várias referências, a maioria dos doentes têm uma resposta incompleta. Os
regimes tradicionais têm sido baseados no cisplatino, em combinação com o 5-Fu, a
bleomicina e/ou a vindesina. Ensaios recentes utilizaram o paclitaxel, cisplatina e 5Fu, e também o lobaplatino isolado. A toxicidade continua a ser uma limitação significativa da quimioterápia. É fundamental equacionar estes efeitos secundários com a
sobrevida limitada de doentes com cancro avançado.
Terapêutica multimodal
1. Radioterápia pré-operatória
A intenção da RT pré-operatória ou neoadjuvante é melhorar a possibilidade de ressecção cirúrgica e reduzir a falência locoregional. As doses totais de radiação são mais
baixas do que na RT curativa (30-40 Gy). Nenhum ensaio prospectivo evidenciou benefício da RT neoadjuvante em termos de sobrevida significativa. Aliás, reportam-se, nalguns doentes, índices de morbilidade aumentados e redução na sobrevida, pelo que
a RT neoadjuvante não é recomendada em doentes considerados bons candidatos a
cirurgia, excepto no âmbito de ensaios clínicos em centros de referência.
2.Quimioterápia pré-operatória
À semelhança da RT neoadjuvante, esta opção terapêutica também não melhora de
forma significativa a ressecabilidade e a sobrevida a longo termo.
3. Quimio-radioterápia pré-operatória
Esta combinação terapêutica tem sido advogada dado que alguns agentes citotóxicos
evidenciam propriedades de radiosensibilização. São múltiplas as metodologias recomendadas. A maioria dos ensaios inclui o cisplatino, ou mitomicina C + 5 Fu, concomitantemente com radioterápia externa. Uma resposta morfológica completa é referida em percentagens até 24% dos doentes. Contudo, muitos doentes morreram de
doença metastásica com sobrevida não superior aos doentes submetidos somente a
ressecção cirúrgica. Nos ensaios comparativos desta combinação terapêutica com RT
isolada, a incidência de toxicidade severa ou moderada foi menor nesta última opção
terapêutica.
Alguns autores advogam a utilização sequencial de quimioterápia e RT, para limitar a
toxicidade, mas esta alteração pode diminuir a resposta tumoral.
84
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Quando comparada com a RT isolada, a quimio+RT parece oferecer melhores perspectivas de sobrevivência, no entanto à custa de maior morbilidade.
Não está apurado se os doentes com resposta completa à quimio + RT, terão vantagem na subsequente esofagectomia. São necessários mais estudos randomizados e
controlados, comparando a quimio + RT neoadjuvante, e a quimio + RT isolada.
Terapêutica endoscópica (TC)
Na maioria dos casos, a TC é utilizada com fins paliativos. Em situações raras, onde
se detectou um CE em fase inicial ou precoce, a TC tem sido proposta com finalidades curativas, utilizando designadamente a mucosectomia endoscópica e a terapêutica fotodinâmica. São várias as técnicas endoscópicas utilizadas como terapêutica
paliativa:
1. Dilatação endoscópica
É actualmente um método destinado a possibilitar a realização cabal de um exame
endoscópico (fibro ou videoendoscopia e ecoendoscopia), ou a aplicação de outras
terapêuticas paliativas. É também útil no tratamento de estenoses rádicas, muitas
delas invadidas por recorrência tumoral. Uma dilatação eficaz reduz a disfagia em
cerca de 90% dos doentes. A duração da melhoria clínica, no entanto, é usualmente
curta. Nas estenoses malignas complexas, isto é, muito cerradas ou angulosas, ou
associadas a fístula, devem utilizar-se dilatadores de polivinil (por ex. de SavaryGilliard) sob controlo fluoroscópico. Os dilatadores com balão são menos eficazes nas
estenoses malignas.
2. Laserterápia endoscópica
O laser Nd:YAG é o preferido em endoscopia digestiva dada a profundidade da sua
penetração tissular e a sua capacidade hemostática. A sua utilidade é baseada na propriedade de coagular proteínas e vaporizar tecidos. No cancro do esófago, pode restaurar a patência luminal e reduzir a disfagia. Os tumores de curta extensão, exofiticos, não circunferenciais, localizados na zona média ou distal do esófago, são os mais
indicados para terapêutica com laser. Os tumores situados na zona cricofaríngea são
mais difíceis de abordar e tratar. A restauração do lume esofágico é conseguida em
mais de 90% dos doentes. O alívio da disfagia é menor, ocorrendo em 70-85% dos
doentes. O intervalo livre de disfagia é variável, situando-se, em média, entre 2-3
meses. A laserterápia pode ter complicações, sendo a perfuração (2-8% dos doentes)
a mais grave.
3.Próteses esofágicas (PE)
Alguns peritos consideram a PE o “gold standard” do tratamento paliativo do CE. No
entanto, embora a maioria dos clínicos concorde no princípio de que a PE é a terapêutica de 1ª linha nos doentes com CE complicado de fístula, não existe consenso
no tocante aos tumores malignos não fistulizados. A experiência acumulada revela que
85
Doenças do Aparelho Digestivo
uma PE colocada na junção esofago-gástrica ou perto do cricofaríngeo, associa-se a
aumento de complicações.
Uma prótese bem colocada assegura uma redução da disfagia em 90-95% dos doentes.
Entre 1970 e o início da década de 90, utilizaram-se as próteses de plástico. A partir
desta altura, começou a era das próteses metálicas auto-expansíveis, desenvolvidas
na tentativa de melhorar a facilidade de introdução e minorar as complicações.
Num relatório elaborado em 1996 por Axelrad e Fleischer, de Georgetown, USA, onde
se fez a revisão da experiência de 25 autores que introduziram 383 próteses metálicas auto-expansíveis, só foram registadas 28 complicações agudas. A perfuração do
esófago foi reportada em 2 doentes (0.5%). Dentre as complicações tardias, citam-se
a migração da prótese (9%) e a proliferação tumoral para o seu lumen (9%). Esta última complicação pode ser obviada pelo advento de próteses recobertas, que no entanto podem migrar mais facilmente.
No momento actual dispomos de quatro tipos de próteses metálicas auto-expansíveis.
Não há ainda estudos onde se tenham comparado o custo, a eficácia e a segurança
de cada um desses tipos. Cada um deles tem problemas específicos, relacionados com
o seu desdobramento, migração, obstrução, ulceração ou remoção. A sua principal
limitação é o custo. As próteses de plástico são consideravelmente mais baratas. Se,
como alguns estudos sugerem, os doentes tratados com próteses auto-expansíveis
necessitam de menos intervenções e têm menos complicações do que os pacientes
onde foi colocada uma prótese de plástico, esse custo acaba por ser justificado.
4. Injecção intratumoral
A terapêutica endoscópica com injecção de álcool tem sido recomendada por alguns
autores. É um tratamento barato, no entanto é discutível a sua eficácia. A maioria dos
doentes requerem tratamentos repetidos, com um intervalo médio de 30 dias, e muitos acabam por realizar outros tratamentos paliativos. Por outro lado, os efeitos do
álcool nos tecidos não é imediatamente detectado, e desse modo é difícil prever a
extensão da necrose tumoral.
Outros autores propõem a injecção no tumor de uma combinação de um produto
esclerosante (morruato sódico a 2.5%) + 5Fu. Os resultados não são satisfatórios.
5. Electrocoagulação bipolar
O BICAP (bipolar coagulation probe) é um instrumento de electrocoagulação que liberta energia e coagula as áreas atingidas. Tem sido utilizado, com pouca frequência, no
tratamento paliativo de obstruções malignas, nomeadamente em tumores exofíticos
circunferenciais. É disponível em “olivas” com diâmetros de 6-15 mm e liberta energia
eléctrica bipolar numa circunferência de 360º.
6. Terapêutica fotodinâmica
86
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Trata-se de uma engenhosa modalidade de terapêutica endoscópica que envolve a
administração endovenosa de uma substância que se acumula selectivamente nas
células tumorais e é activada por um laser de baixo potencial. Dessa activação resulta uma reacção não térmica, fotoquímica, que induz fluorescência, citotoxicidade e
necrose tumoral. Uma das substâncias mais utilizadas tem sido um derivado da hematoporfirina (Photofrin) ou o ácido aminolevulínico, tendo este a particularidade de
poder ser administrado por via oral.
A eficácia da terapêutica fotodinâmica depende de vários factores, incluindo a concentração no tecido tumoral do agente fotosensibilizante, a profundidade do tumor e a
energia laser. Vários ensaios reportaram bons resultados com a terapêutica fotodinâmica. Lightdale et al, por exemplo, no maior estudo até agora efectuado em que se comparou esta técnica com o Nd:YAG laser, verificaram que a terapêutica fotodinâmica evidenciou maiores benefícios, designadamente em tumores > 10 cm, em tumores localizados no esófago cervical e em tumores da transição esofago-gástrica.
O maior
problema com a terapêutica fotodinâmica utilizando o Photofrin, é que este produto fica
retido na pele durante cerca de 6 semanas após a injecção, pelo que há necessidade
de evitar a exposição aos raios solares durante esse período de tempo, sob pena de
poderem surgir queimaduras severas. A introdução do ácido aminolevulínico tem, entre
outras, a vantagem de eliminar esses efeitos secundários do Photofrin.
SINOPSE DAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS NO CANCRO DO ESÓFAGO (CE)
TRATAMENTO
• Cirurgia *
• Radioterápia (RT)
VANTAGENS
• Potencialmente curativa,
melhor no CE inicial
• Taxa de resposta modesta
• Quimioterápia
• Trata doença metastásica
• Terapêutica multimodal
(Quimio + RT)
• Terapêutica multimodal
(Quimio + RT + Cirurgia)
• Dilatação
• Nd:YAG laser
• Melhoria da sobrevida nas
respostas completas
• Pode aumentar taxa de cura
e sobrevida
• Usualmente eficaz
• Poderoso.
Penetração profunda
• Fácil colocação da prótese
expansivel
• Técnica barata
• Técnica barata e fácil
• Tecnicamente fácil. Ablação
tumoral selectiva. Eficaz na
obstrução completa
• Prótese
• Electrocoagulação
• Injecção de álcool
• Terapêutica fotodinâmica
DESVANTAGENS
• Morbilidade e custo ↑
• Taxa de cura ↓
• Tratamentos múltiplos;
moderada morbilidade e
custo; raramente curativa
• Taxa de resposta ↓. Impacto
mínimo na sobrevida
• Morbilidade e custo ↑
• Morbilidade e custo ↑
• Paliação de curta duração
• Tecnicamente difícil. Caro.
• Complicações a distância ↑.
Caro.
• Difícil de controlar
• Difícil de controlar
• Caro. Fotosensibilidade
da pele
* A mucosectomia endoscópica, a ablação térmica e a terapêutica fotodinâmica podem ser curativas em doentes com
“early cancer”.
87
Doenças do Aparelho Digestivo
2 ADENOCARCINOMA (AC)
Epidemiologia e etiologia
A incidência de AC do esófago, que no passado era baixa, tem vindo a crescer de
forma impressionante nos últimos anos, de tal forma que actualmente representa
cerca de metade dos carcinomas esofágicos nos Estados Unidos da América. Esta
variação demográfica parece espelhar uma evolução semelhante à detectada no esófago de Barrett, identificado em 12% dos doentes que realizam exame endoscópico
por doença de refluxo gastro-esofágico (D. Fleischer, N. Haddad, 1999).
Cerca de 90% dos casos de AC ocorrem no homem, preferencialmente da raça branca. Também cerca de 90% deste tipo de tumores estão localizados no terço distal do
esófago. Em termos macroscópicos, o AC apresenta características idênticas às do
tumor espinocelular.
O principal precursor do AC do esófago é o epitélio de Barrett. De facto, em 69-86%
de doentes com AC, verificou-se a existência de metaplasia intestinal típica do Barrett.
As áreas adjacentes ao tumor exibem frequentemente um espectro de anomalias,
desde displasia discreta a carcinoma in situ. Por outro lado, a prevalência de AC na
altura do diagnóstico do epitélio de Barrett pode atingir os 10%. Em estudos prospectivos, apurou-se que a incidência de AC no esófago com Barrett é 40-125 vezes mais
elevada do que a esperada na população geral.
Além do Barrett clássico, há dados que sugerem que o segmento curto (<3 cm) de epitélio de Barrett pode representar igualmente um factor de risco, assim como a metaplasia intestinal que ocorre no cárdia.
Pensa-se que existe uma progressão linear desde o epitélio escamoso normal, até à
metaplasia intestinal especializada típica do Barrett, a qual pode ser sede de lesões
displásicas que culminam no adenocacinoma. Provavelmente distúrbios na expressão
genética estão na base desta sequência morfológica.
História natural
A apresentação clínica do AC é similar à do carcinoma espinocelular. Os doentes apresentam geralmente disfagia, regurgitação, dor retroesternal e perda de peso.
A
história clínica sugere frequentemente sintomas de doença de refluxo gastro-esofágico de longa duração. Uma vez que o tumor se localiza preferencialmente no esófago
distal, é menos frequente a ocorrência de fistulas esofago-pulmonares.
Ocorre precocemente invasão linfática. A prevalência de metástases nos gânglios linfáticos é de 75% nos nódulos para-hiatais, de 66% nos nódulos da artéria gástrica
esquerda e de 54% nos nódulos da artéria esplénica. À semelhança do que acontece
no carcinoma espinocelular, é comum a invasão longitudinal ao longo da parede eso-
88
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
fágica (em 20% dos casos há envolvimento dos gânglios para-esofágicos).
sobrevida média aos 5 anos, nas análises retrospectivas, é inferior a 5%.
A
Tratamento
Na maioria das séries publicadas sobre o tratamento do cancro do esófago, não há
estratificação dos doentes em função do subtipo histológico, pelo que é difícil avaliar
se o AC deve ser tratado de modo diferente do carcinoma espinocelular. Aceita-se que
a ressecção cirúrgica é a modalidade terapêutica que oferece a melhor chance de
sobrevida a longo prazo.
A radioterápia do AC e uma forma eficaz de paliação dos sintomas, mas parece não
prolongar a sobrevida. Estudos recentes, utilizando a combinação de radioterápia e
quimioterápia, evidenciaram melhores perspectivas do que a radioterápia isolada.
As opções terapêuticas paliativas endoscópicas são idênticas às utilizadas no carcinoma espinocelular. Dado que o AC afecta geralmente a inervação vagal, o doente
pode apresentar atraso de esvaziamento gástrico com maior facilidade de refluxo gastro-esofágico, sobretudo depois da aplicação de uma prótese na junção esofago-gástrica. Além disso, é mais frequente acontecer a sua migração.
3. OUTROS TUMORES MALIGNOS
Sarcomas
Compreendem cerca de 0.8% dos tumores do esófago. Há vários tipos histológicos.
O verdadeiro sarcoma provem do tecido mesenquimatoso e integra o leiomiosarcoma,
o rabdomiosarcoma e o fibrosarcoma. O leiomiosarcoma é o sarcoma esofágico primário mais comum, representando cerca de 0.5% dos tumores malignos do esófago.
A terapêutica indicada é a ressecção cirúrgica.
Linfoma
O linfoma primário do esófago é potencialmente curável. Na maioria dos casos, o
envolvimento esofágico por linfoma é secundário. Com o advento da Sida, assistiu-se
a um aumento da frequência do linfoma esofágico primário. A terapêutica mais indicada é a combinação de radioterápia + quimioterápia.
Miscelânea
Os tumores de células endócrinas (apudomas), o melanoma primário, o carcinoma
adenoescamoso, o carcinoma mucoepidermóide, são tipos raros de tumores malignos
do esófago, que pode ser alvo, por outro lado, de metástases provenientes designadamente do pulmão, da mama e de melanomas do estômago.
89
Doenças do Aparelho Digestivo
4. TUMORES BENIGNOS DO ESÓFAGO
Podemos dividi-los em dois sub-grupos: tumores extramucosos-intramurais, e tumores mucosos-intraluminais.
A. Tumores extramucosos - intramurais
Leiomioma
É o tumor benigno esofágico mais comum, constituindo cerca de 2/3 dos tumores
benignos. Usualmente afecta os 2/3 distais do esófago e é habitualmente único. Têm
uma configuração oval ou redonda e dimensão variável (3-8 cm no diâmetro maior).
Dada a sua localização intramural, estão usualmente recobertos por mucosa normal
escamosa. Ao contrário dos leiomiomas do estômago, raramente ulceram e sangram. A
maioria dos leiomiomas são descobertos incidentalmente no exame endoscópico ou
radiológico. Por vezes são sintomáticos, originando disfagia progressiva insidiosa ou
dor torácica. Nas lesões sintomáticas, deve ser considerada a hipótese da resolução
cirúrgica por enucleação. Cerca de 10% dos leiomiomas requerem intervenção cirúrgica, sendo a enucleação associada a 1.8% de mortalidade. A ressecção endoscópica é
geralmente contra-indicada, embora possa ser tentada nos tumores pediculados.
Quistos esofágicos
São anomalias congénitas. A maioria dos doentes são assintomáticos. A sua inflamação ou infecção pode originar sintomas. O exame endoscópico pode detectá-los, ao
identificar formações arredondadas, lisas e azuladas debaixo de mucosa intacta.
Quando originam sintomas significativos, devem ser excisados cirúrgicamente.
B. Tumores mucosos - intraluminais
Pólipos fibrovasculares
Originam-se quase sempre no esófago superior, são comummente assintomáticos e
podem atingir proporções “gigantes” (20-30 cm de comprimento). Como têm um pedículo longo, podem ser regurgitados para a hipofaringe. O tratamento é cirúrgico.
Tumor de células granulosas
A histogénese destes tumores é desconhecida. Provável origem neural (célula de
Schwann). Cerca de 2/3 localizam-se no terço distal do esófago. A biópsia endoscópica é
usualmente diagnóstica. A maioria dos casos são assintomáticos. A cirurgia é recomendada nas formas sintomáticas, ou quando há suspeita de malignização, evento raro.
Miscelânea
Os pseudotumores inflamatórios, os linfangiomas, os papilomas de células escamosas
e os lipomas, são tumores benignos raros.
90
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
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92
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO IV
OUTRAS DOENÇAS DO ESÓFAGO
1. Esofagite Caústica
2. Lesões Induzidas por Fármacos
3. Esofagite Infecciosa
93
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
1. ESOFAGITE CÁUSTICA
INCIDÊNCIA
A maioria das ingestões cáusticas ocorre em crianças. Um estudo dinamarquês, aponta uma incidência pediátrica de 34.6/100.000. A ingestão cáustica no adulto é menos
comum e quase sempre associada a tentativa de suicídio (92% num estudo recente
em França). Na Índia, a ingestão de agentes corrosivos é uma forma usual de envenenamento.
PATOFISIOLOGIA
Os agentes cáusticos são ácidos ou alcalinos fortes, que integram sobretudo detergentes e produtos de limpeza industrial ou doméstica. Os mais frequentemente associados à esofagite cáustica são: hidróxido de sódio, hipocloreto de sódio, lisol, fenol,
amónia, sais de potássio, ácido acético, ácido láctico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, aldeido fórmico, lixívia, iodo e peróxido de hidrogénio.
A sequência de eventos lesionais pela ingestão de alcalinos, designadamente lixívia,
é a seguinte: (a) edema e congestão, sobretudo da submucosa; (b) inflamação da submucosa com trombose dos vasos; (c) esfacelamento das camadas superficiais; (d)
organização e fibrose das camadas profundas; e (f ) reepitelização tardia. Usualmente
só queimaduras circulares originam estenoses. Dentro de 3-4 semanas após a agressão inicial, o colagénio entretanto depositado começa a contrair-se, iniciando-se o
processo de cicatrização. Quando a necrose de liquefacção é transmural, pode ocorrer perfuração esofágica.
A extensão das lesões depende de dois factores: concentração do agente corrosivo e
duração da exposição. Quanto mais o pH do agente alcalino se aproxima de 14, maior
o risco de lesões severas. Os locais mais atingidos são as zonas anatómicas de estreitamento do esófago: a) cricofaríngeo, (b) arco aórtico e (c) cárdia.
A agressão esofágica por agentes ácidos é menos frequente do que por alcalinos. O
mecanismo de agressão difere, havendo predomínio de necrose de coagulação e rápida formação de tecido escarificado, que atrasa a progressão da necrose para os planos profundos. Além disso, a maioria dos ácidos têm um tempo de transito esofágico acelerado, limitando a oportunidade de agressão. As lesões gástricas podem ser
severas.
95
Doenças do Aparelho Digestivo
AVALIAÇÃO
A história clínica é essencial. A ingestão cáustica pode dar sinais e sintomas muito
variados. Não há usualmente correlação entre a severidade das queixas e a extensão
lesional. Cerca de 10% dos doentes com lesões significativas, não evidenciam sinais
ou sintomas precoces. Por outro lado, até 70% dos doentes com queimaduras orais
e da orofaringe, não apresentam lesões distais significativas.
SINTOMAS/SINAIS LIGEIROS/MODERADOS DE INGESTÃO CÁUSTICA
Oral/Faringe
• Dor
• Odinofagia
• Ulceração
• Edema da língua
• Hipersalivação
Laringe
Esófago
Estômago
• Rouquidão
• Afonia
• Estridor
• Dor dorsal
• Disfagia
• Odinofagia
• Dor torácica
• Dor abdominal
• Vómitos
• Hemorragia
SINAIS/SINTOMAS SEVEROS DE INGESTÃO CÁUSTICA
VIAS RESPIRATÓRIAS (obstrução)
• Estridor
• Agitação
• Cianose
• Hipoxia
ASPIRAÇÃO
• Tosse
• Hipoxia
• Febre
• Leucocitose
PERFURAÇÃO •
• Dor
• Taquicardia
• Febre
• Leucocitose
• Choque
O exame endoscópio é o estudo mais valioso para avaliar o trauma cáustico do esófago. Essencial é evitar a perfuração iatrogénica da parede esofágica fragilizada. A
endoscopia deve realizar-se exclusivamente com fins de diagnóstico, idealmente nas
primeiras 24 horas.
Os achados endoscópicos detectados na ingestão de agentes cáusticos, encontram-se
descritos no quadro seguinte:
• Grau I
• Grau II
• Grau III
96
ACHADOS ENDOSCÓPICOS NA INGESTÃO DE CÁUSTICOS
• Esofagite não ulcerada
• Eritema e edema da mucosa
• Ulcerações superficiais a profundas, com possivel
extensão à muscular.
• Exsudato branco
• Eritema severo
• Ulceração profunda com possível perfuração.
• Tecido transmural enegrecido.
• Pouca mucosa residual.
• Possível obliteração do lúmen.
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
Nos estádios iniciais da agressão, é importante realizar um estudo radiológico do
tórax. Pode revelar sinais de aspiração ou de perfuração do esófago (pneumotórax,
pneumomediastino, enfisema subcutâneo).
O esofagograma contrastado tem interesse na fase inicial sobretudo para exclusão da
hipótese de perfuração. Os estudos contrastados do esófago são muito mais importantes em estádios ulteriores, na avaliação e planificação do tratamento. Lesões estenóticas podem começar a ser visualizadas radiológicamente 10-15 dias após a ingestão do cáustico.
TRATAMENTO
Hospitalização para todos os doentes com suspeita de lesões sérias. Administrar fluidos e antibióticos. Se prescritos precocemente, os corticóides podem reduzir o edema
nas vias respiratórias. Traqueotomia de emergência no caso de obstrução progressiva
das vias aéreas superiores.
Após estabilização, realizar esofagoscopia dentro de 24 horas. O tratamento é então
baseado na situação clínica e nos achados endoscópicos. Não há necessidade de tratamento em lesões de grau I. O doente retoma fluidos orais logo que sejam tolerados.
Deve realizar esofagoscopia ou RX do esófago cerca de 3 semanas após a agressão.
- Nas lesões de grau II ou III:
a) NUTRIÇÃO oral se o doente pode deglutir. Se não for o caso, nutrição parenteral, ou introdução cuidadosa de sonda naso-gástrica, ou gastrostomia.
b) ESTERÓIDES. Persiste a controvérsia quanto à oportunidade da administração
de esteróides. Numa recente revisão de 13 estudos (10 retrospectivos), concluiuse que os esteróides podem ser benéficos, avançando-se com as seguintes
sugestões: (1) os esteróides são desnecessários nas queimaduras de grau I; não
são benéficos, sendo mesmo potencialmente perigosos nas lesões de grau III
(risco de perfuração); devem ser administrados precocemente e em doses elevadas (prednisona 2 mgr/kg/dia, ou seu equivalente); deve administrar-se concomitantemente antibioterápia; deve associar-se a prescrição de sucralfato e de
inibidores ácidos.
c) PRÓTESE. A mais fácil e simples é a sonda naso-gástrica, colocada com auxilio
do endoscópio. Pode prevenir a formação de estenoses e facilita a nutrição.
Alguns autores defendem a introdução precoce de próteses intraluminais mais
largas (de silicone-borracha, ou silastic), colocadas endoscopicamente ou através de gastrostomia.
d) DILATAÇÃO. É o tratamento inicial de estenoses esofágicas secundárias. Quando
existem múltiplos e extensos segmentos estenóticos, ou quando a estenose
envolve a junção esofagogástrica, pode considerar-se a dilatação retrógrada,
utilizando a técnica de Tucker, que envolve uma gastrostomia.
97
Doenças do Aparelho Digestivo
e) CIRURGIA. Pode realizar-se de emergência , para tratar necrose esofagogástrica
ou perfuração, ou mais tardiamente com objectivos de reconstrução, com enxertos vascularizados do estômago ou do intestino. Recentemente têm-se utilizado enxertos do jejuno para reconstrução total do esófago, com bons resultados.
- No quadro seguinte, faz-se uma sinopse da abordagem do doente com ingestão
cáustica:
ALGORITMO DE ABORDAGEM NA INGESTÃO CÁUSTICA
AVALIAÇÃO INICIAL
Sintomas persistentes
Assintomático
Lesões orais
Lesões na hipofaringe
Sem lesões orais
Lesões orais discretas
Volume ↑ e concentração ↑
do cáustico ingerido
Observação
Sem hospitalização
HOSPITALIZAÇÃO
ENDOSCOPIA
Lesões de grau I
Sem lesões
Lesões de grau
II ou III
OBSERVAÇÃO
ALIMENTAÇÃO ORAL
ANTIBIÓTICOS
SONDA NG
NUTRIÇÃO ALTERNATIVA
ESTERÓIDES (?)
Rx ESÓFAGO
(1-3 semanas)
Lesão transmural
determinada/confirmada
por endoscopia e Rx
ESOFAGOGASTRECTOMIA
OU
ESOFAGOTOMIA/JEJUNOSTOMIA
98
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
2. LESÕES INDUZIDAS POR FÁRMACOS
Os agentes mais frequentemente relacionados com agressão da mucosa esofágica
são: antibióticos (sobretudo a doxiciclina), cloreto de potássio, sulfato ferroso, aspirina e AINES, quinidina e alendronato (crescentemente prescrito na osteoporose).
A incidência destas lesões iatrogénicas tem aumentado, sobretudo no idoso. Os factores de risco são múltiplos, incluindo: atraso no esvaziamento esofágico, idade avançada, deglutição de fármacos em posição recostada/deitada e hipertrofia auricular.
A agressão da mucosa esofágica por preparados orais relaciona-se com a farmacocinética do fármaco: pH baixo (tetraciclinas, ácido ascórbico, sulfato ferroso), acumulação na camada basal do epitélio escamoso (AINEs), hiperosmolaridade local (potássio) e indução de refluxo gastro-esofágico (agentes anticolinérgicos).
A relação temporal entre a ingestão do fármaco e a ocorrência dos sintomas é muito
variável. A odinofagia e a dor torácica e retroesternal, os dois sintomas mais comuns,
podem ocorrer quase imediatamente ou vários dias após a suspensão da droga. Este
atraso pode ser devido à necrose de coagulação determinada pelo agente agressor ,
que temporariamente bloqueia a dor.
O exame endoscópico é o melhor meio de diagnóstico revelando ulcerações com ou
sem inflamação. Estes achados têm de ser enquadrados na história clínica recente.
Quanto ao tratamento, a primeira medida é suspender o agente agressor.
Tradicionalmente prescrevem-se antiácidos, inibidores H2 ou IBP (inibidores da bomba
de protões).
Uma medida preventiva essencial é a toma de medicamentos na posição erecta, com
adequada ingestão de fluidos.
3. ESOFAGITE INFECCIOSA
A.CANDIDÍASE
A esofagite por candida é a causa mais frequente de sintomas esofágicos em doentes com sida, sendo diagnosticada em cerca de 50% dos casos de esofagite infecciosa nesta doença. Frequentemente ocorre co-infecção com outros microorganismos,
designadamente vírus.
A candidíase é também a infecção esofágica mais frequente em indivíduos HIV-negativos. A candida é um microorganismo comensal detectado na cavidade oral e no tracto gastrointestinal da maioria dos indivíduos saudáveis. Contudo, em situações de
diminuição das defesas do organismos (por ex. diabetes, hipotiroidismo, corticoterápia, linfoma, leucemia), ou quando se altera a ecologia da flora orofaríngea, designa-
99
Doenças do Aparelho Digestivo
damente pelo uso de antibióticos, a candida pode invadir os tecidos, sendo a orofaringe e o esófago os locais mais afectados
A infecção é usualmente local, havendo no entanto o risco potencial de disseminação
sanguínea com desenvolvimento de endocardite, sepsis ou meningite. A manifestação
clínica mais frequente é a odinofagia (referida em cerca de 50% dos casos), seguida
de disfagia. Alguns doentes são totalmente assintomáticos.
O diagnóstico de eleição é a esofagoscopia, que é particularmente útil nos doentes
HIV-positivos porque as biópsias podem identificar possíveis infecções múltiplas. O
achado endoscópico típico é a visualização de placas esbranquiçadas aderentes a uma
mucosa congestionada, friável e edemaciada. O exame citológico do exsudato revela
a presença do micélio ou de formas fúngicas.
O tratamento em pessoas não imunodeprimidas é tópico: 10 ml de nistatina (100.000
U/ml), quatro vezes/dia, durante uma semana. Nos doentes com compromisso imunitário, a terapêutica é sistémica: 4-8 semanas de Ketoconazole (200 mgr/dia), fluconazole (100 mgr/dia) ou iatraconazole (200 mgr/dia).
B.HERPES SIMPLEX
O vírus do herpes simplex pode originar um quadro de esofagite ulcerada aguda
sobretudo em doentes imunodeprimidos, mas também em doentes idosos ou debilitados.
Os sintomas desta infecção são similares aos da candidíase. Em cerca de 20% dos
doentes pode ocorrer hemorragia gastrointestinal.
O exame endoscópico pode revelar úlceras superficiais, discretas, com um fundo branco. Por vezes coexistem a candidíase e a infecção pelo herpes simplex. Na biópsia, os
achados típicos consistem em inclusões intranucleares eosinofílicas, balonização e
células gigantes multinucleadas. O diagnóstico é confirmado por cultura.
No jóvem e no indivíduo saudável o quadro clínico é auto-limitado, com resolução
dentro de 10-12 dias após o início do tratamento sintomático.
Nos doentes imunodeprimidos, a esofagite por vírus do herpes simplex pode ter relevância, pela disseminação potencial da infecção e desenvolvimento possível de encefalite, pneumonia e necrose hepática ou adrenal. Quando se receia disseminação do
processo, deve administrar-se aciclovir (parenteral ou tópico). A dose recomendada é
de 5 mgr/kg cada 8 horas. Nos casos refractários, recomenda-se a administração de
foscarnet (60 mgr/kg cada 8 horas).
C. VIRUS CITOMEGÁLICO
É uma infecção esofágica detectada em 10-30% dos doentes com HIV. Os sintomas clí-
100
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
nicos são similares aos do herpes simplex. Os achados endoscópicos são variados:
ulcerações extensas, isoladas ou múltiplas, esofagite exsudativa ou massas polipóides. O diagnóstico baseia-se no exame endoscópico com cultura das biópsias. O estudo imunohistoquímico pode ser útil na confirmação do diagnóstico.
A terapêutica sugerida é a administração de ganciclovir (5 mgr/kg iv, 2 vezes/dia),
durante 2-3 semanas.
101
Doenças do Aparelho Digestivo
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102
SECÇÃO II
ESTÔMAGO E DUODENO
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO V
INFECÇÃO PELO HELICOBACTER PYLORI
1. Taxonomia e Bacteriologia
2. Epidemiologia
3. Virulência e Patogenicidade
4. História Natural
5. Diagnóstico
6. Tratamento
105
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
1. TAXONOMIA E BACTERIOLOGIA
O microorganismo actualmente designado de Helicobacter pylori foi introduzido à
comunidade científica por Marshall e Warren, em 1982. Pensou-se, inicialmente, que
pertenceria ao género Campylobacter, pelo que foi apelidado de Campylobacter pyloridis (do grupo pylorus = porteiro), corrigido mais tarde para Campylobacter pylori.
No entanto, estudos genéticos posteriores diferenciaram o microorganismo da espécie Campylobacter, e incluíram-no na espécie Helicobacter.
O Helicobacter pylori (Hp) é uma bactéria em forma de bastão, espiralada ou encurvada, com cerca de 0.5 μm de diâmetro e 3-5 μm de comprimento. Possui características ultraestruturais de bactéria gram-negativa. Apresenta 4 a 7 flagelos revestidos
nos pólos, que possibilitam a sua mobilidade em meios viscosos como o muco gástrico. Esta mobilidade é essencial para a colonização bacteriana.
O Hp é uma bactéria urease, catalase e oxidase positiva. A actividade da urease é particularmente significativa, possibilitando designadamente o diagnóstico da infecção. É
hoje reconhecido que esta enzima é importante para a colonização e sobrevida da
bactéria no estômago. A hidrólise da ureia em amónia, por acção da urease, teria um
efeito tampão, protegendo a bactéria do meio ácido. A urease é também considerada
um importante factor de virulência, induzindo lesões tissulares ou alterando a resposta imunológica.
Outras características bioquímicas do Hp incluem a sua incapacidade na redução de
nitratos e na hidrólise do hipurato e do indoxil acetato. Exibe, por outro lado, actividades da fosfatase alcalina e da gama-GT.
O Hp é resistente ao ácido nalidíxico, sulfonamidas, trimetoprina e vancomicina, e é
sensível à penicilina, ampicilina, cefalotina, kanamicina, gentamicina, rifaprim e tetraciclina. É variável a resistência ao metronidazol e à claritromicina. Esta sensibilidade
microbiana in vitro, nem sempre é observada in vivo.
Outras características desta bactéria são descritas adiante, no capítulo “Virulência e
patogenicidade”.
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidência anual da infecção pelo Hp tem sido estudada em vários países, no adulto e na criança. No adulto, apontam-se taxas de incidência entre 0.1% a 1.1%. Estudos
realizados em crianças reportam 1.9% como taxa mais elevada. Aceita-se actualmente
que nos adultos dos países desenvolvidos, a taxa de nova infecção não é muito superior a 1%/ano. Esta baixa incidência não tem permitido extrair conclusões relativamente aos mecanismos de transmissão e aos factores de risco.
107
Doenças do Aparelho Digestivo
É mais comum do que se pensava o desaparecimento da infecção, determinado pela
seroconversão de positivo em negativo. Em vários estudos realizados, a proporção de
indivíduos que se tornaram seronegativos, foi definida entre 2.5%, ao longo de um
período de follow-up de 3 anos, e 22%, para um período de controle de 12 anos. Em
nenhum desses estudos se promoveu o tratamento da infecção. A perda da infecção
ocorreu, nalguns casos, com a progressão da gastrite crónica para lesões de atrofia
severa do corpo gástrico.
Múltiplos estudos têm evidenciado que a infecção pelo Hp é universal, com cerca de
50% da população mundial infectada. No entanto, existem diferenças geográficas no
tocante à prevalência da infecção. De um modo geral, esta é menor em países desenvolvidos, sobretudo nos escalões etários mais baixos. Dentro de cada país, podem
existir consideráveis diferenças de prevalência em função dos grupos étnicos. Por
outro lado, a infecção Hp tem sido associada, consistentemente, a um estatuto socioeconómico mais desfavorecido.
Nos países desenvolvidos, com adequada higiene sanitária pública, pensa-se que as
principais vias de contágio são a fecal-oral e a oral-oral. Estes mecanismos de exposição explicariam a elevada taxa de infecção em crianças, particularmente com idade
inferior a 5 anos, e a menor taxa de infecção nos adultos. No entanto, ainda não existe evidência directa quanto ao modo de transmissão do Hp. Não existe evidência de
transmissão sexual. Em países em desenvolvimento, admite-se a possibilidade de
exposição a águas e alimentos contaminados.
Se o mecanismo de transmissão não está ainda clarificado, mais nebulosa é a explicação da susceptibilidade individual à infecção aguda e à sua perpetuação crónica no
hospedeiro. Julga-se que factores genéticos e ambientais contribuem para o mecanismo da susceptibilidade.
A infecção Hp tende a declinar em todo o mundo, e mais rapidamente nos países
desenvolvidos. Este declínio ocorre sem nenhum esforço da saúde pública no sentido de combater esta infecção. O advento de uma vacina acelerará ainda mais a diminuição da prevalência e da incidência desta infecção. É um cenário promissor, atenta
a relação indiscutível do Hp com a úlcera péptica, e certamente também com o cancro do estômago.
3. VIRULÊNCIA E PATOGENICIDADE
A infecção pelo Hp deve ser a mais comum infecção crónica a nível mundial. Desde a
sua descoberta e cultura bem sucedida, nos princípios da década de 80, tornou-se
evidente que a infecção é importante na iniciação de gastrite, e no desenvolvimento
de numerosas manifestações gastroduodenais. De facto, as consequências fisiopato-
108
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
lógicas desta infecção, incluem a gastrite (sistematicamente), a úlcera duodenal, a
úlcera gástrica, o carcinoma gástrico e o linfoma MALT (gastric mucosa-associated
lymphoid tissue). A infecçõo Hp, por si só, parece ser insuficiente para explicar o
amplo espectro de doenças que lhe estão associadas. Os dados correntes sugerem
que a patogenicidade do Hp depende de factores bacterianos e do hospedeiro. A virulência deste agente infeccioso baseia-se em factores que viabilizam a sua colonização
e adaptação ao meio gástrico, e a estimulação de mediadores da inflamação que contribuem para as alterações fisiológicas e histológicas que ocorrem na mucosa gastrobulbar. Os factores bacterianos e do hospedeiro relacionados com a patogénese gastroduodenal encontram-se identificados no quadro seguinte:
FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO NA PATOGÉNESE GASTRODUODENAL
H. pylori
• Permanentes
- Urease
- Flagelinas
- Adesinas
• Presença variável
- CagA
- CagA PAI *
- Alelos do VacA
- Variantes do iceA
- Antigénios Lewis
Hospedeiro
• Citocinas
• Factores de crescimento
• Antigénios Lewis
• MHC ** classe II
• Secreção ácida
• Produção de muco
• Barreira epitelial
* Ilhéu de patogenicidade
** Complexo major de histocompatibilidade
FACTORES PERMANENTES DO HP
(a) Urease
A urease do Hp joga um papel significativo na colonização e adaptação ao meio ácido
gástrico. A urease não só protege o microorganismo do ambiente circunstante, mas
poderá ser essencial, conjuntamente com outros factores, para iniciar e perpetuar a
infecção crónica no hospedeiro.
A urease localiza-se na superfície extra-celular do Hp, como no seu citoplasma. No
momento actual, a autólise bacteriana é o único mecanismo proposto para a libertação da urease.
(b) Flagelinas
A motilidade é uma das características do Hp necessárias para o êxito da sua colonização. O Hp atravessa a barreira do muco superficial, penetrando até aderir ou aproximar-se do epitélio gástrico. Dois genes das flagelinas codificam as flaA e flaB que
109
Doenças do Aparelho Digestivo
compõem os filamentos dos flagelos, sendo ambos necessários para a motilidade activa da bactéria.
(c) Adesinas
A patogenicidade do Hp tem sido associada à aderência activa da bactéria ao epitélio gástrico. Os antigénios Lewis dos lipopolissacarídeos do Hp, têm grande similitude com os do epitélio gástrico e podem expressar os determinantes Lea e Lex. A
expressão de antigénios Lewis pelo Hp parece mimetizar as glicomoléculas de superfície presentes na superfície gástrica e nas regiões epiteliais glandulares, circunstância que pode ajudar a evitar os mecanismos de defesa do hospedeiro e a colonização selectiva. Esse mimetismo pode também permitir a adaptação da bactéria a zonas
específicas do meio gástrico, e ser importante nas consequências fisiopatológicas da
infecção.
GENÓTIPOS DO HP
Todos os indivíduos infectados pelo Hp exibem um quadro de gastrite crónica activa,
mas só uma fracção desenvolve manifestações clínicas significativas, designadamente úlcera péptica ou carcinoma gástrico. A questão que então se coloca é saber se
existem genótipos do Hp particularmente virulentos, que estejam específicamente correlacionados com o desenvolvimento de determinadas patologias. Apesar de se terem
clonado e caracterizado, nos últimos anos, um número crescente de genes do Hp, só
os genes cagA, vacA e iceA foram identificados como genes cuja presença sugere especificidade para certas patologias.
Gene cagA
O gene cagA (cytotoxin-associated gene A) é um marcador do ilhéu de patogenicidade (PAI). O cagPAI é uma região genómica que contém 25-30 genes importantes para
o aumento da inflamação e para a secreção de produtos genéticos associados à virulência. As estirpes de Hp com o segmento cagPAI completo, teriam a propriedade de
estimular a interleucina (IL)-8, recrutar neutrófilos e intervir na fosforilação da tirosina.
O produto expresso pelo gene cagA, denominado CagA, é altamente imunogénico.
Esta proteína associa-se, segundo muitos estudos, a sindromas clínicos mais severos,
aumentando designadamente o risco de úlcera péptica e o cancro gástrico. Há outros
trabalhos, no entanto, que não evidenciam uma relação preferencial do gene cagA
com patologias específicas.
O gene cagA está fortemente associado à úlcera duodenal, mas também ao cancro
gástrico, conforme evidenciam vários estudos. Sendo estas duas doenças praticamente mutuamente exclusivas, deve existir heterogeneidade dentro do gene cagA. De
facto, num estudo realizado na Coreia, verificou-se que as regiões 5’ e 3’ do gene cagA
110
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
eram muito diferentes das isoladas em doentes de países ocidentais. Esse estudo
também revelou a ausência de associação entre o gene cagA e a apresentação de
doenças especificas.
A presença frequente do gene cagA em estirpes do Hp isoladas em doentes com patologias variadas, sugere que o cagPAI representaria uma região genética virulenta não
específica.
Gene vacA
O gene vacA (vacuolating cytotoxin A) está presente em quase todas as estirpes de
Hp, mas é expresso somente em cerca de metade dos doentes infectados. A expressão da proteína VacA está associada a processos de vacuolização de muitas linhas
celulares eucarióticas. Têm sido classificados diferentes alelos na região 5’ (região –
s) e na região média (região – m) do gene vacA. A região-s apresenta-se como s1 (com
subtipos s1a, s1b, s1c) ou s2, enquanto que a região-m se apresenta como m1 ou m2.
A produção da citotoxina vacuolisante vacA é designada pela combinação alélica s1/m1
e s1/m2.
Em muitos estudos, estirpes isoladas de Hp com a combinação s1/m1, produzem maiores quantidades da toxina do que estirpes com outras combinações, e são isoladas
mais frequentemente em doentes com úlcera péptica. Basso et al, encontraram uma
correlação significativa de cagA e vacA s1 em doentes italianos com cancro gástrico e
úlcera péptica, em comparação com doentes que apresentavam unicamente quadros
de gastrite por infecção Hp.
Gene iceA
O gene iceA (induced by contact with epithelium) tem uma estrutura genética similar
à endonuclease de restrição. A heterogenicidade deste gene traduz-se, nomeadamente, pela existência de variantes alélicas, classificadas de iceA1 e iceA2. A variante iceA1
tem sido apontada como marcador de predisposição aumentada para úlcera péptica.
No entanto, a sua presença não é específica para úlcera duodenal v. úlcera gástrica.
Este gene ainda não está suficientemente estudado, permanecendo incerta a sua relação com doenças específicas.
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DE ESTIRPES HP
Vários trabalhos têm evidenciado que distintas populações de Hp devem circular em
diferentes regiões geográficas. De facto, comprovou-se que existem variações alélicas
no gene cagA com diferentes genótipos circulando nomeadamente na China e na
Holanda. Também mediante estudos com PCR, foi apurada uma diferença estrutural
no gene cagA, entre populações da Coreia e de Houston (USA).
No tocante ao gene vacA, ao serem examinados os seus subtipos e a associação com
111
Doenças do Aparelho Digestivo
doenças gastrointestinais específicas, observaram-se discrepâncias designadamente
entre os países desenvolvidos e em desenvolvimento. Por exemplo, Doorn et al, estudando a distribuição geográfica dos tipos alélicos do vacA em 24 países, confirmaram
a presença frequente do vacA s1a e s1b na Europa e na América do Norte; o vacA s1b
foi detectado na maioria das estirpes da América do Sul, enquanto que o vacA s1a
predominava na Ásia. Estes dados suportam a noção de que as variações geográficas
na prevalência de doenças associadas ao Hp, podem ser reflexo do tipo de estirpes
Hp numa dada região do globo.
FACTORES DO HOSPEDEIRO NA PATOGÉNESE GASTRODUODENAL
Tem sido extensa a investigação no sentido de clarificar o papel de factores do hospedeiro na infecção e doenças associadas. Os principais aspectos estudados são:
(a) Interacções com células epiteliais gástricas
As células epiteliais expressam moléculas que servem de receptores Hp, designadamente os antigénios Lewis e os antigénios de histocompatibilidade major classe II
(MHC). A activação das células pelo Hp, resulta em alterações da sua função e do seu
fenótipo, induzindo a expressão de citocinas, de factores do crescimento e de proteínas que mediatizam interacções com outros tipos celulares.
(b) Citocinas e factores de crescimento
A infecção Hp induz aumento dos níveis de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-a na mucosa gástrica. É de sublinhar que a ausência total de cagPAI determina a não produção de IL-8,
uma quimoquina activadora de neutrófilos. O Hp promove ainda o aumento de outras
quimoquinas na mucosa gástrica, designadamente Gro-a, MCP-1, RANTES e outros
membros da família C-C das quimoquinas. Estas últimas exercem a sua acção noutros
tipos celulares (linfócitos, monócitos e eosinófilos) e menos nos neutrófilos.
Os factores de crescimento e seus receptores, que mediam o crescimento das células
epiteliais e a sua reparação, também se encontram alterados pelo infecção Hp. As
estirpes vacA positivas, inibem a síntese e fosforilação dos receptores do factor epidérmico do crescimento. Esta é uma área que tem suscitado ultimamente o interesse
da pesquisa científica.
(c) Moléculas celulares de superfície
As células epiteliais gástricas expressam muitas moléculas envolvidas na interacção
com neutrófilos e linfócitos. As MHC classe II estão envolvidas na apresentação de
antigénios exógenos aos linfócitos TCD4+. Estudos recentes evidenciam que o Hp ligase às moléculas MHC da classe II, para estimular a apoptose, provavelmente mediante a intervenção da urease.
112
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Outras moléculas são expressas pelas células epiteliais gástricas para regular interacções imunitárias durante a infecção Hp. É o caso das moléculas de adesão ICAM-1
(CD54) e dos antigénios Lewis.
(d) Alteração da função celular
A secreção ácida, a principal função do epitélio gástrico, pode alterar-se pela infecção
Hp. De facto, têm sido detectados níveis elevados da gastrinémia basal ou pós-estimulação em doentes com infecção Hp, havendo evidência de que a expressão da gastrina é regulada por factores bacterianos e por citocinas. Também se regista, nos indivíduos infectados, uma diminuição da expressão da somatostatina, um peptídeo inibidor da secreção ácida, assim como da secreção do bicarbonato duodenal.
A secreção de muco é outra importante função do epitélio gástrico. A infecção Hp
reduz a secreção de muco nas 24 horas, bem como a hidrofobicidade da mucosa gástrica. Por outro lado, há estudos que evidenciam alterações na permeabilidade da barreira gástrica em indivíduos infectados pelo Hp.
(e) Alteração no crescimento celular
Estudos realizados em portadores de infecção Hp, indicam um aumento da proliferação epitelial gástrica, com normalização após erradicação da infecção. No entanto,
estudos realizados in vitro, em linhas celulares, indicam um efeito inibidor do Hp no
crescimento epitelial com atraso na reparação. É provável que factores libertados por
outros tipos celulares da mucosa gástrica, expliquem esta diferença de proliferação
entre o material de biópsia e a cultura de células. Certas citocinas e os factores de
crescimento são potenciais factores estimuladores da proliferação. Pode especular-se
que o balanço das influências inibitórias ou estimulantes no crescimento epitelial e
na diferenciação celular possam mediar o resultado final, nomeadamente o desenvolvimento de úlcera, metaplasia intestinal e carcinoma gástrico.
A morte celular representa outro mecanismo de regulação do crescimento epitelial. A
apoptose, uma forma programada de morte celular, deficitária na carcinogénese, e
excessiva na ulceração, é influenciada pelo Hp. Alguns estudos recentes evidenciam
que a infecção Hp aumenta a apoptose, não estando ainda bem esclarecidos os mecanismos desse evento.
(f) Interacção com células imunes
A infecção Hp é um processo inflamatório único, na medida em que a infecção persiste apesar do recrutamento e activação de linfócitos T e B, células fagocitárias e outras
populações celulares imunológicas.
113
Doenças do Aparelho Digestivo
A acumulação de células T na mucosa gástrica de doentes infectados pelo Hp, reflecte o recrutamento e a activação destas células durante a infecção. Dos dois subtipos
de células T helper, ocorre na infecção Hp um predomínio das células Th1, que mediam
a resposta celular imunitária à infecção intracelular e à malignização. Embora na infecção Hp se esperasse mais uma resposta de tipo Th2 (envolvida na resposta secretora imune da superfície das mucosas e nas reacções alérgicas), esse evento não ocorre. A resposta predominante Th1 pode conduzir a lesões mediadas pelo IF-gama e
pelas interacções Fas-FasL. Um desequilíbrio entre Th1 e Th2 pode levar à geração de
processos autoimunes. A resposta Th1 é particularmente deletéria para o hospedeiro.
A infecção Hp induz a expressão epitelial de um painel de quimocinas, incluindo a
IL-8, que recruta e activa neutrófilos, fundamento do componente activo da gastrite
crónica activa que caracteriza a infecção Hp. Os neutrófilos e os macrófagos, em vez
de fagocitarem o Hp, contribuem para o agravamento da agressão através da geração
de mediadores inflamatórios, incluindo eicosanóides, ROS (reactive oxygen species),
e RNS (reactive nitrogen species), além de citocinas, particularmente o TNF-α.
Os três principais tipos de lesão celular resultantes dos efeitos dos ROS, são a peroxidação lipídica, a oxidação proteica e a oxidação do DNA. Pensa-se que estes mediadores inflamatórios intervêm na cancerização
Na figura seguinte, adaptada de um trabalho de Go e Crowe (2000), esquematizamse os aspectos essenciais da intervenção dos factores bacterianos e do hospedeiro na
indução da agressão à mucosa gástrica:
114
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO
NA INDUÇÃO DA AGRESSÃO GASTRODUODENAL
H. Pylori
Urease
Outros factores
Cag A
Vac A
ice A
LPS
Lume
gastrobulbar
Epitélio
Adesinas
IFN-gama
Il-2
PMN
Quimocinas*
Lamina
propria
T
PMN
M
C’
IgG
ROS
RNS
B
TNF-∝
C’ C’
IgG
LPS - Lipopolissacarídeos
IFN-gama - Interferão gama
Il-2 - Interleucina 2
PMN - Polimorfonucleares
M - Macrófagos
T - Linfócitos T (sobretudo Th1)
B - Linfócitos B
ROS - reactive oxygen species
RNS - reactive nitrogen species
TNF-∝ - Factor de necrose tumoral
* - designadamente IL-8
115
Doenças do Aparelho Digestivo
4. HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO CRÓNICA POR HP
A história natural da infecção pelo H. pylori encontra-se esquematizada no quadro
seguinte:
Hp
Factores do ambiente
Gastrite aguda
Úlcera
duodenal
Linfoma
Gastrite de
predomínio
antral
Gastrite crónica
activa
Cancro
Gástrico
Gastrite atrófica
multifocal
Úlcera
gástrica
Linfoma
COMENTÁRIOS
A infecção inicia-se por um quadro de gastrite aguda, designadamente na infância.
Esse quadro agudo pode reverter ou, mais frequentemente, originar um quadro histológico de gastrite crónica activa. A maioria dos indivíduos com infecção crónica permanecem assintomáticos ao longo da vida.
A úlcera péptica desenvolve-se em cerca de um em seis indivíduos infectados (ver
capítulo “Úlcera Péptica”).
A gastrite atrófica, o adenocarcinoma gástrico e o linfoma gástrico MALT são sequelas muito menos frequentes da infecção Hp (ver capítulos “Gastrite” e “Tumores do
Estômago”).
É muito controversa a relação entre a infecção Hp e a dispepsia funcional (ver capítulo “Dispepsia”).
5. DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO HP
No quadro seguinte encontram-se indicados os métodos actualmente disponíveis para
o diagnóstico da infecção pelo H. pylori:
116
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO Hp
A. TESTES INVASIVOS (requerem exame endoscópico)
• Exame histopatológico de biópsias
Coloração química
(a) Com sais de prata
- Warthin-Starry
- Steiner
- Genta
- Outros
(b) Sem sais de prata
- Hematoxilina e eosina
- Giemsa
- Diff-Quick
- Acridina
- Outros (Gram, azul de metileno)
Coloração imunohistoquímica
Hibridização in situ
• Exame citológico (esfregaço, escova, toque) + Gram
• Cultura bacteriana
• PCR (Polimerase chain reaction)
• Teste rápido da urease
B. TESTES NÃO INVASIVOS
• Exame serológico de imunoglobulinas
• Teste respiratório com ureia
• Outros:
- Teste de excreção urinário do 15NH4+
- PCR na saliva, placa dentária ou fezes
- Detecção de imunoglobulinas na saliva
- Detecção imunoenzimática do Hp nas fezes
COMENTÁRIOS
(a)Diagnóstico por biópsia gástrica
A biópsia endoscópica tem a vantagem de documentar a infecção Hp, definir o grau
de inflamação, e identificação patológica associada, designadamente metaplasia intestinal, cancro ou linfoma.
Embora considerado por muitos autores o “gold standard” no diagnóstico da infecção
Hp, o exame histológico exige a satisfação de vários pressupostos para garantir a sua
eficácia. Os aspectos essenciais são: local, número e dimensão das biópsias, tipo de
coloração e experiência do anatomopatologista.
É comummente assumido que as colheitas no antro são adequadas para demonstração histológica da infecção Hp. Esta asseveração é errónea. A prevalência e a densidade da infecção Hp variam em função da localização gástrica. Segundo El-Zimaity, a
maior densidade de microorganismos localiza-se na zona cárdica, seguida da pequena curvatura antral proximal (ângulo gástrico). Segundo este conceituado autor, é
essencial colher pelo menos três biópsias (uma na zona da incisura angularis, outra
na grande curvatura do corpo, e a terceira na grande curvatura do antro).
117
Doenças do Aparelho Digestivo
Quando existe metaplasia intestinal, reduz-se a eficácia na detecção da infecção,
sublinhando a importância de se obterem fragmentos de biópsia do corpo e do antro.
A avaliação dos cortes histológicos mediante coloração com hematoxilina e eosina,
proporciona resultados inconsistentes, recomendando-se, por isso, colorações especiais. Muitos anatomopatologistas utilizam aquela coloração associada a uma segunda. As colorações mais comummente utilizadas são: Warthin-Starry, Giemsa e DiffQuick. Outros preferem a coloração Genta, ou a tripla de El-Zimaity.
(b) Testes rápidos da urease
Os testes rápidos da urease exploram o facto de o Hp conter quantidades elevadas
desta enzima. Para realizar o teste, coloca-se um fragmento de biópsia endoscópica
num meio contendo ureia e um indicador de pH. A urease produzida pelo Hp eleva o
pH, de tal modo que o indicador apropriado (por ex. vermelho do Congo) muda de
cor em pouco tempo.
Existem actualmente múltiplos testes rápidos da urease, uns utilizando como substrato um gel, outros papel e ainda outros um comprimido.
O protótipo do gel teste, é o CLOtest, que consiste numa quantidade tamponada de
gel contendo ureia e um indicador de pH, com agentes bacteriostáticos para prevenção do crescimento do Hp ou de outros agentes produtores de urease. Quando a biópsia é inserida no gel, não muda de cor a não ser que contenha urease. Neste caso,
detecta-se dentro de pouco tempo uma alteração da cor (de amarelo passa a vermelho), indicando a presença de Hp.
Além do CLOtest, há vários tipos de gel teste: HUT-test, PyloriTek, HpFast, com sensibilidades no adulto entre 88-98%, e especificidades entre 92-99%.
Os testes que utilizam o papel contendo os reagentes usuais da urease (ureia, indicador de pH e tampão), designadamente o PyloriTek test, ou os que incorporam esses
reagentes num comprimido, apresentam taxas de sensibilidade e de especificidade
praticamente sobreponíveis aos testes com base em gel.
Falsos positivos dos testes rápidos da urease podem ocorrer, embora raramente.
Causas: medicação com inibidores da bomba de protões (IBP) que pode ocasionalmente originar a proliferação de agentes bacterianos (Proteus ou Klebsiella) produtores de urease, ou infecção pelo Helicobacter heilmanni, também produtor de urease.
Falsos negativos também podem ocorrer, designadamente em situações de acloridria,
situação que pode levar à destruição do Hp pela sua própria urease (suicídio).
Também nos doentes que tomam IBP, pode ocorrer uma diminuição significativa do
número de microorganismos, originando um teste negativo. O mesmo poderá ocorrer
se o doente anda a tomar antibióticos, bismuto ou sucralfato.
(c) Cultura
118
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Apesar de ser considerado, para muitos autores, o “gold standard” no diagnóstico da
infecção Hp, a cultura não entrou na rotina clínica por variadas razões, relacionadas
com a preparação do doente, meios de transporte, processamento das biópsias, selecção dos meios de cultura e condições a que esta deve obedecer. Uma outra razão,
muito importante, é a demora na obtenção do resultado.
No entanto, a cultura do Hp é importante porque: (1) permite investigar o seu crescimento e o seu metabolismo; (2) possibilita um diagnóstico seguro; (3) estabelece a
susceptibilidade a antibióticos; (4) identifica factores potenciais de virulência.
(d) Testes serológicos
O teste serológico é o método mais comum de diagnóstico não invasivo da infecção
Hp. A sensibilidade, a especificidade e o valor predizente deste teste, são parâmetros
que dependem da prevalência da infecção na população testada. Por exemplo, numa
região onde a prevalência é elevada, o teste serológico resulta melhor do que numa
área de prevalência baixa, onde são mais frequentes os falsos positivos. Por isso, no
primeiro caso deve preferir-se um teste de elevada sensibilidade, ao passo que na
segunda situação é mais apropriado um teste de elevada especificidade.
Estes testes baseiam-se no facto de a infecção Hp condicionar o aparecimento de anticorpos anti-Hp na circulação, que podem ser detectados por várias técnicas de serodiagnóstico: aglutinação, fixação do complemento, hemaglutinação, ELISA, “Western
blotting”, imunofluorescência, radioimunoensaio, aglutinação pelo latex e imunocromatografia.
Inicialmente, utilizava-se como antigénio o Hp, na sua totalidade. Actualmente preparam-se antigénios mais específicos deste microorganismo, nomeadamente o chamado
HM-CAP, que consiste sobretudo em urease e adesinas da parede do Hp. Todos os
testes serológicos disponíveis evidenciam taxas de acuidade entre 90-95%, sendo os
falsos positivos usualmente resultado da presença de anticorpos anti-Hp em indivíduos previamente curados da infecção.
Os mesmos antigénios dos testes serológicos convencionais, foram utilizados na
transferência desta tecnologia para a manufactura de testes rápidos no soro ou no
sangue total, possibilitando a sua efectivação no momento da consulta e uma leitura
imediata do resultado. O primeiro desses testes, denominado Flexsure, foi rapidamente seguido da comercialização de outros, nomeadamente o Pyloristat, o Pyloriset, o
Helisal EIA e o Hel-p. Entretanto, surgiram novos testes que detectam o Hp numa gota
de sangue total: Quidel, Helisal, Premier e Flexsure.
Habitualmente, os testes serológicos efectuados por punção venosa evidenciam uma
acuidade de cerca de 90%, ao passo que os testes baseados na punção do dedo têm
uma acuidade menor, entre 75-90%.
Embora mais dispendioso, o “gold standard” do teste serológico é o “immunoblot”,
que propicia uma representação visual de múltiplos antigénios num dado doente. Este
detalhe permite um grau de certeza de infecção entre 95-97%. Os testes actualmente
comercializados são: Helicoblot, RIDA Blot Helicobacter e CHIRON RIBA H.pSIA.
119
Doenças do Aparelho Digestivo
Um dos avanços actuais dos testes serológicos, consiste na possibilidade de identificar estirpes de Hp mais virulentas. Foram comercializados testes que permitem determinar a presença de anticorpos anti-CagA, usualmente IgG. Por outro lado, foram já
ensaiados testes serológicos específicos para os antigénios VacA e iceA.
A principal limitação do teste serológico reside no facto de não confirmar a cura da
infecção, após terapêutica adequada. Os anticorpos anti-Hp persistem durante muito
tempo em títulos que determinam positividade do teste, apesar de ter sido erradicada a infecção Hp.
(e) Teste respiratório da ureia
É o melhor método não invasivo para detectar a infecção Hp. O princípio básico destes testes baseia-se na capacidade de o Hp produzir grandes quantidades de urease.
Se existe colonização bacteriana no estômago, a ingestão de uma solução contendo
ureia é rapidamente seguida da produção de NH3 e CO2. Este último, aparece prontamente no ar expirado. Se a ureia ingerida for marcada com um isótopo detectável,
o CO2 exalado aparece igualmente marcado, sendo então possível a sua detecção e
quantificação por métodos apropriados. A ureia marcada com carbono-13, utiliza um
isótopo estável que não é radioactivo, pelo que não há limitações na sua utilização,
ao contrário do que sucede com a ureia marcada pelo carbono-14, que é um radioisótopo. O teste respiratório da ureia marcada com carbono-13, é um teste robusto, muito
fiável, propiciando resultados rigorosos quanto à existência ou não de infecção Hp,
antes e após terapêutica de erradicação. Por isso tem vindo a ser crescentemente utilizado como método ideal, designadamente em crianças, na mulher grávida e no
doente que recusa o exame endoscópico. Actualmente é ainda um teste caro, mas a
sua crescente implantação vai certamente concorrer para o seu menor custo.
Podem ocorrer falsos negativos, se os doentes testados andam sob medicação com
antibióticos, bismuto ou IBP, fármacos que reduzem a densidade bacteriana no estômago. No caso dos IBP, é necessário aguardar pelo menos uma semana entre a interrupção do fármaco e a realização do teste. Essa precaução não é necessária relativamente aos inibidores H2.
Para confirmação da cura da infecção, uma das grandes indicações deste teste, deve
aguardar-se um período de pelo menos quatro semanas após o final da terapêutica
de erradicação da infecção Hp, para a efectivação do teste respiratório da ureia.
(f) PCR (Polymerase Chain Reaction)
O PCR é uma técnica muito sofisticada e laboriosa, que consiste na amplificação do
DNA, de que resulta a rápida produção de múltiplas cópias de uma determinada
sequência do DNA (um simples gene, por exemplo). Comparado com a histologia ou
cultura, o PCR oferece uma sensibilidade de 93%, e uma especificidade de 100%,
podendo detectar densidades muito baixas de colonização (10 a 100 células Hp).
Embora o PCR tenha muitas vantagens, não é uma técnica óptima para a rotina clíni-
120
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
ca. É realizada somente em centros especializados, dada a sofisticação técnica que
exige, além de pessoal especialmente treinado.
O PCR, além de ser realizado em biópsias gástricas, também pode identificar o Hp no
suco gástrico, na saliva, na placa dentária, na bílis, nas fezes, na água de consumo,
etc.
(g) Pesquisa do Hp nas fezes
Já se encontra comercializado um imunoteste enzimático para detecção da presença
de antigénios do Hp nas fezes. Trata-se do HpSA (USA), aprovado pela FDA para o
diagnóstico da infecção Hp em adultos, e para a monitorização da resposta à terapêutica de erradicação da infecção.
Ainda não há muitos estudos da correlação deste novo teste, com os mais tradicionais. Dados preliminares apontam para uma sensibilidade e especificidade similares
às dos considerados “gold standard”. No entanto, são necessários mais estudos para
uma avaliação fidedigna deste teste que, segundo alguns autores, teria interesse em
estudos epidemiológicos, na investigação pediátrica, na avaliação pré-endoscópica do
estado Hp e na monitorização pós-terapêutica.
(h) Que teste seleccionar ?
A estratégia diagnóstica depende de múltiplos factores, sendo difícil apresentar recomendações exactas. Em termos gerais, no entanto, e pressupondo que estão disponíveis todos os testes referenciados, recomendamos a seguintes estratégia:
(1) Em estudos de feição epidemiológica, aconselha-se a realização de um teste
serológico ou, eventualmente, do rastreio do antigénio Hp nas fezes.
(2) Se o doente necessita de realizar exame endoscópico, e se se entender necessário detectar a infecção Hp, devem colher-se biópsias múltiplas, designadamente para pesquisa do Hp por histologia e pelo teste rápido da urease.
(3) Após terapêutica de erradicação do Hp, o teste ideal para confirmar a cura da
infecção é a realização de um teste respiratório da ureia marcada com carbono-13.
(4) A cultura está indicada quando há necessidade de conhecer o grau de susceptibilidade aos antibióticos, se há falência das terapêuticas de erradicação.
(5) Na criança e no adulto que recusa o exame endoscópico, o teste ideal é o teste
respiratório da ureia.
6. TRATAMENTO
A. INTRODUÇÃO
Tratando-se de uma doença infecciosa crónica, a infecção por H. pylori exige o recurso à antibioterápia. No entanto, o meio físico gástrico é muito hostil ao uso eficaz de
121
Doenças do Aparelho Digestivo
agentes antimicrobianos, porque o estômago apresenta um pH baixo mas inconstante, tem uma secreção activa, é tapetado por uma cobertura mucosa espessa, promove um esvaziamento constante do seu conteúdo e é caracterizado por uma esfoliação
regular das células da superfície. Estes factos, e a circunstância de o Hp se localizar
em diferentes microambientes – no interior da camada mucosa, aderente ao epitélio
de superfície ou mesmo dentro de células epiteliais -, torna mais problemática a
actuação dos antibióticos.
A eficácia da antibioterápia aumenta, quando se associa a fármacos inibidores da
secreção ácida gástrica. De facto, estes diminuem o volume da secreção, pelo que
aumenta a concentração do agente antimicrobiano; aumentam o pH intragástrico,
melhorando assim a eficácia do antibiótico; e há evidência de que os IBP têm um efeito antimicrobiano directo.
O pH baixo do estômago é uma barreira importante à acção eficaz de muitos antibióticos. A elevação do pH, designadamente com um IBP, é uma ideia atractiva.
Provavelmente o ideal será administrar estes fármacos duas vezes por dia, garantindo desse modo uma inibição ácida mais prolongada. No entanto, ainda se desconhece qual o grau óptimo de controlo do pH.
Os antibióticos variam na necessidade de um controlo do pH. A ampicilina é dez vezes
mais activa com um pH neutro do que com um pH mais ácido. Pelo contrário, a eficácia da tetraciclina já não é tão dependente das flutuações do pH. A actividade do
bismuto e do metronidazol não é afectada quando se altera o pH de 5.5 para 7.5.
Há factores que podem ter uma influência importante na eficácia da terapêutica antimicrobiana:
- Formulação galénica (cápsula, comprimido, líquido, grânulo)
- Administração em relação com as refeições
- Frequência da administração do fármaco
- Dose dos agentes antimicrobianos
- Sal de bismuto (por ex. citrato, nitrato, salicilato)
- Duração do tratamento
- Coterápia para elevar o pH
- Administração de mucolíticos
É importante ter presente, por outro lado, quais são as possíveis razões que determinam a falência da antibioterápia:
- Resistência bacteriana
- Incapacidade do antibiótico penetrar até ao nicho onde habita o Hp
- Presença de proteínas de ligação
- Ambiente anaeróbico
- Presença de enzimas inactivadores
122
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
- Interacção com fármacos
- “Compliance” do doente
- Duração da terapêutica
- Distribuição e concentração do fármaco
O Hp rapidamente adquire resistência a muitos antibióticos, pelo que há necessidade
de combinações terapêuticas. A “compliance” do doente é outro factor a ter em conta
no fracasso terapêutico. Por uma questão de simplicidade, todos os antibióticos
devem ser administrados conjuntamente, e às refeições.
Considera-se que a terapêutica de erradicação foi eficaz, isto é, houve cura da infecção, quando não há evidência de Hp, quatro ou mais semanas após ter terminado o
período de tratamento. O risco de uma reinfecção é muito baixo (cerca de 0.5% por
ano).
B. PROTOCOLOS TERAPÊUTICOS
O sucesso terapêutico depende da administração concomitante de dois ou mais agentes antimicrobianos, frequentemente associados a um fármaco antisecretor. Nenhum
dos regimes actualmente propostos atinge 100% de êxito, mas conseguem-se taxas
de cura entre 80-95% na rotina clínica. A presença de estirpes resistentes e a adesão
do doente à polimedicação, são as duas mais importantes variáveis de predição da
resposta.
A terapêutica tripla que associa um inibidor da bomba de protões (IBP) a dois antibióticos, está universalmente consagrada. Segundo Bazzoli et al (Bolonha), um regime muito eficaz consiste na administração de Omeprazole + Claritromicina +
Metronidazole, durante sete dias. Para Lamouliatte et al (Bordéus), a terapêutica tripla ideal consistiria na administração de Omeprazole + Claritromicina + Amoxicilina,
durante 10 dias. O estudo de meta-análise de Laheij et al evidencia de forma clara
que este modelo de terapêutica tripla, utilizando um IBP, associado a dois de três
antibióticos (Claritromicina, Amoxicilina e Metronidazole), é bastante eficaz, com percentagens de cura por protocolo entre 82.4% e 87.1%.
Considerando que a eficácia global não atinge os 100%, apontam-se as seguintes
hipóteses de insucesso no tratamento:
(1) Factores relacionados com o esquema de tratamento
Dose de Claritromicina. No estudo de meta-análise acima referido, aumentando a dose
de Claritromicina, apurava-se uma maior eficácia. Em contraste, as doses de
Amoxicilina e de Metronidazole não influenciam tanto os resultados.
Duração do tratamento. Continua a existir controvérsia neste ponto. Na Europa, após
123
Doenças do Aparelho Digestivo
os estudos MACH, advogam as comissões de consenso dos vários países um tratamento de sete dias. Nos Estados Unidos da América, a FDA aprovou uma duração de
14 dias. Há autores que sugerem 10 dias de terapêutica.
Tipo e dose do IBP. Segundo a análise de Unge, parece existir maior eficácia do
Omeprazole, em comparação com Lansoprazole ou Pantoprazole. Aumentando a dose
do IBP parece não haver melhoria na percentagem de cura. Uma dose elevada de IBP
é mais importante quando se utiliza a associação Amoxicilina + Claritromicina.
Aguardam-se os resultados do Esomeprazole no âmbito da terapêutica de erradicação.
(2) Factores relacionados com a estirpe Hp
Resistência bacteriana. O impacto da resistência no resultado final é diferente para o
Metronidazole e Claritromicina. No tocante ao Metronidazole, apesar da presença de
estirpes resistentes, ainda se conseguem atingir taxas de sucesso de 75%. Nos países desenvolvidos, a resistência ao Metronidazole não excede os 50%. Pelo contrário,
o impacto da resistência à Claritromicina é muito mais importante, apontando-se taxas
de cura entre 0-50%. Felizmente que as percentagens de resistência a este macrólido
ainda é baixa, situando-se entre 0-15%. Quanto à resistência à Amoxicilina, é muito
rara.
Estirpe do Hp. Tem sido evidenciado que as estirpes de doentes com úlcera péptica
são mais fáceis de erradicar do que as estirpes de pacientes com dispepsia funcional.
A existência do antigénio CagA conferiria maior dificuldade na obtenção da cura,
segundo Mégraud e outros autores.
(3) Factores relacionados com o doente
A “compliance” do doente interfere nos resultados, como já sublinhamos, e é diferente geográficamente. Outros factores, como o consumo de tabaco e de álcool, a dieta,
o tipo de estirpe e o grau de resistência aos antibióticos, variam de país para país,
tornando por vezes difícil a comparação dos resultados dos ensaios terapêuticos.
Como vimos, a terapêutica tripla baseia-se, geralmente, na administração de um IBP.
No entanto, vários estudos evidenciaram que a substituição do IBP pela Ranitidina
Bismuto Citrato, garante também taxas elevadas de cura. No estudo de meta-análise
de Laheij et al, atrás referido, a combinação deste produto com Claritromicina +
Amoxicilina induziu taxas de cura por protocolo de 87.6%, e a combinação com
Claritromicina + Metronidazole propiciou taxas de cura por protocolo de 90.7%.
Tendo em conta os considerandos apresentados, propõem-se as seguintes combinações de terapêutica tripla na erradicação do Hp:
Regime 1
• IBP, dose normal, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
• Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
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ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Regime 2
• IBP, dose normal, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
•Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia
Regime 3
• IBP, dose normal, duas vezes/dia
•Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia
• Metronidazole, 1 gr, duas vezes/dia
Regime 4
• Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
• Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
Duração do tratamento = 7 dias
Efectuado o tratamento, é importante, em nossa opinião, confirmar a cura da infecção.
Como atrás referimos, o teste ideal a realizar é o teste respiratório da ureia, efectuado
nunca antes de 4 semanas após o final do tratamento. Se este teste não confirma a cura,
há que ponderar essencialmente duas razões: “compliance” do doente ou resistência bacteriana. Se houve adesão plena do doente, é provável que exista resistência bacteriana
à Claritromicina ou ao Metronidazole. Deve então repetir-se o regime terapêutico, durante pelo menos 10 dias, substituindo o antibiótico em causa por outro. É aqui que pode
entrar em jogo, em caso de necessidade, a Tetraciclina, antibiótico que tem evidenciado
eficácia nestas combinações terapêuticas. A dose de Tetraciclina varia, conforme os autores, entre 500 mgr duas vezes por dia, a 500 mgr quatro vezes por dia.
Se a terapêutica tripla é actualmente a combinação terapêutica universalmente recomendada, em caso de insucesso, apesar das variações atrás explanadas, há ainda o
recurso à chamada terapêutica quádrupla, que pode ter várias formulações. Limitamonos a apresentar duas delas, as mais comummente referidas:
Regime 1
• Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia
• Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia
• Tetraciclina, 500 mgr, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
Regime 2
• IBP, dose normal, ao pequeno-almoço
• Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
• Tetraciclina, 500 mgr, duas vezes/dia
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Doenças do Aparelho Digestivo
• Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia
C. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Constitui actualmente matéria controversa. Há indicações precisas e definitivas, ao
lado de outras muito dúbias, no plano científico.
Seguindo a opinião de Fennerty e de muitos outros autores, a terapêutica de erradicação da infecção Hp é obrigatória nas seguintes situações:
- Úlcera péptica activa ou história de úlcera (complicada ou não complicada)
- Linfoma gástrico MALT (MALToma)
- Carcinoma gástrico precoce (erradicação do Hp após tratamento endoscópico ou
cirúrgico do carcinoma)
Não há indicação terapêutica nas seguintes situações:
- Indivíduos assintomáticos
- Prevenção do cancro gástrico
É muito controversa esta terapêutica nas seguintes situações:
- Dispepsia funcional
- Doentes medicados com AINEs e que têm infecção Hp
- Doentes com DRGE + infecção Hp
- Doentes com atrofia, metaplasia intestinal ou displasia gástrica
- Doentes com história familiar de cancro do estômago
D. PROSPECTIVA
Novos compostos estão presentemente a ser avaliados para o tratamento da infecção
Hp, incluindo macrólidos diferentes da Claritromicina (por ex. Azitromicina e
Roxitromicina).
O Nitazoxamide é um composto que partilha muitas propriedades dos nitroimidazóis.
É bem tolerado e não induz resistências. Os resultados preliminares com este composto são muito promissores.
Os Ketolidos são derivados do grupo dos macrólidos. Alguns deles são activos contra estirpes de Hp resistentes aos macrólidos. Aguardam-se ensaios terapêuticos com
estes fármacos.
Drogas baseadas na Genómica. Conhecida a sequência genómica de algumas estirpes de Hp, abriu-se uma via importante de pesquisa de agentes activos contra certas
funções vitais desta bactéria. Estamos ainda no início de uma nova era terapêutica
neste domínio.
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ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Vacina. O desenvolvimento de uma vacina que confira imunidade duradoura contra o
Hp e cure a infecção estabelecida, é uma das grandes linhas de investigação actual.
Já foram testados alguns protótipos em animais, e iniciou-se um ensaio experimental
no homem. Aguardam-se os resultados.
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Doenças do Aparelho Digestivo
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130
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO VI
GASTRITE
1. Gastrite Infecciosa
A. Gastrite por Helicobacter Pylori
B. Outras Gastrites Infecciosas
2. Gastrite Auto-imune
3. Gastrite Linfocítica
4. Gastrite Granulomatosa
5. Gastrite/Gastropatia Reactiva
6. Gastropatia Vasculares
A. Ectasias Vasculares Antrais
B. Gastropatia Hipertensiva Portal
131
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
1. GASTRITE INFECCIOSA
A. GASTRITE POR HELICOBACTER PYLORI
A causa mais frequente de gastrite é a infecção pelo Helicobacter pylori (Hp). A agressão por esta bactéria induz inicialmente um quadro de gastrite aguda que pode reverter, sobretudo na criança, ou evoluir para um quadro de gastrite crónica activa, sendo
este o desenvolvimento mais comum.
I - GASTRITE AGUDA
A colonização do estômago pelo Hp não ocasiona sintomas na maioria dos doentes
infectados. No entanto, nesta fase aguda podem surgir queixas, que se iniciam 1-7
dias após a infecção e usualmente desaparecem 10-12 dias pós-infecção. Os sintomas
mais usuais são: dor epigástrica ligeira ou moderada, vómitos, flatulência, anorexia e
mal estar. O exame endoscópico revela habitualmente eritema discreto ou mucosa
congestionada, com pregas túrgidas e ocasionalmente erosões no antro. Raramente
são identificadas úlceras ou lesões fungóides, lembrando o carcinoma ou o linfoma.
Outra característica biológica desta infecção aguda pelo Hp, é a indução de um quadro de hipocloridria ou mesmo de acloridria, que pode persistir durante dias ou
meses. Não se encontra ainda cabalmente esclarecido este fenómeno. Poderá resultar
de efeitos directos ou indirectos de toxinas bacterianas nas células parietais, designadamente da proteína AIF2, que tem uma acção inibidora de acidez, ou de ácidos
gordos produzidos pelo Hp. Provavelmente, citocinas produzidas localmente pela
mucosa gástrica, nomeadamente o TNF-α e a IL-1, interviriam igualmente na frenação
da cloridria.
A infecção é adquirida por via oral, e após ingestão do microorganismo, este penetra
através da camada viscosa de muco e multiplica-se nas proximidades da membrana
apical das células epiteliais da superfície da mucosa gástrica. Uma fracção dos microorganismos aderem ao epitélio, ou penetram através dos interstícios inter-epiteliais.
O epitélio responde à agressão com depleção da mucina, exfoliação celular e alterações regenerativas sinciciais, e inicia-se um processo de infiltração da lamina propria
e do epitélio superficial por polimorfonucleares, e também por monócitos/macrófagos.
Os factores responsáveis por esta reacção epitelial e inflamatória, são de origem bacteriana e do hospedeiro, como já foi descrito na abordagem do tema “Infecção pelo
Helicobacter pylori”.
A fase aguda da gastrite por Hp é de curta duração. Numa pequena fracção de doentes infectados, a reacção do hospedeiro consegue eliminar os agentes bacterianos,
com resolução completa do processo. Na maioria dos casos, no entanto, a resposta
imunitária natural falha na eliminação da infecção, e verifica-se nas 3 ou 3 semanas
seguintes, a acumulação gradual de células inflamatórias crónicas, que iniciam uma
resposta imunitária específica. Em consequência desta evolução, a gastrite aguada
133
Doenças do Aparelho Digestivo
neutrofílica transforma-se numa gastrite crónica activa.
Á semelhança do que acontece com outras infecções bacterianas, as primeiras imunoglobulinas a aparecer são as imunoglobulinas da classe M, detectadas no soro cerca
de 14 dias após a infecção, e que persistem durante várias semanas. A nível da mucosa gástrica, detectam-se nesta fase inicial da infecção, por immunoblot, as imunoglobulinas IgA e IgM. As imunoglobulinas IgG detectam-se no soro bastante mais tarde,
após um declínio substancial nas IgM. Níveis séricos elevados dos anticorpos IgG persistem até que a infecção seja erradicada ou espontaneamente eliminada.
II - GASTRITE CRÓNICA ACTIVA
a. Histologia e Patogénese
As principais características histológicas da gastrite crónica incluem a degenerescência do epitélio de superfície, a hiperplasia das criptas, a hiperémia e edema da lamina propria, a infiltração por neutrófilos e células inflamatórias crónicas, a atrofia e a
metaplasia intestinal.
(1) Degenerência epitelial superficial
Caracteriza-se por:
- Aumento da exfoliação celular
- Diminuição do volume citoplasmático
- Depleção da mucina com ou sem vacuolização
- Perda focal de células (microerosões), em casos severos
- Actividade regenerativa do epitélio, com formação de “gomos” de células ou
aumento da actividade mitótica
Endoscopicamente, as denominadas erosões completas são Hp positivas em 99% dos
doentes, aceitando-se actualmente que são uma sequela da gastrite antral pelo Hp.
Os fenómenos de degenerescência epitelial resultam, muito provavelmente, do efeito
directo tóxico de produtos bacterianos nas células epiteliais: citotoxinas, urease e
amónia, acetaldeido, fosfolipases e outros mediadores.
(2) Hiperplasia das criptas
É uma resposta compensatória à exfoliação celular no epitélio de superfície. Consiste
no alongamento e tortuosidade das criptas, com núcleos hipercromáticos, aumento da
actividade mitótica ao longo da cripta, imaturidade celular no topo superior da cripta.
A hiperplasia das criptas na infecção Hp, ainda que não tão pronunciada como a
observada na gastrite química (bilis, AINEs), é uma evidência morfológica do aumento do “turnover” celular epitelial.
(3) Hiperémia e edema da lámina própria
134
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
O edema e a congestão podem ser sinais histológicos salientes na gastrite por Hp,
sobretudo nos casos mais activos. É hoje aceite que o Hp promove a desgranulação
dos mastócitos e exerce um efeito directo na permeabilidade capilar às proteínas plasmáticas.
(4) Infiltração por neutrófilos
É um achado proeminente na gastrite aguda, sendo também comum nos quadros de
gastrite crónica “activa”. Os polimorfonucleares concentram-se em torno do fundo das
criptas, mas infiltram também a lamina propria e o epitélio superficial. Desaparecem
rapidamente com a terapêutica de erradicação do Hp.
A infiltração por leucócitos é estimulada por factores bacterianos e por quimocinas
produzidas por várias células, incluindo o epitélio gástrico. A activação dos neutrófilos e de macrófagos induz a libertação de ROMs (reactive oxygen metabolites), um
dos principais factores da agressão tissular. O stress oxidativo da agressão por ROMs
está intimamente ligado à carcinogénese, não tendo no entanto um papel exclusivo.
(5) Inflamação crónica
A infiltração celular crónica por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos, é um
achado proeminente da gastrite crónica por Hp, se bem que não seja específico.
Na gastrite associada ao Hp, a resposta inicial traduz-se no aparecimento de macrófagos e mastócitos, as chamadas “células de alarme”, como reacção à entrada de produtos bacterianos e de antigénios na lamina própria. Os mastócitos libertam mediadores vasoactivos, incluindo a histamina, PAP, TNF-α, endotelinas e leucotrienos. O
leucotrieno C4 reduz acentuadamente o fluxo sanguíneo na mucosa, tornando-a mais
vulnerável à agressão cloridro-péptica.
A sequência de eventos subsequentes encontra-se sumariada no tema “Infecção pelo
Helicobacter pylori“.
(6) Atrofia
A atrofia é a perda de tecido glandular, que pode resultar de processos erosivos ou
ulcerativos da mucosa, ou de um processo inflamatório prolongado.
A prevalência e severidade da atrofia nos doentes com gastrite crónica aumenta com
a idade. Este evento não é consequência da idade per se. A duração da infecção Hp
e a sua severidade, são factores predominantes no desenvolvimento da atrofia.
Os fenómenos da atrofia seriam consequência de uma acção directa bacteriana, ou da
resposta inflamatória à infecção Hp. A destruição celular pode ser causada por citotoxinas e pela amónia, ou possivelmente também por proteases e ROMs libertados por
neutrófilos e outras células inflamatórias. Uma outra causa potencial, é a destruição
glandular por mecanismos de autoimunidade.
A prevalência de microorganismos detectáveis no exame histológico vai diminuindo
progressivamente com o aumento da atrofia glandular. Vários possíveis mecanismos
podem explicar este fenómeno: (1) O Hp coloniza somente o epitélio gástrico, porque
135
Doenças do Aparelho Digestivo
são as únicas células que dispoêm de receptores para as adesinas do Hp; as áreas
de metaplasia intestinal usualmente presentes em estômagos com atrofia, não têm
esses receptores; (2) Glicoproteinas ácidas, especialmente sulfomucinas, segregadas
pelo epitélio metaplásico, constituem um meio hostil à colonização pelo Hp; (3) A
hipocloridria que resulta da perda de células parietais, é inimiga do Hp. Dos vários
mecanismos propostos, a metaplasia intestinal é considerada o principal factor determinante da perda espontânea do Hp.
(7) Metaplasia intestinal
A metaplasia intestinal é um achado frequente na gastrite crónica de qualquer etiologia, e aumenta de prevalência com a idade e a duração da gastrite. A aquisição de
células caliciformes é a marca da metaplasia intestinal, bem evidenciada pela técnica
de coloração com azul de alciano+PAS, a pH 2.5.
Descrevem-se três tipos de metaplasia intestinal: tipo I, ou metaplasia intestinal “completa”, lembrando a mucosa do intestino delgado; tipo II, ou metaplasia “incompleta”, com células caliciformes contendo sialomucinas; e tipo III, também chamada
metaplasia “incompleta” tipo cólico, caracterizada por criptas alongadas, tortuosas e
ramificadas, tapetadas por células caliciformes contendo sobretudo sulfomucinas.
Vários estudos evidenciaram que a metaplasia intestinal é mais frequentemente
encontrada em doentes Hp-positivos, apesar da tendência para rarefacção ou perda
bacteriana na metaplasia extensa.
A prevalência de metaplasia intestinal é mais elevada no antro do que no corpo nos
indivíduos infectados, sendo também mais frequente na úlcera gástrica do que na
úlcera duodenal ou dispepsia funcional. A metaplasia de tipo I é a mais prevalente na
gastrite por Hp. Parece existir sinergia entre o Hp e o refluxo biliar no desenvolvimento de metaplasia intestinal.
Embora a hipótese mais dominante defenda que a metaplasia intestinal é o resultado da exposição a substâncias mutagénicas em meio hipoclorídrico, é possível que
represente um fenómeno regenerativo após agressão da mucosa. Dado que o Hp não
adere ao epitélio metaplásico, é possível conjecturar que a metaplasia é um mecanismo de defesa contra a infecção. As sulfomucinas são mais resistentes à degradação por enzimas bacterianos, e poderiam manter a eficácia da barreia mucosa. É
razoável admitir que o desenvolvimento de metaplasia de tipo I ou II, representa uma
alteração regenerativa e de adaptação à infecção Hp, enquanto que o tipo III pode
representar uma adaptação à proliferação bacteriana.
Contrariamente à concepção tradicional segundo a qual a metaplasia intestinal tipo III
está ligada, histogeneticamente , à displasia e ao carcinoma, é possível, segundo
Dixon e outros autores, que essa metaplasia represente uma adaptação epitelial que
ocorre paralelamente á acumulação de factores carcinogénicos. Poderia então ser considerada um indicador de risco aumentado de cancro, sem ser em si mesma um precursor pré-maligno directo.
No entanto, há evidência indiscutível que aponta para uma maior correlação entre a
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ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
metaplasia de tipo III e o carcinoma gástrico, do que nas outras formas de metaplasia. Na metaplasia de tipo III, o risco de cancro seria 2.7-5.8 vezes maior do que nas
situações de metaplasia de tipo I ou tipo II. Por isso, nas populações de alto risco de
cancro, recomenda-se a obtenção de biópsias para identificar a metaplasia intestinal
de tipo III, que é mais frequente na grande curvatura do antro.
b. Diagnóstico
O diagnóstico da gastrite crónica por infecção Hp é exclusivamente histológico. O
exame endoscópico não caracteriza, de forma rigorosa esta entidade. De facto, não
há correlação entre os achados histológicos e endoscópicos.
Uma avaliação correcta do quadro de gastrite crónica exige a satisfação das seguintes recomendações:
(1) Obtenção de cinco biópsias: duas no antro, a cerca de 2-3 cm do canal pilórico, sendo uma da pequena curvatura e outra de grande curvatura; duas no
corpo, a cerca de 8 cm do cardia, sendo uma colhida na parede anterior, e outra
na parede posterior; e uma quinta na incisura angularis, onde se localizam, de
forma consistente, os graus máximos de atrofia e metaplasia intestinal.
(2) As biópsias do antro, corpo e incisura angularis devem ser separadamente
identificadas.
(3) É essencial informar o anatomopatologista sobre os achados endoscópicos, a
história clínica e os locais das biópsias.
(4) São necessárias colorações especiais para detecção do Hp e da metaplasia
intestinal.
(5) Deve ser avaliada, pelo anatomopatologista, a presença ou ausência de Hp, a
inflamação crónica, a actividade dos neutrófilos polimorfonucleares, a atrofia
glandular e a metaplasia intestinal. Quando presente, cada um destes parâmetros deve ser graduado numa escala de ligeiro, moderado ou marcado.
(6) Outras características histológicas que devem ser analisadas: lesão do epitélio
de superfície, depleção de muco e erosões; foliculos linfóides (encontrados em
quase 100% das gastrites associadas ao Hp); hiperplasia das criptas; metaplasia pseudo-pilórica.
(7) Relativamente à topografia da gastrite crónica, importa avaliar e categorizar o
padrão de distribuição. A maioria dos casos evidenciam inflamação crónica
mais ou menos difusa, mas em certos casos o processo inflamatório atinge
mais o antro do que o corpo, ou vice-versa. Por outro lado, os padrões de atrofia e de metaplasia intestinal, se presentes, devem ser catalogados de multifocais ou difusos.
137
Doenças do Aparelho Digestivo
c. Tratamento
A gastrite crónica activa da infecção Hp permanece assintomática na maioria dos indivíduos infectados. Não existe correlação nem provavelmente ligação, entre a presença e a severidade do processo lesional e as queixas clínicas eventualmente referidas
pelo doente.A úlcera péptica desenvolve-se em cerca de um em seis indivíduos infectados. A displasia gástrica, o adenocarcinoma e o linfoma tipo MALT, são eventuais
sequelas da infecção, no entanto muito mais raras.
As lesões de gastrite crónica activa, sem atrofia nem metaplasia intestinal, podem
reverter após terapêutica de erradicação bem sucedida. No entanto, não existem
dados conclusivos quanto à reversibilidade das lesões de metaplasia intestinal e da
atrofia, os dois mais prevalentes precursores do carcinoma tipo intestinal.
Tendo em conta estes considerandos, é entendimento actual que o rastreio populacional utilizando testes serológicos, tendo em vista a detecção do Hp e seu tratamento, é uma medida injustificada, no plano científico e económico.
No plano individual, pode admitir-se o rastreio da infecção Hp, e seu tratamento, após
análise de alguns factores, designadamente a história familiar de cancro, a história
pessoal, a idade, a ansiedade do doente e a existência de queixas dispépticas funcionais refractárias à terapêutica convencional.
B. OUTRAS GASTRITES INFECCIOSAS
O Helicobacter pylori é o agente etiológico da grande maioria das gastrites infecciosas no mundo. Outros microorganismos podem, no entanto, induzir uma infecção na
mucosa gástrica.
I – INFECÇÕES VIRAIS
Os comuns enterovirus e rotavirus provavelmente não infectam a mucosa gástrica. O
vírus do Herpes pode induzir quadros de gastrite em doentes com a sindrome da imunodeficiência adquirida. No entanto, a única infecção do estômago com características histológicas distintas, é a induzida pelo citomegalovirus (CMV)
Encontra-se evidência da infecção CMV em 40-100% de adultos em várias populações.
A prevalência correlaciona-se directamente com a situação socio-económica e com hábitos sexuais. As infecções agudas são frequentemente assintomáticas. Uma vez adquirida a infecção, a evolução é de latência ao longo da vida,
sendo a reactivação do vírus e o desenvolvimento de sintomas mais frequentemente observados em doentes com alteração da imunidade.
Macroscopicamente, as hemorragias intramucosas, erosões e ulcerações superficiais
caracterizam a agressão da mucosa gástrica pelo CMV. A identificação das células citomegálicas, é evidência inequívoca de infecção tissular. Estas células são usualmente
138
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
grandes (25-35 ,μm) e contêm uma inclusão nuclear proeminente e basofílica, frequentemente rodeada de um halo claro (efeito de “olho de boi”). Estas células estão sempre associadas com o antigénio CMV ou com o CMV-DNA.
A gastrite por CMV encontra-se quase sempre associada a infecções por este agente
noutras zonas do tracto gastrointestinal, mais comummente o esófago e o duodeno.
Os doentes com sida apresentam frequentemente esta infecção quando a contagem
dos CD4 cai abaixo de 100/mm3. A infecção por CMV também pode ocorrer após transplante de medula, rim ou coração. Por vezes ocorre associação com corticoterápia.
No adulto, a doença sintomática traduz-se por dor epigástrica, náuseas, vómitos e
febre. Sucedem por vezes complicações: hemorragia, obstrução piloro-bulbar e perfuração gástrica. O exame endoscópico pode revelar-se normal, ou evidenciar achados
sugestivos mas não diagnósticos (eritema, hemorragia sub-epiteliais, erosões e ulcerações dispersas). O diagnóstico da gastrite por CMV baseia-se fundamentalmente nos
dados do estudo histológico das biópsias, ao detectar as células citomegálicas típicas (sobretudo utilizando a coloração de Genta). Em caso de necessidade, devem utilizar-se técnicas mais sofisticadas: imunofluorescência, hibridização in situ, cultura,
PCR.
A gastrite por CMV, no contexto de um quadro de deficiência imunitária, requer frequentemente tratamento. O Ganciclovir e o Foscarnet são os fármacos utilizados.
II - INFECÇÕES BACTERIANAS
Várias bactérias podem desenvolver-se no estômago particularmente em doentes com
profunda hipocloridria por gastrectomia parcial, gastrite atrófica ou terapêutica prolongada com IBP ou inibidores H2. Os microorganismos detectados são os que usualmente habitam na cavidade oral, e raramente induzem processos de gastrite ou infecção clinicamente aparente, salvo em determinadas circunstâncias (isquémia, imunodepressão). Outras bactérias (Micobactérias e Treponema pallidum) infectam o estômago durante o decurso de infecções sistémicas, induzindo lesões peculiares da mucosa gástrica:
Gastrite fleimonosa
É uma gastrite aguda supurada causada por bactérias piogénicas. É uma situação clinicamente rara, mas extremamente perigosa. Caracteriza-se pela presença de extensas
áreas de necrose purulenta envolvendo toda a espessura da parede gástrica. Exige
terapêutica de emergência, sendo frequentemente necessária a gastrectomia. A mortalidade é elevada.
Infecção gástrica por Micobactérias
139
Doenças do Aparelho Digestivo
Em doentes com tuberculose disseminada, podem detectar-se na mucosa gástrica granulomas necrosados idênticos aos encontrados noutras regiões do organismo.A tuberculose primária do estômago é rara.
Nos doentes com sida, o estômago pode ser infectado pelo Mycobacterium avium.
Sífilis gástrica
A gastrite sifilítica é a infecção do estômago pelo Treponema pallidum. Usualmente é
diagnosticada quando há lesões gástricas da mucosa num doente com evidência serológica de sífilis activa, evidenciando-se o T. pallidum no estudo histológico.
Dois tipos de lesões podem ocorrer no estômago: gastrite difusa, com variantes, típicas da fase secundária da doença; e lesões infiltrativas ou massas gástricas, mimetizando o carcinoma, características da fase terciária da sífilis.
A maioria dos doentes com envolvimento gástrico na sífilis secundária, são usualmente assintomáticos. Quando existem sintomas, são inespecíficos: epigastralgias, vómitos e perda de peso. A apresentação clínica de lesões gástricas da sífilis terciária, lembra a do carcinoma gástrico.
O diagnóstico envolve o estudo serológico convencional e o exame histológico das
biópsias gástricas, com informação explícita ao anatomopatologista da hipótese diagnóstica, no sentido de serem aplicadas técnicas especiais de identificação do T. pallidum. Nas formas terciárias de sífilis gástrica, este organismo usualmente não é detectado. Se a serologia é positiva e as biópsias não confirmam malignidade, justifica-se
um tratamento de 8 semanas com penicilina.
II - INFECÇÕES FÚNGICAS E PARASITÁRIAS
A infecção do estômago por Candida encontra-se virtualmente limitada à colonização
de úlceras ou de erosões preexistentes. O Histoplasma capsulatum pode invadir a
mucosa gástrica, ainda que raramente, durante um processo de histoplasmose.
O estômago não é a sede preferida para infecções parasitárias. Contudo, protozoários
oportunistas e o nemátodo strongyloides stercoralis podem raramente infectar a
mucosa gástrica de doentes imunodeprimidos ou que apresentam quadros severos de
gastrite atrófica e metaplasia intestinal extensa.
140
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
2. GASTRITE AUTO-IMUNE
a. Definição
A gastrite auto-imune é um tipo de gastrite crónica atrófica que atinge o corpo e a
zona fúndica, sendo caracterizada por uma atrofia severa e difusa das glândulas ácidopépticas com acloridria. Associa-se usualmente a anticorpos anti-células parietais, a
anticorpos anti-factor intrínseco e a deficiência deste factor, com ou sem anemia perniciosa.
A gastrite auto-imune difere da gastrite atrófica severa do Helicobacter pylori, pela
ausência de colonização do Hp, pela falta de células parietais maduras e por apresentar um infiltrado monomórfico de células linfóides. Contudo, podem existir padrões de
transição entre a gastrite atrófica multifocal típica da infecção Hp, e a atrofia difusa
da gastrite auto-imune.
b. Patogénese
A célula parietal é o principal alvo da doença. Esta célula possui pelo menos três
auto-antigénios: factor intrínseco (FI), citoplasmático (microssómico-canalicular) e antigénios de membrana. Na anemia perniciosa (AP) são detectados anticorpos contra
estes três tipos de antigénios, enquanto que na gastrite auto-imune sem AP, só têm
sido consistemtente detectados anticorpos anti-parietais (contra os auto-antigénios
citoplasmáticos).
Há dois tipo de anticorpos anti-FI: tipo I que bloqueia o local de ligação do complexo FI-cobalamina, impedindo assim a absorção da vit.B12; e o tipo II, que pode impedir o acoplamento do complexo FI-cobalamina ao local usual de ligação no íleo. A prevalência do anticorpo tipo I é de 31-67%, ocorrendo menos frequentemente o anticorpo tipo II, se bem que estudos recentes com ELISA apontem para prevalências mais
elevadas.
Os anticorpos séricos anti-FI são principalmente imunoglobulinas IgG. Nos doentes
com AP, os tipos I e II encontram-se com mais frequência no suco gástrico do que no
soro. Estes anticorpos encontram-se sobretudo nas formas avançadas de gastrite
auto-imune. São raramente detectados em doentes com gastrite auto-imune moderada, ou sem evidência de má absorção da vit. B12.
Os principais auto-antigénios das células parietais são as sub-unidades α e β da
bomba de protões (H+, K+ - adenosina trifosfatase), localizadas no sistema canalicular.
Nos doentes com AP, detectam-se no soro, pelo método ELISA, anticorpos anti-células parietais em cerca de 93% dos casos. Nos doentes com gastrite crónica atrófica
sem AP, essa percentagem situa-se entre 30-60%. Estes anticorpos podem ser detectados também no suco gástrico. Desconhece-se o papel destes auto-anticorpos na
génese da gastrite auto-imune. Sabe-se que o seu titulo declina à medida que desaparecem as células parietais.
141
Doenças do Aparelho Digestivo
Anticorpos anti-células parietais podem ser detectados em endocrinopatias auto-imunes, designadamente na tiroidite de Hashimoto, tirotoxicose, mixedema e hipotiroidismo. Por outro lado, anticorpos anti-tiroideus são detectados em mais de metade dos
doentes com AP. Também têm sido detectados anticorpos anti-células parietais na
doença de Addison, na diabetes mellitus, no hipoparatiroidismo, no vitiligo, na dermatite herpetiforme, na sindrome de Sjögren e na artrite reumatóide. A prevalência
de gastrite auto-imune parece estar aumentada nestas doenças.
Na patogénese da gastrite auto-imune interviriam também, segundo alguns autores,
factores de ordem genética. De facto, análises genéticas evidenciaram que o fenótipo
A de gastrite presente em doentes com AP, e seus familiares, é transmitido por um
único gene dominante.
Há dados que também sugerem uma ligação patogénica entre a infecção Hp e a gastrite auto-imune. De facto, na maioria dos casos de doentes com este tipo de gastrite, detectam-se anticorpos circulantes anti-Hp. Pensa-se, actualmente, que é muito
possível a participação da infecção Hp nos estádios iniciais da gastrite auto-imune. A resposta inflamatória iniciada pela infecção Hp, destruiria as células parietais e determinaria a libertação de antigénios dessas células, os quais, em indivíduos
geneticamente predispostos, induziriam uma resposta auto-imune.
c. Histopatologia
A principal característica histopatológica da gastrite auto-imune é o envolvimento difuso da mucosa do corpo e da zona fúndica por gastrite crónica atrófica com metaplasia intestinal mínima, e um antro gástrico normal. Este é o padrão típico da fase avançada da doença, associada a AP. Nos estádios iniciais, no entanto, pode ser difícil a
distinção com a gastrite atrófica multifocal da infecção Hp.
Reconhecem-se actualmente três etapas no processo de desenvolvimento da gastrite
auto-imune: (1) fase inicial, (2) fase florida e (3) fase final.
(1) Fase inicial. É caracterizada por:
- Infiltração densa de toda a lamina propria por células mononucleares, frequentemente com eosinófilos e alguns mastócitos. A infiltração é difusa ou multifocal.
- Destruição parcial de glândulas acido-pépticas por infiltração linfocitária agressiva.
- Metaplasia pseudo-pilórica, substituindo parcialmente as glândulas perdidas.
- Alterações hipertróficas das células parietais residuais.
- Presença, nalguns casos, de colonização Hp focal, com escassa actividade.
(2) Fase florida. É caracterizada por:
- Extensa ou subtotal obliteração e atrofia das glândulas fúndicas.
- Infiltração difusa da lamina propria por células mononucleares (a maioria linfócitos).
- Normal ou reduzida espessura da mucosa , com um relativo incremento do com-
142
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
ponente foveolar.
- Extensa hiperplasia das células do colo glandular, combinada com metaplasia
pilórica e metaplasia intestinal.
(3) Fase final. É caracterizada por:
- Grande redução na espessura da mucosa.
- Hiperplasia foveolar com alongamento e alterações quísticas das criptas, com ou
sem pólipos hiperplásicos.
- Não se detectam células parietais e principais, virtualmente desaparecem todas
as glândulas ácido-pépticas, ou sofreram metaplasia pilórica, pseudo-pilórica ,
pancreática ou intestinal.
- O infiltrado inflamatório encontra-se muito reduzido ou ausente, embora ainda
possam existir alguns agregados ou foliculos linfóides dispersos.
- A muscularis mucosae torna-se três a quatro vezes mais espessa do que o normal.
d. Aspectos Clinicopatológicos
A maioria das manifestações clínicas da gastrite auto-imune resultam da perda das
células parietais e principais da mucosa oxíntica, e só se tornam aparentes nas fases
florida e final da doença. Os principais aspectos clínicos são:
1) Acloridria. Dado que esta pode ocorrer durante a fase inicial da doença, com
células parietais ainda funcionantes, postula-se um possível papel directo de
anticorpos anti-bomba de protões.
2) Hipergastrinémia. Os doentes com atrofia fúndica e acloridria exibem níveis
muito elevados de gastrinémia basal e pós-prandial, se a mucosa antral está
intacta. Em séries publicadas de famílias com AP, a sensibilidade de gastrinémias elevadas (> 100 p mol/L) para o diagnóstico de gastrite auto-imune severa, foi de 82.6% e a especificidade de 97.3%.
3) Perda de Pepsina e Pepsinogéneos. A lesão das células principais ou pépticas
induz uma redução da actividade da pepsina no suco gástrico, e dos pepsinogéneos no sangue. O achado de um baixo nível do pepsinogéneo I (< 20 ng/ml)
tem uma sensibilidade de 96.2% e uma especificidade de 97% na detecção de
atrofia da zona fúndica, sendo por isso útil no rastreio de indivíduos com gastrite auto-imune.
4) Anemia. Numa proporção significativa de doentes com gastrite auto-imune,
desenvolvem-se quadros de anemia ferropénica ou de AP. A acloridria parece ser
o maior factor na patogénese da anemia por carência de ferro, porque o ácido
clorídrico é importante na absorção deste oligoelemento. A AP associa-se usualmente a um quadro histológico tipico das fases avançadas da gastrite. Contudo
a gastrite crónica severa não se associa necessariamente a AP. Nesta situação a
143
Doenças do Aparelho Digestivo
anemia megaloblástica é frequentemente severa, e o diagnóstico é baseado no
achado de acloridria, quer basal ou pós-estimulação, níveis baixos de cobalamina no soro (< 100 pg/ml) e um teste de Schilling anormal, que é corrigido pela
adição de FI. A anemia responde cabalmente ao tratamento parenteral com vit.
B12.
5) Risco aumentado de cancro gástrico. Os tumores gástricos associados à gastrite auto-imune, são pólipos hiperplásicos ou adenomatosos, carcinomas, linfomas malignos e tumores endócrinos. Os pólipos são detectados em 20-40%
dos doentes com AP. Frequentemente são sésseis
e múltiplos.
Histologicamente, a maioria deles são hiperplásicos mas alguns contêm focos
displásicos. A anemia perniciosa é uma doença rara, com uma prevalência inferior a 1% mesmo em doentes com idade superior a 65 anos, em países de alta
incidência. Embora o risco de malignização gástrica em doentes com AP seja
mais elevado do que na população global, essa pequena população de doentes com AP não contribui, de forma significativa, para a incidência global de cancro gástrico.
3. GASTRITE LINFOCÍTICA
A gastrite linfócitica é uma entidade histopatológica caracterizada por densa infiltração do epitélio gástrico por linfócitos T, a maioria do tipo CD8. Este infiltrado atinge
sempre o corpo gástrico e o antro, sendo aqui menos intenso e frequentemente multifocal. Esta infiltração celular pode estender-se ao duodeno.
A densidade linfocítica contrasta com outros tipos de gastrite, onde o número de linfócitos é geralmente baixo, raramente excedendo 10% das células do epitélio de
superfície. Vários níveis foram propostos para inclusão de um determinado caso na
categoria de gastrite linfocítica; esses números variam entre 20 a 30 linfócitos por 100
células epiteliais.
A lamina propria está envolvida no processo inflamatório e contem linfócitos (CD8 e
CD4) em proporções equivalentes , e raras células B e plasmócitos.
A gastrite linfócitica é uma entidade rara com variável distribuição geográfica. Na
Europa, representa 1.8-4.55 das doenças gástricas não neoplásicas. Pode surgir na
infância, mas é sobretudo um processo que atinge o adulto idoso, sem predomínio
de sexo.
Nos países europeus, este tipo de gastrite apresenta-se endoscopicamente, na maioria dos casos, sob a forma de pregas engrossadas com erosões aftóides, usualmente
denominada de gastrite varioliforme. Esta relação é clara no que respeita às formas
de gastrite linfocítica que atingem o corpo e a zona fúndica, mas já não existe correlação quando a gastrite varioliforme atinge exclusivamente o antro. Neste caso não
existe usualmente gastrite linfocítica, mas sim gastrite crónica ou reactiva.
A doença celíaca pode manifestar-se no estômago sob a forma de gastrite linfocítica.
144
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
Também tem sido reportado que este tipo de gastrite se associa à doença de
Ménétrier. Há controvérsia neste ponto.
Ao contrário da gastrite crónica do Hp, a gastrite linfocítica pode originar um quadro
sintomático severo, com dor, anorexia e perda de peso, sugerindo por vezes um processo maligno. Nalguns casos, ocorre uma gastroenteropatia exsudativa, originando
edema e hipoproteinémia.
Embora possa ocorrer cura espontânea, o processo assume usualmente uma feição
crónica. Os tratamentos mais positivos têm sido obtidos com inibidores da bomba de
protões.
A etiopatogenia da gastrite linfocítica é ainda obscura. Processo alérgico ? Reacção
imune contra antigénios luminais (gluten ?) Efeito da infecção Hp?
4. GASTRITE GRANULOMATOSA
No quadro seguinte indicam-se as principais condições que podem originar granulomas na mucosa gástrica:
POSSÍVEIS CAUSAS DE GRANULOMAS NA MUCOSA GÁSTRICA
• CAUSA INFECCIOSA
• Bacteriana
- Tuberculose
- Sífilis
- Doença de Whipple
- Helicobacter pylori
• Fúngica
- Histoplasmose
• Parasitária
- Anisakiasis
- Estrongiloidíase
• CORPOS ESTRANHOS
• TUMORES
• Carcinoma
• Linfoma
• Granuloma de plasmócitos
• DOENÇA GRANULOMATOSA DE ETIOLOGIA
DESCONHECIDA
• Vasculite de causa imune
• Granulomatose de Wegener
• Doença de Crohn
• Sarcoidose
• Gastrite granulomatosa isolada
• Suturas
• Alimentos
• Xantogranuloma
Embora a identificação de um granuloma na mucosa gástrica seja usualmente fácil, é
por vezes muito difícil, ou mesmo impossível definir a etiologia do granuloma. De
acordo com Genta, o seguinte algoritmo pode auxiliar na abordagem diagnóstica dos
granulomas da mucosa gástrica:
145
Doenças do Aparelho Digestivo
GRANULOMA
CASEIFICADO
Coloração para
BK e fungos
+
Tuberculose
–
PCR para BK
NÃO CASEIFICADO
SEM
CONTEÚDO
CONTEÚDO
IDENTIFICADO
Sarcóide
Sutura
Crohn
Alimentos
isolado:
Outros corpos estranhos
Gastrite granulomatosa
Histoplasmose
Avaliação da mucosa circundante para:
- Gastrite
- Evidência de infecção
- Neoplasia
Obter história clínica
5. GASTRITE / GASTROPATIA REACTIVA
A gastrite ou gastropatia reactiva, é uma das lesões mais comuns do estômago, no
entanto ainda não correctamente valorizada . Porque as células inflamatórias são
usualmente um componente menor do processo histológico, alguns autores preferem
designar esta entidade de gastropatia reactiva.
O padrão histológico da gastrite reactiva foi descrito pela primeira vez no estômago
operado de gastrectomia parcial por úlcera, sendo explicado pela ocorrência de refluxo duodenogástrico. No entanto, apurou-se entretanto que outras causas podem induzir um padrão histológico similar.
146
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
Histopatologia
As características histopatológicas mais distintivas da gastrite ou gastropatia reactiva
são:
- Depleção da mucina do epitélio de superfície e das criptas.
- Hiperplasia foveolar, conferindo à mucosa uma aparência viliforme.
- Núcleos proeminentes, hipercromáticos, que ocupam grande parte das células.
- A lesão epitelial pode progredir para erosões ou úlceras.
- Edema e vasodilatação na lamina propria, consequência provável da libertação
de histamina.
- Hiperplasia fibromuscular (fibras lisas).
- Pobreza de células inflamatórias (daí a designação de gastropatia).
Etiologia
As condições que podem evidenciar alterações de gastropatia reactiva são:
- Refluxo duodenogástrico
- Consumo de aspirina e AINEs
- Álcool
- Distúrbios vasculares (choque, isquémia, stress)
- Radio e quimioterápia
- Causa idiopática
O refluxo duodenogástrico e o consumo de AINEs são as causas mais frequentes.
Refluxo duodenogástrico
- Os ácidos biliares e os componentes do suco pancreático, sobretudo a tripsina,
podem causar lesões da mucosa gástrica com características histopatológicas de
gastrite reactiva (ou química). Existe uma relação entre a concentração dos ácidos biliares no estômago, a cinética celular e a hiperplasia das criptas.
- O quadro histológico de refluxo duodenogástrico não se correlaciona com achados clínico-endoscópicos. No doente pós-gastrectomizado a sindrome da gastrite por refluxo biliar é caracterizada por dispepsia pós-prandial, náuseas e vómitos. Há uma correlação muito fraca entre estes sintomas subjectivos, os achados
endoscópicos, a severidade das alterações histológicas e a quantidade de ácidos
biliares no coto gástrico.
Aspirina e AINEs
- A utilização crónica destes fármacos pode induzir lesões de gastropatia reactiva,
eventualmente complicadas de erosões ou úlceras, que podem sangrar ou perfu-
147
Doenças do Aparelho Digestivo
rar.
- Tem sido estimado que nos doentes que consomem cronicamente AINEs, as erosões gástricas surgem em 40-50% dos casos, enquanto que as úlceras pépticas
se desenvolvem em mais 15-20%. Os doentes com consumo crónico dos AINEs
tradicionais, têm um risco 4 vezes maior de desenvolverem uma úlcera gástrica,
2.5 vezes maior de terem uma hemorragia digestiva alta, e ainda um maior risco
de morte por estas complicações. A incidência destas complicações é maior no
doente idoso, no sexo feminino, no doente debilitado, nos que apresentam história prévia de diátese ulcerosa e nos doentes que tomam anticoagulantes ou
corticóides em dose elevada.
- No doente que consome regularmente aspirina ou AINEs anti-COX1, a gastropatia
reactiva é detectada em 10-45% dos doentes. Estas alterações representariam um
processo de adaptação gástrica aos efeitos lesivos destes fármacos na mucosa
superficial.
- Como veremos noutro capitulo (ver “Úlcera péptica”), a patofisiologia das lesões
gástricas por AINEs é complexa, resultando da acção de efeitos locais e sistémicos.
6. GASTROPATIAS VASCULARES
As gastropatias vasculares são caracterizadas por anomalias dos vasos da mucosa
gástrica com escassa ou nula inflamação. As mais importantes gastropatias vasculares são as ectasias antrais (watermelon stomach syndrome) e a gastropatia hipertensiva portal.
A.ECTASIAS VASCULARES ANTRAIS (ESTÔMAGO “em melancia”)
Esta sindrome ocorre mais frequentemente no sexo feminino e no doente idoso. A
apresentação clinica consiste em hemorragias ocultas (80-90%), melena (8%) e hematemeses (3%). Cerca de 60% dos doentes requerem transfusão de sangue.
A gastrite atrófica, a acloridria, a hipergastrinémia e a anemia perniciosa associam-se
frequentemente a esta sindrome.
Também tem sido descrita a associação desta sindrome de ectasias vasculares antrais
com doenças auto-imunes e do tecido conectivo.
É controversa a relação desta sindrome com a doença hepática. Segundo alguns trabalhos, 18-40% dos quadros endoscópicos de “estômago em melancia” estão associados a doença hepática crónica. Alguns investigadores defendem que a sindrome do
“estômago em melancia” em doentes com hipertensão portal, é uma variante da gas-
148
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
tropatia hipertensiva portal. Outros autores no entanto assumem que se trata de duas
entidades separadas e distintas, com diferente patogénese, se bem que possam coexistir.
A característica mais peculiar desta sindrome de ectasias vasculares antrais, é o aspecto endoscópico. Na referencia original de Jabbari et al., pode ler-se “o aspecto endoscópico dos doentes era uniforme e notavelmente característico. Observavam-se pregas antrais longitudinais convergindo para o piloro, contendo colunas visíveis de
vasos ectasiados, avermelhados e tortuosos”. Porque estas colunas longitudinais
colectivamente lembravam os vergões da melancia, Jabbaria et al. designaram este
quadro endoscópico de “watermelon stomach”.
Desconhece-se ainda a patogénese desta sindrome . Para alguns autores, resultaria
da contracção muscular acentuada do antro, predispondo à obstrução venosa e subsequente formação de ectasias vasculares. O prolapso da mucosa antral através do
piloro, seria igualmente factor predisponente. Ainda para outros investigadores, a
hipergastrinémia desempenharia um papel no desencadear desta sindrome.
Histológicamente, os quadros de ectasia vascular antral do estômago, também chamados de GAVE (gastric antral vascular ectasia) caracterizam-se pela existência de
capilares muito dilatados na lamina propria, a maioria deles com trombos de fibrina.
As células inflamatórias são escassas, e existe hiperplasia fibromuscular, com expansão das fibras musculares lisas da muscularis mucosae para a lamina superficial.
Nas formas ligeiras, o tratamento marcial e eventuais transfusões controlam a situação.
Alguns autores propugnam a corticoterápia ou a associação estrogénios/progesterona.
Nas formas mais graves, dependentes de transfusões repetidas, recorre-se actualmente à terapêutica hemostática endoscópica e, raramente, à antrectomia.
B. GASTROPATIA HIPERTENSIVA PORTAL
Vários estudos endoscópicos reportam uma incidência de 30-40% de hemorragias
com sede gástrica em doentes com hipertensão portal e varizes esofágicas. A gastrite hemorrágica tem sido postulada como manifestação de hipertensão portal severa
associada a hepatopatia crónica avançada.
Em 1985, Mc Cormack et al. descreveram os achados clínicos, endoscópicos e histológicos de 127 doentes com hipertensão portal. 51% dos doentes tinham “gastrite”
classificada em dois grandes grupos, de acordo com a classificação endoscópica proposta por Taor et al.:
Gastrite ligeira
149
Doenças do Aparelho Digestivo
1. Rash tipo “escarlatina”
2. Eritema superficial nas pregas, simulando vergões.
3. Padrão em mosaico, com reticulado fino separando áreas de mucosa edemaciada e eritematosa, lembrando “pele de serpente”.
Gastrite severa
1. Máculas vermelho cereja disseminadas.
2. Gastrite hemorrágica difusa.
As formas endoscópicas de “gastrite” ligeira raramente sangram. Pelo contrário, as formas de “gastrite” severa podem complicar-se de hemorragias clinicamente significativas.
A presença de gastropatia hipertensiva portal não se correlaciona com a severidade
da hipertensão portal ou com a severidade da doença, avaliada pela classificação de
Child.
Não existe evidência de que esta gastropatia ocorra mais frequentemente em situações de hipertensão de origem cirrótica vs não-cirrótica.
A presença de gastropatia tem sido observada mais frequentemente após escleroterápia.
O risco de hemorragia na gastropatia hipertensiva portal correlaciona-se essencialmente com a sua severidade endoscópica. Numa conferencia de consenso recente
concluiu-se que o padrão em mosaico, que é sobretudo mais prevalente no corpo e
na zona fúndica do estômago, embora seja o sinal endoscópico mais fiável de gastropatia hipertensiva ligeira, tem um baixo risco de hemorragia. Pelo contrário, as
manchas vermelhas, especialmente se difusas, traduzem uma gastropatia severa, com
elevado risco de hemorragia.
Em contraste com o estômago “em melancia”, as alterações histológicas da gastropatia hipertensiva portal são mais proeminentes na zona proximal do estômago do que
na zona distal. Além disso, as alterações vasculares localizam-se em vasos mais profundos, a nível da submucosa, pelo que as biópsias não chegam a atingir muitas
vezes essas alterações. As pequenas veias e os capilares apresentam graus variáveis
de dilatação, irregularidade e tortuosidade, por vezes com espessamento da parede.
Para efeito de definição histológica da gastropatia hipertensiva portal, o achado de
dilatações capilares na mucosa superficial não tem significado, uma vez que pode
verificar-se em indivíduos normais.
Tem sido ensaiada a terapêutica com propranolol na prevenção e no tratamento das
complicações hemorrágicas da gastropatia hipertensiva portal. Os resultados são controversos. A terapêutica hemostática endoscópica também tem sido utilizada bem
150
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
como o TIPS (shunt transjugular intra-hepático porto-sistémico). A descompressão
cirúrgica portal é eficaz na prevenção da recorrência hemorrágica, segundo vários trabalhos.
151
Doenças do Aparelho Digestivo
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152
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO VII
DISPEPSIA
1. Conceito
2. Epidemiologia
3. Clínica
4. Patologia
5. Abordagem do Doente Dispéptico
153
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
1. CONCEITO
Dispepsia é um termo de raiz grega que significa literalmente “má digestão”.
Numerosas definições de dispepsia têm sido propostas. Na reunião multinacional de
consenso realizada em Roma (Roma II, 1999), foi aceite a seguinte definição, actualmente a mais consagrada: “Dispepsia é uma dor ou desconforto centrados no abdómen superior”. A dor localizada no hipocôndrio direito ou esquerdo não é considerada representativa de dispepsia. Quanto ao significado de desconforto, traduz a existência de uma sensação subjectiva e desagradável, caracterizada por saciedade precoce, enfartamento, distensão ou náusea.
Estes sintomas dolorosos ou desconfortáveis podem ser intermitentes ou contínuos,
e podem estar ou não relacionadas com as refeições. Entendeu-se nessa reunião de
consenso que o tempo de duração da dispepsia não deve entrar na sua definição.
Numa perspectiva etiológica, os doentes com dispepsia podem ser subdivididos em
três principais categorias:
(1) Doentes com uma causa identificada para os sintomas, isto é, com uma explicação estrutural ou bioquímica para as queixas dispépticas (por exemplo, úlcera péptica). É a denominada dispepsia orgânica.
(2) Doentes com anomalias patofisiologicas ou microbiológicas identificadas mas
de relevância clínica incerta (por ex. gastrite por Helicobacter pylori, duodenite histologicamente definida, litíase vesicular, hipersensibilidade visceral, dismotilidade gastroduodenal).
(3) Doentes sem explicação identificada para os sintomas
Os doentes das categorias 2 e 3, que não evidenciam alterações estruturais ou bioquímicas relacionadas indiscutivelmente com os sintomas, têm a chamada dispepsia
funcional. Esta designação é preferível à de dispepsia não ulcerosa, uma vez que os
doentes com dispepsia funcional podem apresentar sintomas não sugestivos de úlcera péptica, e esta não é a única entidade a excluir nos doentes com dispepsia funcional.
De acordo com a reunião de consenso de Roma, a dispepsia funcional define-se da
seguinte forma:
(1) Dispepsia persistente, ou recorrente, durante pelo menos 12 semanas, que não
necessitam de ser consecutivas, nos últimos 12 meses; e
(2) Não evidência de doença orgânica (incluindo o exame endoscópico) que seja a
explicação provável dos sintomas; e
(3) Não evidência de cólon irritável como causa da dispepsia.
155
Doenças do Aparelho Digestivo
2. EPIDEMIOLOGIA
Há consideráveis variações na estimativa de prevalência da dispepsia, parcialmente
explicáveis pelas definições utilizadas nos vários estudos. Alguns autores incluíram a
azia, por exemplo, nos seus rastreios de base populacional, e outros não. No cômputo geral, estima-se que 15-20% da população padece de dispepsia no decurso de um
ano, e essa cifra sobe para 40% se se incluir a população com azia como sintoma predominante. A dispepsia compreende pelo menos 5% das consultas no ambulatório.
É importante sublinhar que cerca de 30% dos indivíduos com dispepsia, referem também sintomas de cólon irritável.
A prevalência de dispepsia é similar nos sexos masculino e feminino, e segundo
alguns estudos tenderia a diminuir com a idade.
Permanece controversa a relação entre a dieta, o tabagismo, o álcool, a utilização de
AINE’s e a dispepsia.
Em cerca de 50% dos doentes com dispepsia, a avaliação clínica e os meios complementares de diagnóstico não identificam uma causa estrutural ou bioquímica para os
sintomas. Isto é, pelo menos 50% dos doentes com dispepsia têm um quadro clínico
de dispepsia funcional. Segundo alguns autores, essa estimativa peca por defeito
(Bytzer et al, 1994).
Há menos dados na literatura sobre a incidência da dispepsia. Segundo Lock III
(1998), cerca de 10% da população apresenta queixas dispépticas no decurso de 1
ano.
3. CLÍNICA
A. Introdução
Extraído do documento final da reunião de consenso de Roma, apresentamos o gráfico seguinte, na introdução a este capítulo sobre a apresentação clínica da dispepsia, e sua interelação com outras entidades nosológicas do tracto digestivo:
156
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
Sintomas GI altos
DRGE
Sintomas GI baixos
Dispepsia
Cólon irritável
Pós-investigação
Não investigada
Dispepsia
orgânica
Dispepsia
funcional
Tipo
inespecífico
Tipo
úlcera
Tipo
dismotilidade
Decorre deste gráfico, que a apresentação clínica da dispepsia depende, em primeir
lugar, da sua natureza orgânica ou funcional. Em segundo lugar, podem coexistir quadros de dispepsia e de cólon irritável ou DRGE, tornando mais complexo o espectro
clínico.
O quadro clínico da dispepsia orgânica, depende da causa em jogo. Não vamos escalpelizar esse tópico, nesta exposição sobre dispepsia. Importa no entanto sublinhar
quais as causas mais ou menos comuns de dispepsia orgânica, que devem ser equacionadas no diagnóstico diferencial da dispepsia:
157
Doenças do Aparelho Digestivo
CAUSAS ORGÂNICAS DE DISPEPSIA
Causas Gastrointestinais
• Causas comuns:
- Úlcera péptica crónica
- Litíase biliar
- Fármacos: AINE’s, aspirina, compostos de ferro, digoxina, teofilina, antibióticos,
potássio, e outros
• Causas menos comuns ou raras:
- Neoplasia maligna do estômago
- Gastroparésia diabética
- Isquémia mesentérica crónica
- Pancreatite crónica
- Tumor maligno do pâncreas
- Cirurgia gástrica
- Doenças do tracto digestivo baixo (ex. cancro do cólon)
- Obstrução intermitente do intestino delgado
- Doenças infiltrativas do estômago (ex. Crohn, sarcoidose)
- Doença celíaca
Causas não Gastrointestinais (raras)
- Dor cardíaca
- Distúrbios metabólicos (ex. urémia, hiocalcémia, hipotiroidismo)
- Sindromes da parede abdominal
COMENTÁRIOS
A úlcera péptica está presente em cerca de 15-25% dos casos de dispepsia referida
pela primeira vez. Infelizmente, os sintomas não permitem a distinção entre úlcera
péptica e dispepsia funcional, nem entre úlcera gástrica ou duodenal. Está por esclarecer a origem dos sintomas dispépticos recorrentes que podem surgir após a cicatrização da úlcera e a erradicação do Helicobacter pylori.
O carcinoma gástrico é causa de 1-3% dos casos de dispepsia. Embora os cancros
avançados apresentem habitualmente sintomas de alarme que obrigam a investigação
apropriada, os carcinomas iniciais do estômago apresentam usualmente um quadro
sintomático indistinguível nomeadamente da úlcera péptica ou da dispepsia funcional.
A cólica biliar da colelitíase tem características peculiares que a distinguem de outras
doenças orgânicas ou da dispepsia funcional. Quando não ocorre cólica biliar, não
existem diferenças nos padrões de dispepsia entre grupos com ou sem litíase. Cerca
de um terço dos doentes operados, continuam a referir sintomas abdominais.
Desconhece-se a razão da sindrome pós-colecistectomia (na ausência de lesão orgâ-
158
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
nica).
As doenças pancreáticas são causa rara de dispepsia nos doentes que aparecem com
sintomas pela primeira vez. A isquémia mesentérica crónica não é usualmente considerada, enquanto não são excluídas causas mais comuns de dor abdominal, perda de
peso e dispepsia. Em 50% dos casos de diabetes de tipo I ou II, detectam-se anomalias no estudo cintigráfico do esvaziamento gástrico. A gastroparésia diabética traduzse por náuseas, vómitos, distensão, dor, perda de peso e saciedade precoce. Este
quadro pode confundir-se com o da dispepsia funcional tipo dismotilidade.
B. Clínica da Dispepsia Funcional
De acordo com o consenso de Roma II, a dispepsia funcional pode dividir-se clinicamente em três grupos: tipo úlcera, tipo dismotilidade e tipo inespecífico.
Dispepsia funcional tipo úlcera
- A queixa predominante é a dor centralizada no abdómen superior.
- A dor é bem localizada no epigastro, pode ser aliviada por alimentos (em mais
de 25% dos casos), é frequentemente aliviada por anti-ácidos ou inibidores da
secreção ácida, ocorre frequentemente antes das refeições e por vezes acorda o
doente durante o sono.
- A dor é periódica com remissões e recidivas (períodos de pelo menos 2 semanas
sem dor, intervalando com períodos de semanas ou meses com dor).
Dispepsia funcional tipo dismotilidade
- A dor não é o sintoma predominante, mas sim o desconforto no abdómen superior.
- O desconforto deve ser crónico e caracterizado por três ou mais dos seguintes
sintomas:
· Saciedade precoce
· Enfartamento pós-prandial
· Sensação nauseosa e/ou vómito recorrente
· Sensação de distensão na parte alta do abdómen (não acompanhada de
distensão visível)
· Desconforto frequentemente agravado por alimentos
Dispepsia de tipo inespecífico
- Quadro de dispepsia não enquadrável nos tipos anteriores.
Os critérios de Roma eliminaram do espectro clínico da dispepsia funcional, o chamado tipo refluxo, por se entender que os doentes que apresentam azia como queixa
dominante, devem integrar a doença do refluxo gastro-esofágico. Muitos deles têm
159
Doenças do Aparelho Digestivo
DRGE sem esofagite, mas a pH-metria das 24 horas revela anomalias consonantes com
DRGE, nomeadamente tempos de exposição ao ácido superiores aos detectados em
doentes com dispepsia funcional.
Como já referimos, pelo menos 30% dos doentes com dispepsia funcional apresentam simultaneamente queixas de cólon irritável. Apesar de se ter postulado que a dispepsia funcional não seria senão um sub-tipo de cólon irritável, aceita-se actualmente que se trata de duas entidades distintas, com base na análise dos sintomas e nas
diferenças nos registos da motilidade intestinal.
Relativamente aos três tipos de dispepsia funcional aceites no consenso de Roma,
questiona-se muito a sua utilidade na rotina clínica. De facto, e em primeiro lugar,
existe considerável sobreposição em termos de sintomas entre os sub-tipos propostos, com muitos doentes (até 50%) enquadráveis em mais do que uma categoria. Além
disso, doentes com sintomas de dispepsia apresentam frequentemente sintomas compatíveis com outras entidades, especialmente a sindrome do cólon irritável. Em segundo lugar, a patogénese dos sintomas dispépticos é multifactorial. Uma anomalia numa
simples função pode originar múltiplos sintomas, e os vários sub-tipos considerados
não evidenciam em geral uma correlação estreita com a patofisiologia subjacente. Em
terceiro lugar, os vários complexos sintomáticos dos sub-grupos propostos, não
podem ser diferenciados com base em características fisiológicas próprias ou na resposta a agentes terapêuticos.
C. Poder Disceiminativo da História Clínica
É essencial obter uma história clínica apurada no doente dispéptico, no sentido de
tentar encontrar dados que propiciem uma orientação quanto à abordagem diagnóstica e terapêutica de cada caso.
Os aspectos específicos da história clinica de maior relevância para a prossecução
desse objectivo, são os seguintes:
- Presença de sintomas de “alarme”:
· Anemia ou outra evidência de hemorragia (taquicardia, hipotensão, sangue
nas fezes)
· Dor severa ou persistente
· Odinofagia
· Disfagia
· Vómitos persistentes ou recorrentes
· Anorexia
· Perda de peso
- Primeira apresentação de dispepsia ou de alterações de sintomas em doentes
com idade superior a 40 anos
160
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
- História prévia de úlcera péptica
- Ulcera péptica actual ou evidência recente de hemorragia digestiva (hematemeses ou melenas)
- Consumo de AINE’s e de aspirina
- ? Outros factores de risco:
· Consumo pesado de tabaco
· Abuso de álcool
- História familiar de úlcera péptica ou de cancro gástrico
- No exame físico, achados de: hepatomegália, esplenomegália, massa abdominal,
linfadenopatia, sinais de anemia ou icterícia, sopro abdominal.
A existência, na história clínica, de um ou mais destes achados, implica a obrigação
de prosseguir o estudo do doente, nomeadamente com exame endoscópico, no sentido de identificar a causa da dispepsia.
4. PATOFISIOLOGIA DA DISPEPSIA FUNCIONAL
No momento actual, postula-se que a causa da dispepsia funcional é multifactorial. As
principais hipóteses etiopatogénicas ou fisiopatológicas encontram-se indicadas no
quadro seguinte:
CAUSAS DA DISPEPSIA FUNCIONAL
• Fisiologia gástrica
• Disfunção motora
• Nocicepção
• Disfunção do SNC
• Psicológica
• Factores ambientais
• Secreção ácida ↑
• Esvaziamento gástrico ↓
• Percepção visceral da distensão ↑
• Sensibilidade à serotonina ↑
• Stress, conflito, agressão ↑
• H. pylori, tabagismo ↑
A. Secreção Ácida Gástrica
Vários estudos examinaram a secreção ácida em doentes com dispepsia funcional.
Alguns autores não encontraram diferenças entre os débitos basal e pos-pentagastrina, em doentes dispépticos v. controlos. El-Omar et al (1995) verificaram que o débito ácido dos doentes com dispepsia funcional se aproximava do resgistado em doentes com úlcera duodenal, e se afastava do apurado no grupo de controlo, após estimulação da secreção ácida com um peptídeo libertador de gastrina (GRP).
Analisando os estudos que procuraram examinar os efeitos da medicação anti-secretora nos sintomas da dispepsia funcional, constata-se que os antiácidos não são
superiores ao placebo, enquanto que os inibidores H2 e sobretudo os inibidores da
161
Doenças do Aparelho Digestivo
bomba de protões são eficazes num sub-grupo de doentes. Essa eficácia traduz-se
numa vantagem sobre o placebo de, pelo menos, 20%.
Os estudos que procuraram analisar a sensibilidade da mucosa duodenal ao ácido,
mediante a sua instilação local, revelam que existe um sub-grupo de doentes que são
anormalmente sensíveis ao ácido clorídrico.
B. Disfunção Motora
Estudos manométricos revelaram a existência de hipomotilidade antral, interdigestiva
e/ou pós-prandial, em doentes com dispepsia funcional, em percentagens que chegaram a atingir os 50%. Estudos manométricos recentes antro-jejunais, evidenciaram
anomalias motoras nos períodos interdigestivo (71%) e pós-prandial (78%).
Anomalias da actividade mioeléctrica antral têm sido associadas a náuseas, e a outros
sintomas dispépticos. A regularização dessa actividade mioeléctrica acompanha-se,
nalguns estudos, de melhoria do quadro sintomático.
Em 30-80% dos doentes com dispepsia funcional, vários trabalhos evidenciam a existência de atraso no esvaziamento gástrico de alimentos sólidos, atraso menos marcado no esvaziamento de líquidos.
Estudos recentes evidenciaram uma distribuição anómala dos conteúdos gástricos em
dispépticos funcionais, caracterizada por esvaziamento rápido do estômago proximal
e uma súbita e prolongada distensão no antro. Um outro trabalho evidenciou a existência de um tónus gástrico proximal extremamente elevado após as refeições. O deficiente relaxamento gástrico pós-prandial seria causa de saciedade precoce no doente
dispéptico.
Apesar da elevada prevalência de anomalias motoras gastrointestinais detectadas na
maioria dos estudos, ainda não foi estabelecida uma relação convincente entre esses
distúrbios e os sintomas dispépticos.
Está ainda por esclarecer a relação entre as perturbações motoras que têm sido identificadas, o sistema nervoso central, a hipersensibilidade visceral e a infecção pelo
Helicobacter pylori.
No quadro seguinte, resumem-se os dados a favor e contra uma relação entre a dismotilidade gastrointestinal e os sintomas da dispepsia funcional.
162
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
ASSOCIAÇÃO ENTRE DISMOTILIDADE GASTROINTESTINAL E DISPEPSIA FUNCIONAL (DF)
A FAVOR
CONTRA
Os padrões mioeléctricos contrácteis e de
trânsito são:
• Invariavelmente anormais na DF (em
média)
• Geralmente normais em sindromes
do intestino baixo
• Geralmente normais em doentes com
distúrbios da personalidade
Os padrões mioeléctricos contrácteis e de
trânsito são:
• Nunca anormais em todos os
doentes com DF
• Não necessariamente temporalmente
ligados a sintomas
• Caracterizados por muito baixa
especificidade
C. Hipersensibilidade Visceral
Existe evidência de alterações na percepção de estímulos viscerais no doente com dispepsia funcional.
Vários estudos revelaram que estes doentes evidenciam uma hipersensibilidade à distensão gástrica, muito superior à detectada em voluntários normais. Os estudos que
utilizaram a distensão com balão, revelaram uma sensibilidade de 87% e uma especificidade de 80% (Mertz et al, 1998), comparando doentes dispépticos com controlos
normais.
Em face destes achados, concluiu-se que ocorria no doente dispéptico uma alteração
da percepção visceral à distensão intragástrica, que estaria relacionada com os sintomas.
Outros estudos têm analisado o eventual papel desempenhado pela inervação vagal
e pela composição dos alimentos na sensibilidade gastroduodenal. Concluiu-se que
os sintomas da dispepsia funcional poderiam resultar da estimulação de aferentes
mecanosensitivos gastro-medulares (originando dor), e/ou da estimulação de aferentes vagais duodenais quimiosensíveis (originando saciedade precoce, enfartamento e
náusea).
Também se postula que a presença de ácido no esófago ou no duodeno, pode contribuir para os sintomas da dispepsia funcional, no contexto de um aumento da percepção a estímulos químicos que caracterizaria estes doentes.
Não se encontra ainda clarificada a eventual relação entre a gastrite por Helicobacter
pylori e os mecanismos de hipersensibilidade visceral. Alguns dados recentes defendem uma possível relação entre esses factores.
Existe evidência de alterações da função vagal na dispepsia funcional, designadamente uma redução do polipeptídeo pancreático após as refeições, um deficiente relaxa-
163
Doenças do Aparelho Digestivo
mento gástrico à distensão duodenal, e uma diminuição do reflexo de inibição intestinal em resposta à distensão com balão. Além disso, reportou-se a existência de desnervação parasimpática idiopática em doentes com dispepsia funcional. Esta disfunção autonómica poderia induzir distúrbios da função motora gastrointestinal secundários a perda do controlo neural eferente, ou respostas exageradas a estímulos – tais
como distensão intraluminal – por hipersensibilidade resultante da desneração vagal.
À luz dos dados que têm sido referidos, propõem alguns autores um modelo multidimensional na patogénese da dispepsia funcional. Nessa formulação patofisiológica,
jogariam um papel importante as alterações na regulação autonómica (via vagal) do
tracto digestivo alto, as alterações na percepção das sensações viscerais e possíveis
alterações centrais na resposta geral ao stress. A diminuição do influxo vagal poderia justificar o atraso no esvaziamento gástrico e a hipomotilidade antral, o aumento
da percepção de eventos viscerais seria secundário a hipersensibilidade vagal ou espinal e responsável por muitos dos sintomas característicos da dispepsia funcional, e
finalmente, as alterações na resposta central ao stress explicariam a comum modulação dos sintomas por eventos marcantes da vida.
D. Factor Psicológico
Vários estudos têm evidenciado que factores psico-sociais estão fortemente correlacionados com a persistência de dispepsia funcional. Não é ainda claro se esses factores são etiológicos, ou expressão de comorbilidade.
Talley et al (1986) demonstraram que, em comparação com controlos da comunidade,
os doentes com dispepsia funcional apresentavam índices mais elevados de neuroticismo (hiperreactividade emocional e labilidade), ansiedade e depressão, embora não
pudessem concluir pela existência de uma relação causal entre factores emocionais e
sintomas dispépticos. Outros trabalhos suportam estas observações de Talley et al.
Vários estudos evidenciaram que os doentes com dispepsia funcional, em comparação com controlos normais, experimentaram eventos na vida mais traumáticos. Dentre
esses eventos, destaca-se o estudo sobre a relação entre abusos físicos, emocionais
ou sexuais, e o desenvolvimento de sintomas funcionais gastrointestinais. Por outro
lado, eventos traumáticos poderiam induzir, secundariamente, problemas de alcoolismo ou distúrbios alimentares (por ex. bulimia nervosa), que condicionariam o aparecimento de quadros dispépticos.
Estes dados acumulados devem suscitar reflexão quando se perspectiva a estratégia
terapêutica do dispéptico funcional.
E. Helicobater Pylori
É muito controversa a relação entre a infecção por H. pylori e o desenvolvimento de
quadros de dispepsia funcional. No sentido de apurar uma eventual relação de cau-
164
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
salidade, tem sido estudada esta importante temática à luz de estudos de base patofisiológica, epidemiológica, semiológica e terapêutica.
(1) Patofisiologia
Uma imensidão de trabalhos publicados tem analisado a relação entre a infecção Hp
e os sintomas da dispepsia funcional. Extraído de uma publicação de Pantoflickova et
al, explicitam-se, no gráfico seguinte, os mecanismos postulados dessa relação:
H. Pylori
Inflamação
Dismotilidade
Percepção
visceral
Secreção ácida
alterada
Sintomas
dispépticos
Qual o grau de validade, em termos de evidência científica, dos mecanismos postulados neste gráfico ? Os autores acima citados, dão a seguinte resposta:
(2) Epidemiologia e semiologia
Múltiplos trabalhos procuraram analisar a prevalência da infecção Hp na dispepsia
funcional e estudar a hipótese de esta infecção poder induzir sintomas específicos ou
quadros sindrómicos próprios.
165
Doenças do Aparelho Digestivo
HIPÓTESE PATOFISIOLÓGICA
• A infecção Hp induz inflamação?
• A inflamação origina sintomas?
• A infecção Hp induz dismotilidade?
• Essa dismotilidade induz sintomas?
• A inflamação provoca dismotilidade?
• Esse distúrbio motor causa sintomas?
• A infecção Hp altera a secreção ácida?
• Esse evento produz sintomas dispépticos?
• A inflamação pode alterar a secreção gástrica?
• Esse evento produz sintomas dispépticos?
• A infecção Hp induz hipersensibilidade visceral?
• A infecção Hp induz sintomas por essa via?
• A inflamação aumenta a percepção visceral?
• Esse evento causa sintomas dispépticos?
VALIDAÇÃO
• Sim
• Provavelmente não
• Possível
• Provavelmente não
• Possível
• Possível
• Sim
• Provavelmente não
• Provavelmente sim
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente sim
• Provavelmente não
Continuando a invocar a magnífica análise elaborada por Pantoflickova et al sobre
esta perspectiva, as respostas a esses quesitos seriam as seguintes:
(3)Resposta à terapêutica
Se existisse evidência de eliminação ou melhoria do quadro sintomático de dispepsia
funcional após terapêutica de erradicação da infecção por H. pylori, seria um argumento muito forte a favor de uma relação causal entre este agente bacteriano e a dispepsia funcional.
HIPÓTESE PATOFISIOLÓGICA
• A infecção aguda Hp origina sintomas dispépticos?
• A prevalência da infecção Hp é elevada na dispepsia
funcional ?
• A dispepsia funcional crónica é precedida de infecção Hp?
• A infecção Hp produz sintomas específicos ?
• A infecção Hp produz quadros sintomáticos específicos?
VALIDAÇÃO
• Sim
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente não
Há imensos trabalhos que procuraram responder a este quesito. Infelizmente, muitos
desses trabalhos têm lacunas graves, que viciam as conclusões.
É importante analisar os resultados de dois grandes ensaios terapêuticos multicêntricos com controlo por placebo. Um deles, denominado OCAY (Omeprazole +
Claritromicina + Amoxicilina, com avaliação dos efeitos ao cabo de 1 ano), incorporou
328 doentes e foi conduzido por Blum (1998). Não se apurou diferença no tocante à
melhoria clínica entre os dois grupos em cotejo (27.4% para o grupo submetido a
erradicação versus 20.7% para o grupo controlo). O segundo ensaio, liderado por
Talley (1999), denominado ORCHID, englobou 237 doentes com dispepsia funcional,
166
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
submetidos a terapêutica de erradicação do Hp ou a tratamento com placebo. A resolução completa dos sintomas ocorreu em 24% no primeiro grupo, e 22% no grupo
placebo.
Num outro ensaio conduzido por McColl (1998), em Glasgow, que integrou 308 doentes com dispepsia funcional, e que teve também a duração de 12 meses, apurou-se
uma diferença significativa na resolução dos sintomas entre o grupo tratado e o grupo
placebo (21% v. 7%).
Os resultados destes ensaios, bem desenhados e idóneos, suscitam dúvidas relativamente ao benefício da terapêutica de erradicação do Hp na dispepsia funcional. A existir, essa eficácia só se comprova num sub-grupo de doentes com dispepsia funcional.
No momento actual, é impossível identificar quem beneficiaria com esta terapêutica.
5. ABORDAGEM DO DOENTE DISPÉPTICO - Diagnóstico e Terapêutica A. Introdução
A abordagem diagnóstica e terapêutica do doente com queixas dispépticas tem suscitado vivo debate. Num assunto tão nebuloso, sem evidências exactas que fundamentem uma estratégia definida, é difícil identificar a melhor conduta a prosseguir.
Num cenário tão complexo, será correcto afirmar que a metodologia a seguir depende essencialmente do caso clínico em análise e da acessibilidade a recursos técnicos,
e acessoriamente de variáveis de ordem económica.
No entanto, não deixa de ser pertinente ter sempre presente as recomendações e as
actualizações emanadas de autoridades competentes ou de instâncias de reconhecida idoneidade. Essas informações constituem uma importante base de apoio e de sustentação das opções que se entenderem mais oportunas, mas não podem ser encaradas como expressão exclusiva de boa prática médica, quando está em causa um
tema tão controverso e dilemático como é a dispepsia. Acresce que recomendações
exaradas num determinado país, não devem ser automaticamente reproduzidas no
nosso país, sem uma análise judiciosa. O acatamento dogmático de recomendações
oriundas de outros países constitui, em certos casos, um absurdo.
A abordagem diagnóstica e terapêutica da dispepsia suscita uma reflexão prévia sobre
os seguintes pontos:
(1) A dispepsia é uma situação clínica muito comum, e uma frequente razão de consulta no ambulatório.
(2) A dispepsia pode ter vários efeitos adversos. Em primeiro lugar, origina sintomas que podem atingir grande intensidade e incapacidade, provocando muitas
vezes quadros de ansiedade quanto à sua causa, tendo por isso um impacto
deletério na qualidade de vida do doente. Em segundo lugar, confronta o clí-
167
Doenças do Aparelho Digestivo
nico com decisões difíceis, no plano do diagnóstico e da terapêutica. E em terceiro lugar, tem custos económicos elevados, directos e indirectos.
(3) A dispepsia funcional é uma entidade muito frequente, compreendendo pelo
menos 50% dos casos de dispepsia.
(4) Os sintomas da dispepsia não discriminam no tocante à sua origem orgânica
ou funcional, e no que respeita às múltiplas causas da dispepsia orgânica.
(5) É ainda desconhecida a causa da dispepsia funcional, apesar das várias hipóteses postuladas. No momento actual, deve ser considerada uma entidade de
origem multifactorial, pelo que não tem um tratamento único.
B. Estratégia Inicial
Quando confrontado com um doente dispéptico, que consulta pela primeira vez, a
preocupação inicial do clínico é a de procurar identificar a origem orgânica ou funcional da dispepsia.
Há muitas vezes dados na história clínica de grande utilidade nessa distinção. Alguns
deles apontam de forma incontroversa para uma dispepsia orgânica, e outros indiciam
como mais provável essa hipótese.
Recordando o que se escreveu no capítulo 3 desta exposição sobre dispepsia, ao
abordar-se o poder discriminativo da história clínica, salientou-se que dela podemos
extrair alguns dados específicos que obrigam a um estudo aprofundado do doente,
nomeadamente recorrendo ao exame endoscópico, antes da consideração do tratamento. Há portanto uma fracção de doentes com dispepsia, onde não há dúvidas
quanto à estratégia inicial a prosseguir. O quesito que a seguir se coloca, é saber
como actuar quando na história clínica não se identificam os factores que justificam
uma investigação clínica imediata. Que atitude tomar?
No quadro seguinte, procuramos consubstanciar o raciocínio clínico que envolve esta
estratégia inicial:
168
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
DOENTE COM DISPEPSIA QUE CONSULTA
PELA PRIMEIRA VEZ OU AINDA NÃO INVESTIGADO
História Clínica
A
- Presença de sintomas de “alarme”*
- Idade superior a 40 anos
- História passada de ulcera péptica
- Úlcera actual ou evidência de
hemorragia digestiva
- Consumo de AINE’S
- ? Consumo pesado de tabaco
- ? Abuso de álcool
- História familiar de úlcera péptica ou
cancro gástrico
- Exame físico: hepatomegália,
esplenomegália, massa abdominal,
linfadenopatia, sinais de anemia ou
icterícia, sopro abdominal
B
- Ausência dos achados em
A
Terapêutica empírica ?
Testar Hp e tratar ?
Testar Hp e endoscopar os positivos ?
Endoscopia inicial e subsequente
terapêutica ?
Exames complementares **
*Ver capítulo 3 “Clínica. C. poder discriminado da história clínica”
** Exame endoscópico obrigatório e outros estudos pertinentes: bioquímica, US, pH-metria, etc.
D. Estratégia na Dispepsia que não obriga a Investigação Imediata
Como vimos no quadro anterior, perfilam-se várias atitudes possíveis perante um
doente com dispepsia cuja história clínica não obriga a uma investigação clínica imediata, recorrendo a exames complementares. É neste tópico que surgem muitas divergências de opinião, uma vez que qualquer das atitudes propugnadas tem vantagens
e inconvenientes.
A decisão de seleccionar uma terapêutica empírica, ou detectar a infecção Hp, ou solicitar um exame endoscópico inicial, deve basear-se não só em aspectos económicos,
mas também noutras considerações, designadamente a atitude do doente e do médico perante a incerteza, o problema ético da não identificação de uma doença curável,
como a úlcera péptica ou o cancro, a satisfação do doente, os condicionamentos
impostos por forças institucionais ou sociais na utilização de meios de diagnóstico,
e a prevalência das doenças num país ou numa região.
169
Doenças do Aparelho Digestivo
Terapêutica empírica
- A terapêutica empírica, utilizando fármacos anti-secretores gástricos ou procinéticos tem sido recomendada em certos sectores. Se não houver resposta clínica ao
cabo de 6-8 semanas, propõe-se a realização de uma endoscopia digestiva alta.
- Esta proposta tem sido criticada por várias razões: promove a utilização prolongada e inapropriada de fármacos; enfraquece o valor das investigações subsequentes; mascara os sintomas de úlceras malignas; pode induzir efeitos colaterais; não diminui os custos, uma vez que a recorrência sintomática frequente
acaba por solicitar o exame endoscópico; a úlcera péptica eventualmente existente será inadequadamente tratada com esta estratégia; não são reconhecidas
doenças sérias como o cancro gástrico e o linfoma, o esófago de Barrett e as
manifestações atípicas da DRGE.
Testar o Hp e tratar
a. Vantagens
- O H. pylori tem um papel importante na patogénese da úlcera péptica. Nos doentes com dispepsia crónica com teste positivo para o Hp, a possibilidade de padecerem de úlcera péptica situa-se entre 25-50%. Pelo contrário, nos doentes com
teste negativo, seriam muito menores as hipóteses de sofrerem de úlcera.
- Nos doentes com úlcera péptica confirmada, a erradicação da bactéria promove
a cicatrização, reduz o risco de recorrência ulcerosa e resolve os sintomas dispépticos numa certa percentagem de casos
- Por outro lado, a erradicação do Hp em doentes com dispepsia funcional, pode
ter efeitos benéficos, prevenindo a progressão para a diátese ulcerosa péptica,
suprimindo o linfoma MALT e reduzindo o risco de cancro gástrico.
b. Desvantagens
- A terapêutica de erradicação do Hp só alivia os sintomas de dispepsia funcional
em cerca de 20% dos doentes. Não há evidência de melhoria dos sintomas com
esta terapêutica em doentes com DRGE, por vezes clinicamente confundida com
dispepsia funcional.
- Esta estratégia resulta portanto no tratamento de uma grande população de
doentes Hp-positivos que não necessitam ou não colhem benefício desse tratamento. De facto, como muito bem salienta Blum et al, a terapêutica de erradicação do Hp na dispepsia funcional, é administrada menos para tratar os sintomas
desta situação, e mais para prevenir doenças orgânicas como a úlcera péptica e
o cancro. Além disso, nem todos concordam com a citação de Graham (1997)
“only a dead H. pylori is a good H. pylori”. A terapêutica de erradicação do Hp
nem sempre é favorável. Além do custo da medicação e dos seus eventuais efeitos secundários, admite-se que possa induzir ou agravar quadros de esofagite de
refluxo. Por isso Fennerty (1999) contrapõe à citação de Graham, estoutra: “save
the H. pylori”.
- Os actuais testes serológicos do Hp têm taxas de falsos negativos de 5-15%, pelo
170
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
que doentes que necessitariam da terapêutica de erradicação, acabam por não a
fazer.
- Os testes mais baratos, realizados no próprio consultório, podem dar falsos positivos, pelo que se promove a erradicação em doentes Hp-negativos.
- O teste respiratório da ureia, o melhor teste não invasivo, é bastante dispendioso. Em Portugal, tendo em conta as actuais tabelas oficiais para o exame endoscópico no ambulatório, o teste respiratório é cerca de duas vezes mais caro.
Tendo em conta que a estratégia “testar, tratar” exige a realização de dois testes, um no rastreio inicial e outro para confirmação da erradicação do Hp após
terapêutica, é um absurdo económico incluir nesta estratégia dois testes respiratórios da ureia.
- Começa a haver uma utilização crescente de regimes de erradicação do Hp ineficazes ou inapropriados, de que resulta uma baixa taxa de erradicação e um
aumento de resistência bacterianas.
- A eficácia dos regimes de erradicação do Hp pode ser limitada por problemas de
tolerância e frequência de administração, de que resulta uma fraca “compliance”
do doente. Embora sejam raros os eventos adversos sérios (0.1 – 0.5%), a diarreia, reacções alérgicas e náuseas ocorrem em 30-50% dos doentes.
- Seguindo a estratégia do testar-tratar, os doentes Hp-negativos com úlcera péptica (por ex. por AINE’s) ou com esofagite de refluxo, não são devidamente tratados. Aliás, dados recentes confirmam um aumento crescente da úlcera péptica
Hp-negativa.
- Finalmente, uma outra desvantagem, consiste no facto de poderem ser inadequadamente tratadas doenças muito sérias, como o adenocarcinoma gástrico ou o
linfoma, ou as manifestações atípicas da esofagite.
Testar e endoscopar os Hp-positivos
a. Vantagens
- Um argumento em favor desta estratégia de testar e realizar exame endoscópico
nos Hp-positivos, é que restringe o uso dos regimes de erradicação do Hp a
doentes com reconhecida indicação para tratamento, isto é, os 25-50% de doentes Hp-positivos em que a subsequente endoscopia revela uma úlcera péptica.
- Além disso, esta estratégia possibilita a biópsia endoscópica, possibilitando o
diagnóstico do Barrett, do carcinoma e do linfoma.
- Finalmente, defendem alguns proponentes desta estratégia que esta propicia
benefícios económicos, uma vez que se reduz o peso dos exames endoscópicos,
em comparação com a atitude de privilegiar a utilização rotineira da endoscopia.
b. Desvantagens
- Esta opção foi considerada muito dispendiosa em vários países.
- Em doentes Hp-negativos, a esofagite e as lesões induzidas por AINE’s não são
identificadas.
171
Doenças do Aparelho Digestivo
- Por outro lado, os falsos-negativos que ocorrem determinam que doentes Hppositivos não sejam investigados e tratados apropriadamente.
Endoscopia inicial
a. Vantagens
- Como já referimos, a endoscopia é um exame obrigatório nas situações dispépticas que atrás mencionamos. É um método de elevada acuidade diagnóstica, justamente considerado o “gold standard” no diagnostico da dispepsia. Há autores
e centros de referência, que defendem a sua utilização em todos os casos de dispepsia, facultando desde logo uma informação valiosa ao clínico.
- De facto, uma das principais vantagens do exame endoscópico reside no facto
de possibilitar um diagnóstico definitivo da dispepsia funcional, excluindo causas orgânicas como a DRGE erosiva, a diátese ulcerosa péptica e as neoplasias
gástricas.
- Uma outra importante vantagem é a possibilidade de detectar complicações da
DRGE, designadamente o Barrett, e de estadiar as lesões de esofagite de refluxo
com vista a terapêutica adequada.
- Por outro lado, não podemos esquecer o benefício indiscutível do exame na esfera psicológica do doente, e mesmo do clínico assistente, como vários estudos
realizados já comprovaram, ao apurarem uma significativa redução nos quadros
de ansiedade. Além disso, e em termos económicos, o exame endoscópico tem
consequências positivas: menor consumo de fármacos, diminuição no número de
consultas médicas e redução do absentismo laboral.
- A endoscopia permite, ainda, a obtenção de biópsias para estudo histológico e
para a detecção da infecção pelo H. pylori.
b. Desvantagens
- Trata-se de um exame invasivo, desconfortável, com escassos riscos.
- Em certos países, onde não existe um “open access”, há dificuldades de acessibilidade, eventualmente com listas de espera.
- Também em certos países, o exame endoscópico é dispendioso, circunstância
que não favorece esta estratégia, por razões económicas.
Que estratégia perfilhar ?
Compete ao clínico avisado ponderar judiciosamente sobre a melhor estratégia a
seguir perante um doente com queixas dispépticas.
No momento presente, todas as opções que têm sido propostas apresentam vantagens e inconvenientes. A selecção da estratégia mais adequada depende essencialmente da história clínica do doente.
172
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
É importante sublinhar, entretanto, que devem ser ponderados alguns aspectos relacionados com a realidade nacional, que podem influenciar a decisão:
a) Em Portugal, o exame endoscópico é barato e acessível. Existe actualmente uma
excelente cobertura em todo o território nacional.
b) Em Portugal é elevada a taxa de prevalência do cancro do estômago.
c) Em Portugal é muito elevada a prevalência da infecção pelo H. pylori no adulto. Nestas condições, diminui o valor preditivo de um teste serológico negativo,
isto é, aumenta o número de falsos negativos.
d) Sendo essa prevalência tão elevada, são legítimas as reservas que se podem
suscitar, no plano económico, à adopção da estratégia “testar, tratar”. De facto,
esta estratégia pressupõe a realização de um teste de rastreio inicial (usualmente serológico), mas obriga também a um teste pós-terapêutica, para certificação
da erradicação do Hp (se assim não for, essa estratégia é cientificamente incorrecta). Ora o “gold standard” para confirmar a erradicação do Hp, é o teste respiratório da ureia. O custo desta estratégia, se fosse generalizada a todos os
doentes dispépticos que dispensam uma abordagem diagnóstica inicial agressiva, seria proibitivo.
e) Esta estratégia só alcança resultados satisfatórios, em termos de eliminação dos
sintomas, numa pequena fracção de dispépticos funcionais.
Tendo em conta estes considerandos, é plenamente justificada a escolha da opção
“Endoscopia inicial” na abordagem do doente dispéptico. Confere segurança ao médico e ao doente, e em Portugal é uma estratégia correcta em termos económicos. Tratase de uma recomendação que se nos afigura legítima, embora não dogmática. No
plano individual aceitam-se, óbviamente, outras alternativas, em função do caso clínico.
Realizado o exame endoscópico, e definida a existência de um quadro de dispepsia
funcional, que atitude terapêutica seleccionar ? É o que vamos examinar no capítulo
seguinte.
D. TRATAMENTO DA DISPEPSIA FUNCIONAL
Como vimos no capítulo da fisiopatologia da dispepsia funcional, esta entidade não
tem uma etiologia identificada. Será causada, segundo se pensa no momento actual,
pela conjugação de vários factores que intervêm de uma forma mais ou menos marcada.
Antes de uma prescrição farmacológica, é importante que o clinico assistente procure explicar ao doente as características peculiares das suas queixas, e as limitações
da terapêutica actualmente disponível.
É importante também avaliar se existem factores psicológicos em jogo, e aconselhar
a eliminação de factores potencialmente precipitantes (AINE’s, digoxina, macrólidos,
173
Doenças do Aparelho Digestivo
alendronato, abuso de tabaco e de álcool, e dietas gordurosas).
É ainda essencial assegurar se as queixas do doente são de facto provenientes de um
quadro de dispepsia funcional, ou se decorrem mais de um cólon irritável ou de uma
doença do refluxo gastro-esofágico. Não infrequentemente há coexistência destas entidades.
Relativamente à terapêutica farmacológica da dispepsia funcional, há um número avultado de medicamentos que têm sido objecto de ensaios clínicos, e que se referem no
quadro seguinte:
COMENTÁRIOS
Antiácidos
- Nos ensaios terapêuticos realizados, não evidenciaram benefício em comparação
FÁRMACOS UTILIZADOS EM ENSAIOS TERAPÊUTICOS NA DISPEPSIA FUNCIONAL
FÁRMACO
• Cisapride
• Metaclopramida
• Domperidona
• Antiácidos
• Inibidores H2
• Inibidores da bomba de protões
• Antibióticos
• Antidepressivos
• Sucralfato
• Fedotozina
• Antagonista 5-HT3
MECANISMO
• Procinético
• Procinético
• Procinético
• Neutralização do HCl
• Inibição ácida
• Inibição ácida
• Erradicação do H. pylori
• Acção central
• Protecção da mucosa
• Analgesia visceral
• Analgesia visceral
com placebo.
- No entanto, porque são inócuos, podem ser prescritos nos doentes que referem
alívio dos sintomas com a sua utilização.
Inibidores H2
- Têm sido muito utilizados na dispepsia funcional. Analisando os resultados globais dos múltiplos ensaios realizados, obtiveram-se resultados satisfatórios entre
35-80%, contra 20-60% do placebo.
Inibidores da bomba de protões
- Há menos ensaios terapêuticos com estes agentes, como é óbvio. Num deles,
realizado por Talley et al (1998), apurou-se uma melhoria sintomática em 40%
dos doentes, em comparação com 27% no grupo placebo.
174
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
- Há evidência de uma maior eficácia na dispepsia funcional tipo úlcera.
- A sua utilização na dispepsia funcional tem sido crescentemente recomendada.
Agentes procinéticos
- Têm sido recomendados porque se admite que um sub-grupo de dispépticos funcionais evidencia distúrbios da motilidade, nomeadamente atraso no esvaziamento gástrico.
- A metoclopramida bloqueia os receptores dopaminérgicos e possui também uma
actividade antagonista dos receptores 5-HT3. Três estudos controlados evidenciaram que era superior ao placebo na eliminação das náuseas e da dor epigástrica. Tem efeitos colaterais no sistema nervoso central. A domperidona, que também bloqueia os receptores dopaminérgicos, teria uma acção não inferior à da
metaclopramida.
- O cisapride é um fármaco procinético que actua provavelmente por ser um agonista dos receptores 5-HT4 e por induzir indirectamente a libertação de acetilcolina no plexo mientérico. Vários ensaios revelaram a sua utilidade na dispepsia
funcional, quando comparado com placebo. Pode induzir efeitos secundários
sérios, a nível cardíaco, pelo que tem sido abandonado no âmbito da terapêutica da dispepsia funcional.
- A buspirona, um agonista 5-HT1, tem eficácia no relaxamento do fundo gástrico,
sendo actualmente objecto de vários ensaios. Outros fármacos que estão a ser
estudados, porque afectam a motilidade gástrica: eritromicina, loxiglumide (antagonista dos receptores do CCK), tegaserod (agonista 5-HT4).
Analgésicos viscerais
- Postula-se actualmente a existência de hipersensibilidade visceral no doente com
dispepsia funcional. Consequentemente, os analgésicos viscerais poderiam aliviar
os sintomas dispépticos ao amortecerem a percepção dos estímulos aferentes
provenientes do estômago e duodeno.
- A fedotozina, um agonista dos receptores periféricos K localizados nos neurónios
aferentes da parede intestinal, foi avaliada em dois ensaios. Os resultados obtidos foram superiores aos do grupo placebo. O ondansetron, um inibidor dos
receptores 5-HT3, teria igualmente uma acção benéfica na dispepsia funcional.
Erradicação do H. pylori
- Como já foi sublinhado, há controvérsia relativamente ao efeito benéfico da erradicação do H. pylori no controlo dos sintomas da dispepsia funcional. Nalguns
ensaios não se apurou benefício, enquanto que outros evidenciaram que a terapêutica de erradicação foi útil num segmento de doentes com dispepsia funcional.
- Apesar de não existir uma evidência científica cabal quanto ao beneficio da tera-
175
Doenças do Aparelho Digestivo
pêutica de erradicação na dispepsia funcional, alguns autores defendem essa
possibilidade terapêutica, tendo em conta, sobretudo, que a erradicação do Hp
poderia eventualmente prevenir o desenvolvimento de úlcera péptica numa
pequena fracção de doentes dispépticos (até 15%).
Outros fármacos
- O sucralfato, o bismuto e o misoprostil, foram ensaiados na dispepsia funcional,
com resultados pouco convincentes.
- Segundo alguns trabalhos, os antidepressivos poderiam ser úteis nalguns doentes com problemas na esfera psicológica.
Tendo em conta os resultados dos ensaios terapêuticos até agora realizados e as
potencialidades dos fármacos actualmente disponíveis, propomos a seguinte atitude
terapêutica:
Dispepsia funcional
Tipo úlcera
Tipo dismotilidade
Medidas gerais
+
Inibição ácida (IBP*)
(4 - 6 semanas)
Medidas gerais
+
Procinético + IBP*
(4 - 6 semanas)
Êxito
Insucesso
Insucesso
Suspender fármacos
Associar:
Procinético
+
ev. psicofármaco
Associar:
Psicofármaco
Insucesso
Testar e tratar infecção Hp
* IBP - inibidor da bomba de protões
176
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
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177
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO VIII
ÚLCERA PÉPTICA
1. Definição
2. Etiologia
3. Patogénese
4. Epidemiologia e Factores de Risco
5. Clínica
6. Diagnóstico
7. Tratamento
Úlcera não complicada
Úlcera complicada
179
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
1. DEFINIÇÃO
A úlcera péptica é uma solução de continuidade numa zona do tubo digestivo em contacto com a secreção cloridropéptica gástrica, ultrapassando em profundidade a muscularis mucosae. Se essas soluções de continuidade não ultrapassam esta barreira,
dizemos que existem erosões.
As zonas do tubo digestivo banhadas pelo suco gástrico incluem o extremo distal do
esófago, a cavidade gástrica, a parte alta do intestino delgado, áreas deste segmento do tracto digestivo que passam a estar expostas à agressão cloridro-péptica após
certos tipos de intervenção cirúrgica, e a mucosa dos divertículos de Meckel que contém glândulas secretoras de ClH e de pepsina.
No sentido usual da expressão, a úlcera péptica é uma úlcera crónica localizada no
estômago ou no duodeno. Tende a desenvolver-se preferencialmente em zonas de junção de mucosas, designadamente na transição esofagogástrica, entre a mucosa do
corpo e do antro, ou na junção gastroduodenal.
A úlcera péptica é geralmente um processo crónico e recorrente.
2. ETIOLOGIA
A infecção crónica pelo Helicobacter pylori, o consumo de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e a úlcera de stress, são as causas mais comuns de úlcera péptica.
Como causa rara de ulcera péptica citam-se:
Hipersecreção ácida
· Gastrinoma
· Mastocitose
· Hiperplasia das células G do antro
· Hipersecreção idiopática (Hp-negativa)
Outras infecções
· Herpes silex tipo 1, citomegalovirus
· Outras infecções
Obstrução duodenal (pregas congénitas, pâncreas anular)
Insuficiência vascular
Radioquimioterápia
Causa idiopática
Estes factores etiológicos, associados a factores de risco endógenos e exógenos, originariam um processo ulcerativo por disrupção dos normais mecanismos de defesa e
de reparação da mucosa gástrica. Quebradas as linhas de defesa (barreira muco/bicar-
181
Doenças do Aparelho Digestivo
bonato, barreira epitelial superficial e barreira vascular), surgiriam lesões epiteliais
superficiais. Estas frequentemente cicatrizam, graças a mecanismos de reparação celular. Em certas condições, no entanto, esses mecanismos de reparação são incapazes
de conter a agressão, surgindo um processo ulcerativo.
3. PATOGÉNESE
Neste capítulo sobre a patogénese da úlcera péptica, vamos analisar essencialmente
os eventos patogénicos e fisiopatológicos desencadeados pelas duas grandes causas
da úlcera: a infecção Hp e o consumo de AINEs.
A. Infecção pelo H.pylori
Esta infecção é o principal agente etiológico da úlcera péptica. Vários argumentos sustentam esta afirmação:
(1) A história natural da infecção Hp. Estudos longitudinais revelaram que nos
doentes com gastrite crónica por Hp desenvolveram-se processos ulcerativos
em 11% dos doentes, contra somente 1% em doentes sem evidência de gastrite.
(2) Dados epidemiológicos. Cerca de 90% dos doentes com úlcera duodenal estão
infectados pelo Hp, e 70-90% dos doentes com úlcera gástrica também se
encontram infectados por esta bactéria. Na USA apurou-se um Odds racio de
3.4 na associação ente infecção Hp e úlcera péptica.
(3) A evidência mais importante que suporta uma relação causal entre a infecção
Hp e a úlcera péptica, reside no facto de que a cura desta infecção altera a história natural da úlcera. A recorrência da úlcera péptica após a erradicação da
infecção Hp é inferior a 10%, cifra muito inferior à reportada nos doentes ulcerados tratados pela terapêutica anti-secretora convencional, situada em torno
dos 70%.
(4) O postulado de Koch foi cabalmente satisfeito com os trabalhos pioneiros de
Hirayama et al, Takahashi et al, e Watanabe et al, que induziram processos erosivos e ulcerativos gastrobulbares em animais de laboratório infectados com
estirpes de Helicobacter pylori.
Patogénese da úlcera duodenal
O mecanismo patogénico que determina o desenvolvimento da úlcera duodenal pela
infecção Hp ainda não se encontra dilucidado.
Porque é que se desenvolve a úlcera duodenal? Porque é um processo focal? Porque
é que tende a recidivar no mesmo local? Porque é que só surge anos após a aquisi-
182
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
ção da infecção Hp? Porque é que só uma minoria dos doentes com infecção crónica
pelo Hp, desenvolvem um processo ulcerativo? São questões essenciais, ainda não
cabalmente esclarecidas.
Desde há vários anos se reconhece a existência de anomalias no âmbito da secreção
ácida em doentes com úlcera duodenal:
- Débito ácido basal ↑
- Débito ácido máximo ↑
- Relação BAO:MAO ↑
- Débito ácido estimulado pela gastrina libertada por peptídeos ↑
- Inibição da secreção ácida por distensão ou acidificação antral ↓
- Estimulação da gastrina pós-prandial ↑
- Pepsinogénio A sérico ↑
Sabe-se actualmente que estas alterações patofisiológicas, exceptuando o aumento da
massa de células parietais, podem ser condicionadas pela infecção Hp.
A sequência de eventos desencadeados por esta infecção, que culminariam na úlcera
duodenal, seria a seguinte, na opinião de autores reputados:
183
Doenças do Aparelho Digestivo
PATOGÉNESE DA ÚLCERA DUODENAL - 1ª FASE
Infecção H. pylori
Gastrite Antral
Inibição deficiente da libertação de gastrina e da secreção ácida
Hipersecreção ácida gástrica
Carga ácida duodenal
↓
Metaplasia gástrica do bolbo duodenal
Infecção bulbar pelo H. pylori
Os eventos ocorridos nesta 1ª fase, não seriam suficientes para se desenvolver um
processo ulcerativo. Um factor crítico adicional, seria a quantidade de estirpes virulentas do H. pylori que colonizam o bolbo duodenal. A sequência de eventos seria então
a seguinte:
184
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
PATOGÉNESE DA ÚLCERA DUODENAL - 2ª FASE
↓
Carga ácida duodenal
+
Infecção duodenal pelo H. pylori
Estirpes virulentas cag A+
↓
Duodenite activa
Estirpes cag Aou
↓ estirpes virulentas cag A+
Produção de
ADMA *
Duodenite crónica
moderada
Úlcera duodenal
Supressão da
secreção de
bicarbonato
de origem bulbar
Duodenite crónica
assintomática
* ADMA - (asymmetric dimethyl arginine), um inibidor da sintase do NO (óxido nítrico)
Patogénese da úlcera gástrica
A úlcera gástrica ocorre numa mucosa “enfraquecida” pela infecção crónica Hp. De
facto, enquanto que na úlcera duodenal predomina a gastrite antral, estando usualmente poupado o corpo gástrico, na úlcera gástrica ocorre um processo inflamatório
de pangastrite, com predomínio na região do corpo gástrico.
Pensa-se actualmente que mediadores inflamatórios libertados neste processo de gastrite do corpo gástrico, designadamente a interleucina Iβ (IL-β‚), inibem a secreção
ácida. A hipocloridria típica do ulcerado gástrico, depende igualmente da progressão
do processo de gastrite crónica para fases de atrofia.
As úlceras gástricas proximais (as úlceras pré-pilóricas estão epide-miologicamente
ligadas à úlcera duodenal, e associam-se a gastrite de predomínio antral com hipercloridria), ocorrem mais frequentemente na zona de junção da mucosa antral com a
do corpo gástrico. É nesta área que acontecem também os graus máximos de atrofia
e de metaplasia intestinal.
A mucosa metaplásica e atrófica evidenciam menor capacidade de resistência do que
a mucosa normal. De facto, difere desta em vários aspectos: composição do muco,
produção de bicarbonato, produção local de factores epiteliais do crescimento e de
peptídeos reguladores. A diminuição destes factores afecta adversamente a regeneração da mucosa e exagera os efeitos da agressão.
185
Doenças do Aparelho Digestivo
Nesta zona de transição antro-corpo, as condições locais de pH podem tornar as estirpes do H. pylori mais virulentas, com resposta inflamatória mais severa.
Com o aumento da inflamação, da atrofia e da metaplasia na fronteira entre a mucosa antral e oxíntica, ocorre progressivamente uma deslocação dessa zona de transição no sentido proximal, à custa da redução da área secretora, o que facilita o aumento da colonização pelo H. pylori nesta interface. Ao longo dos anos, a inflamação vaise estendendo no sentido proximal. Dado que esta área é a mais susceptível à ulceração, é lógico que ocorra uma associação entre o aumento na idade e a localização
mais proximal das úlceras gástricas.
Uma das questões essenciais na análise da patogénese da úlcera duodenal e da úlcera gástrica, é saber a razão porque determinados doentes infectados com Hp desenvolvem quadros de gastrite de predomínio antral, com subsequente úlcera duodenal,
enquanto que outros apresentam quadros inflamatórios de gastrite afectando predominantemente o corpo, com subsequente desenvolvimento eventual de úlcera gástrica. Este quesito ainda não foi esclarecido. À luz dos dados actuais, pensa-se que factores do hospedeiro, nomeadamente o débito ácido pré-infecção, e factores ambientais como a dieta, seriam determinantes na definição do padrão de gastrite pós-infecção. Também se postula actualmente, que os factores bacterianos, nomeadamente os
respeitantes ao genótipo do Hp, interviriam essencialmente na magnitude do risco de
desenvolvimento da úlcera péptica.
B. Agressão por AINEs
Os AINEs podem induzir processos erosivos ou ulcerativos gastroduodenais fundamentalmente por dois mecanismos: (1) irritação tópica da mucosa e (2) supressão da síntese das prostaglandinas.
(1) Irritação tópica da mucosa
A agressão tópica da aspirina foi demonstrada em 1960 por Davenport. Posteriormente
foi documentado que certos AINEs têm essa mesma propriedade.
A acção tópica destes fármacos é mediada por três mecanismos:
- Em primeiro lugar, as formas não ionizadas destas drogas têm a capacidade de
penetração nas células epiteliais de superfície, e uma vez no interior das células,
onde existe um meio neutro, são transformadas em formas ionizadas, que já não
podem ser expulsas. À medida que o fármaco se acumula nas células, origina
um movimento osmótico de água para o seu interior, que pode culminar na lise
celular.
- Em segundo lugar, alguns AINEs, têm a capacidade de acoplamento aos mecanismos de fosforilização oxidativa celular, induzindo deplecção do ATP e distúrbios
no funcionamento das células.
186
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
- Um terceiro mecanismo que pode contribuir para a irritação tópica da mucosa,
reside no facto de os AINEs diminuirem a hidrofobicidade do muco que reveste
o epitélio de superficie, ao ligarem-se a fosfolípidos activos da superfície, existentes na cutícula gelatinosa do muco.
(2) Supressão da síntese de prostaglandinas
Em 1971, Vane descobriu que os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas, substâncias que desempenham um importante papel na modulação das defesas da mucosa.
De facto, as prostaglandinas endógenas estão envolvidas na regulação da secreção
do muco e do bicarbonato pelo epitélio gastroduodenal, do fluxo sanguíneo da mucosa, da proliferação celular epitelial, da reparação celular e da função dos imunócitos
da mucosa.
É importante frisar que estas mesmas funções de defesa da mucosa, ou pelo menos
algumas delas, são também desempenhadas pelo óxido nítrico.
Não se sabe ainda qual o componente de defesa da mucosa gástrica que é mais comprometido pela supressão das prostaglandinas. Postula-se actualmente que é essencialmente a microcirculação que está mais afectada.
Com efeito, as prostaglandinas das séries E e I são potentes vasodilatadores, continuamente produzidos pelo endotélio vascular. A inibição da sua síntese pelos AINEs,
condicionaria uma redução no tónus vascular e lesão do endotélio vascular.
Nessa lesão teria um papel essencial a aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular, dependente da expressão de β2-integrinas (CDII/CD18) nos neutrófilos e de moléculas de adesão intercelular (ICAM-I) no endotélio vascular.
O aumento de adesão dos neutrófilos ao endotélio vascular seria em parte consequência da inibição das prostaglandinas, que acarretaria uma excessiva libertação do
factor de necrose tumoral (TNF-α) a partir dos macrófagos e dos mastócitos.
No entanto, além das prostaglandinas, também os leucotrienos, derivados do ácido
araquidónico, têm a propriedade de estimular a aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular. A produção de leucotrienos β4 aumenta com a administração de AINEs.
A aderência de neutrófilos ao epitélio vascular induz uma activação destas células,
com libertação de proteases (por ex. elastase e colagenase) e de radicais livres de oxigénio. Estas substâncias podem mediar muitas das lesões endoteliais e epiteliais provocadas pelos AINEs. Por outro lado, a aderência dos neutrófilos pode condicionar
obstrução dos capilares, reduzindo deste modo o fluxo sanguíneo na microcirculação.
Ao interferirem na microcirculação, os AINEs podem comprometer o processo de renovação e reparação celular. Aliás, os AINEs não só são ulcerogénicos, como também
condicionam o atraso na cicatrização de úlceras pré-existentes, ou promovem a sua
hemorragia.
Embora as úlceras induzidas por AINEs possam ocorrer em indivíduos aclorídricos, há
evidência comprovada de que a presença de ácido clorídrico pode contribuir para a
agressão pelos AINEs, por várias razões: (1) agravando a lesão da mucosa induzida
187
Doenças do Aparelho Digestivo
por outros agentes; (2) interferindo com a hemostase (a agregação plaquetar é inibida a pH<4); (3) interferindo com o processo de reparação celular; (4) inactivando
vários factores de crescimento, importantes para a manutenção da integridade da
mucosa.
Há dados clínicos controversos relativamente a um eventual papel desempenhado
pelo H. pylori na patogénese das úlceras induzidas por AINEs. Os achados discrepantes reflectem a interacção complexa entre o Hp e os AINEs. A evidência existente aponta para uma posição que não entende essa relação numa perspectiva de “sim ou não”.
Factores como a prévia exposição aos AINEs, uma história passada de úlcera complicada, o débito ácido gástrico, a infiltração da mucosa por neutrófilos, a terapêutica
concorrente com fármacos inibidores da secreção e o tipo de AINEs utilizado (aspirina versus AINEs) influenciariam o papel do Hp como factor de risco nos consumidores de AINEs.
A identificação destes factores tem importância pelas suas implicações terapêuticas.
Actualmente, indicam-se as seguintes situações onde a existência de infecção Hp
poderá eventualmente aumentar o risco na patogénese das úlceras por AINEs:
-Ausência de prévia exposição a AINEs
-História passada de úlcera complicada
-Ausência de terapêutica inibidora ácida concomitante
-Infiltração da mucosa gástrica por neutrófilos
-? Débito ácido elevado
-? Baixa dose de aspirina
No quadro seguinte, procuramos fazer uma síntese da patogénese da úlcera péptica
por AINEs:
188
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
PATOGÉNESE DA ÚLCERA POR AINES
AINEs
↓Prostanglandinas
Leucotrienos
↓
Irritação tópica da mucosa:
Retenção intracelular de iões
Interferência na fosforilização
oxidativa
Hidrofobicidade do muco ↓
↓
↓
Aderência de neutrófilos
ao endotélio vascular
↓
↓ Fluxo sanguíneo
na microcirculação
TNF
Produção de proteases
e radicais livres
Úlcera
FACTORES ENDÓGENOS DE RISCO DA ÚLCERA PÉPTICA
Factor de risco
Odds racio
• Grupo sanguíneo O
• Grupo sanguíneo Lewis b
1.3
?
• Estado não secretor
• HLA – DQA
• Massa celular parietal
• Débito ácido gástrico
1.5
?
?
5.0
15.5
Tipo de úlcera - mecanismo
• UD – Mecanismo desconhecido
• UG e UD – Facilita a aderência do Hp à
mucosa gástica
• UD – Mecanismo desconhecido
• UP – Aumento da susceptibilidade à infecção Hp
• UD – Débito ácido ?
• UG
• UD
UD, úlcera duodenal; UG, úlcera gástrica; UP, UG+UD
189
Doenças do Aparelho Digestivo
4. EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO
A. Dados Epidemiológicos
Vários estudos epidemiológicos suportam a conclusão de que a prevalência de úlceFACTORES EXÓGENOS DE RISCO DA ÚLCERA PÉPTICA
Factores de risco
• Infecção H. pylori
• AINEs
• Idade
• Sexo (M:F)
• Raça não branca
• Estrato sócio-económico ↓
• Tabaco
• Álcool
• Stress mental
• Stress cirúrgico ou traumático
• Stress físico
• Sal na dieta
• Inverno v. verão
Odds racio
4.0
3.2
4.3
3.2
1.1
1.4
0.7
1.3
1.2
0.6
1.6
1.5
2.0
2.8
2.4
1.8
1.0
2.1
3.6
1.2
Tipo de úlcera - mecanismo
• UG – ver “Patogénese”
• UG – ver “Patogénese”
• UG – ver “Patogénese”
• UD – ver “Patogénese”
• UG – por década
• UG – por década
• UG O risco no homem diminuiu
• UD consideravelmente nos últimos anos
• UG Infecção Hp mais frequente
• UD na infância
• UP – Maior chance de infecção HP
• UG ? Radicais livres ↑
• UD ? Microcirculação ↓
• UG Provavelmente através da
• UD indução de cirrose hepática
• UP – Débito ácido ↑ (?)
• Susceptibilidade à úlcera de stress
• UD – Débito ácido ↑
• UG – Indução de gastrite
• UP – Mecanismo desconhecido
ra péptica é de cerca de 10% no adulto, ao longo da vida. A prevalência estimada,
com base em estudos endoscópicos realizados em adultos voluntários, aponta cifras
de 1-6% em indivíduos infectados pelo H. pylori, percentagens 4-10 vezes superiores
às detectadas em indivíduos não infectados. Nos indivíduos Hp-positivos, a taxa de
prevalência ao longo da vida seria de 10-20%.
Antes da era do H. pylori, estimava-se uma incidência anual de úlcera entre 0.1-0.3%.
Vários estudos indicam uma incidência de úlcera de cerca de 1%/ano em indivíduos
infectados pelo H. pylori, uma cifra que é 6-10 vezes superior à apurada nos indivíduos não infectados.
Nos países industrializados ocidentais, o risco de desenvolvimento da úlcera péptica
depende da data de nascimento. O risco de úlcera foi mais elevado nas gerações nascidas no final do século dezanove, e declinou nas gerações subsequentes. Este padrão
de risco em função da coorte de nascimento, indica a exposição a factores de risco
relevantes para a úlcera péptica na faixa etária precoce da vida.
190
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
Os indivíduos que foram infectados pelo H. pylori em idade jovem, são mais propícios a contrair quadros de gastrite crónica com atrofia e subsequente redução da
secreção ácida, fenómeno que os protege da úlcera duodenal mas que os torna mais
susceptíveis à úlcera gástrica e ao cancro do estômago. Pelo contrário, a aquisição de
infecção Hp em idade mais avançada, favorece mais o desenvolvimento da úlcera duodenal.
A partir de 1970, vários indicadores indirectos, designadamente as taxas de hospitalização, de cirurgia e de morte, sugerem uma acentuada diminuição na úlcera duodenal, e possivelmente também na úlcera gástrica, em todo o mundo. No entanto, as
taxas de hospitalização por complicação hemorrágica aumentaram na úlcera gástrica,
e as taxas de perfuração da úlcera não se alteraram. Estas variações temporais da
úlcera péptica devem relacionar-se com variáveis ambientais e demográficas, tipificadas na infecção pelo H. pylori, no consumo de AINEs e de tabaco e no aumento da
idade média de vida.
B. Factores de Risco
Podemos dividir os factores de risco da úlcera péptica em dois tipos: endógenos e
exógenos.
No quadro seguinte indicam-se os factores endógenos de risco da úlcera péptica, com
o respectivo coeficiente de impacto, em termos de Odds racio:
Quanto aos factores exógenos, a infecção pelo H. pylori e o consumo de AINE’s representam os factores mais importantes, para os dois tipos de úlcera. Há outros factores, no entanto, que devem ser considerados nesta análise, embora ainda não esteja
cabalmente esclarecida a exacta natureza e magnitude da sua influência. Uma sinopse desses factores encontra-se vertida no quadro seguinte:
Finalmente, deve sublinhar-se a associação entre a existência de algumas doenças e
o maior desenvolvimento de úlcera gástrica ou duodenal: doença pulmonar obstrutiva crónica, hepatopatia crónica e cirrose, hipertensão portal, pancreatopatias, artropatias e artrite.
5. CLÍNICA
A. SINTOMAS
Com o advento da fibroendoscopia, foi possível verificar que a úlcera péptica tem formas de apresentação clinica variegadas, e deduzir que os sintomas desta frequente
191
Doenças do Aparelho Digestivo
afecção têm escassa sensibilidade e especificidade.
No quadro seguinte, estão indicados os vários tipos de apresentação clínica da úlcera péptica:
APRESENTAÇÃO CLÍNICA DA ÚLCERA PÉPTICA
Sintomas
pós-cicatrização
Úlcera
assintomática
Sindrome
ulcerosa típica
Indigestão
ou Disgastria
Sintomas
de
complicações
COMENTÁRIOS
Síndrome ulcerosa típica
- Surge em cerca de 50% dos doentes com úlcera péptica, gástrica ou duodenal.
Denominada de dispepsia ácida por alguns autores, esta sindrome caracteriza-se
essencialmente pela ocorrência de dor abdominal com ritmicidade, periodicidade
e cronicidade.
- A dor tem sede epigástrica, podendo no entanto irradiar para os hipocôndrios ou
para a região dorso-lombar. É usualmente uma dor tipo queimadura, com graduação variável na intensidade, em parte resultante da penetração mais ou menos
profunda do processo ulceroso.
- O ritmo diário é uma das principais características da dor. Ocorre cerca de 2-3
horas após as refeições e à noite (entre as 23 horas e as 2 horas), período em
que a estimulação circadiana da secreção ácida é máxima. Pode também apoquentar o doente nos períodos de jejum. Os alcalinos, os alimentos e os agentes anti-secretores, aliviam a dor.
- Outra característica da dor ulcerosa é a sua periodicidade. A crise dolorosa prolonga-se por algumas semanas (entre 3-5 semanas), intervaladas por períodos de
acalmia de meses ou anos. Muitas vezes, sobretudo na úlcera duodenal, existe
uma periodicidade sazonal, com crises dolorosas mais frequentes no inverno e
início da primavera, e menos frequentes no verão. A doença tem uma evolução
crónica e recidivante. Desde que não surjam complicações, cada crise é muito
semelhante à anterior.
- Embora ainda não se encontre cabalmente esclarecido o mecanismo da dor, pos-
192
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
tula-se que será resultante de uma sensibilização ou irritabilidade visceral pelo
ácido clorídrico.
Indigestão ou disgastria
- Muitos doentes com úlcera péptica não apresentam a clássica sindrome ulcerosa. Os sintomas são incaracterísticos, sendo comum a indigestão, a anorexia e a
perda de peso. Os sintomas de indigestão (desconforto epigástrico, eructações,
distensão, enfartamento, náuseas e mesmo vómitos) ocorrem na ausência de obstrução pilórica. Este quadro sintomático é semelhante ao da dispepsia funcional
tipo dismotilidade.
Úlcera assintomática
- Em estudos com base no exame endoscópico apurou-se que 1-3% de adultos
voluntários tinham ulcera péptica sem queixas clínicas. Dados de numerosos
ensaios terapêuticos controlados por endoscopia indicam que muitos doentes submetidos a protocolos terapêuticos deixam de ter sintomas e no entanto persiste a
cratera ulcerosa. A percentagem destes casos situa-se entre 15-44%, consoante as
séries.
Sintomas pós-cicatrização
- Também se comprovou, nesses ensaios terapêuticos controlados por endoscopia,
que muitos doentes continuam a apresentar sintomas após comprovação endoscópica da cicatrização da úlcera. Essa percentagem de casos chega a atingir, nalguns ensaios, os 40%.
Sintomas de complicações
- Podem constituir a primeira manifestação da úlcera péptica. As principais complicações são a hemorragia, a perfuração e a estenose pilorobulbar. Alguns estudos
computam em 25% os casos de úlcera em que a primeira apresentação clínica foi
a de uma complicação. Este evento é particularmente testemunhado nos doentes
medicados com AINEs. De facto, alguns estudos apontam para complicações de
hemorragia digestiva em mais de 50% dos casos, sem sintomas dispépticos antecedentes. Este fenómeno deve-se, provavelmente, à acção analgésica dos AINEs.
a) Hemorragia digestiva
- A úlcera péptica é a causa mais frequente de hemorragia digestiva alta, sendo
responsável por cerca de 50% destes episódios hemorrágicos. O risco hemorrágico aumenta 3-5 vezes nos doentes que utilizam AINEs. Embora a maioria dos
doentes com úlcera péptica estejam infectados pelo H. pylori, é impossível concluir qual destes dois principais factores etiológicos da úlcera é responsável pela
complicação. Há estudos que indicam serem factores independentes de risco. Em
doentes onde o H. pylori era o único factor conhecido de risco, a erradicação
deste agente infeccioso reduziu de forma significativa a recidiva hemorrágica.
193
Doenças do Aparelho Digestivo
b) Perfuração
- Em cerca de 10% dos doentes com úlcera péptica ocorre perfuração, que origina
uma dor epigástrica severa, usualmente irradiando para o dorso ou para outras
zonas. É rapidamente seguida de um quadro de peritonite difusa. O consumo de
AINEs aumenta em 5-8 vezes o risco de perfuração. Em doentes com úlcera perfurada, a percentagem dos que tomavam AINEs varia, consoante os estudos,
entre 11% e 44%. A evidência actual sugere que a infecção por H. pylori não
representa um risco adicional importante nos doentes medicados com AINEs.
Importa sublinhar que as complicações de hemorragia ou de perfuração podem
ocorrer na ausência de infecção Hp e de consumo de AINEs. Provavelmente o consumo de tabaco constitui também um factor de risco de complicação da úlcera
péptica.
c) Estenose pilórica
- É uma complicação que ocorre em cerca de 5% dos doentes ulcerados, em consequência de uma úlcera no canal pilórico ou da cicatrização de uma úlcera bulbar em doentes com diátese ulcerosa crónica. O doente apresenta queixas de plenitude gástrica, náuseas e vómitos, que podem induzir quadros de hipocaliémia
e de alcalose.
d) Malignização
- Está actualmente comprovado que o risco de malignização da úlcera gástrica é
ligeiramente elevado (até 4%, segundo alguns estudos), ao passo que nos doentes com úlcera duodenal esse risco está diminuído, cerca de quatro vezes.
B. Exame Físico
O exame físico do doente permite avaliar o seu estado geral, eliminar outras enfermidades e apreciar a sensibilidade dolorosa. É geralmente bom o estado geral do doente com úlcera péptica. O apetite usualmente está conservado. A perda de peso pode
traduzir uma complicação de estenose pilórica e, mais raramente, a malignização de
uma úlcera gástrica. Na maioria dos casos detecta-se, no paciente com úlcera não
complicada, uma zona epigástrica, bem delimitada, dolorosa à pressão. A existência
de defesa abdominal ou de anemia, pode traduzir a vigência de complicações.
Frequentemente o doente com úlcera duodenal apresenta uma sindrome psicovegetativa traduzida em eritema emocional, dermografismo, tremor palpebral e digital, sudoração, bradicardia, hipotensão arterial e hipereflexia.
194
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
6. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de úlcera péptica baseado exclusivamente na fenomenologia clínica é
impreciso, mesmo nos doentes com a sindrome ulcerosa típica. Por um lado, os quadros clínicos de úlcera péptica podem surgir noutras afecções gastroduodenais (designadamente na dispepsia funcional e no cancro do estômago), ou mesmo em situações extragásricas (designadamente na doença do refluxo gastoesofágico, no cólon
irritável, em pancreatopatias e colecistopatias). Além disso, não existe paralelismo
entre o desaparecimento das queixas, ou a sua persistência, e a cicatrização do processo ulcerativo. É indispensável, por isso, recorrer a estudos complementares para a
formulação de um diagnóstico exacto de úlcera péptica.
Exame endoscópico
Constitui actualmente o método mais rigoroso de detecção da úlcera péptica. A esofagogastroduodenoscopia é um exame sensível, específico e seguro, com uma eficácia que ultrapassa indiscutivelmente o tradicional exame radiológico.
A identificação endoscópica de uma úlcera gástrica deve ser complementada com a
realização de biópsias no fundo e nos bordos da cratera ulcerosa, no sentido de eliminar a hipótese de úlcera maligna.
Durante o acto endoscópico, podem ser colhidas biópsias para identificação da infecção pelo H. pylori, de acordo com a metodologia descrita no capítulo especial deste
livro sobre “Gastrite”. Se o exame endoscópico detecta uma úlcera gástrica ou uma
úlcera duodenal, deve pesquisar-se a infecção Hp, segundo a maioria dos autores.
A úlcera gástrica péptica localiza-se usualmente na pequena curvatura, na fronteira
entre a mucosa antral e a mucosa do corpo gástrico. Úlceras com outra localização
são frequentemente originadas por AINEs, ou podem traduzir um processo maligno ab
initio.
A endoscopia é particularmente valiosa no diagnóstico da complicação hemorrágica
da úlcera péptica. Além de facultar uma preciosa informação diagnóstica, contribui
para definir o prognóstico e controlar a hemorragia.
O exame endoscópico pode também ser utilizado na confirmação da cicatrização do
processo ulcerativo, sobretudo no tocante à úlcera gástrica.
Exame radiológico gastroduodenal
Foi nitidamente suplantado pelo exame endoscópico na identificação da úlcera péptica. Continua no entanto a ser útil em determinadas situações clinicas: (1) doente que
recusa o exame endoscópico ou com contra-indicações (raras) para este exame; (2)
estenose pilórica que inviabiliza a inspecção endoscópica do bolbo duodenal e de D
II; (3) antes da intervenção cirúrgica por úlcera péptica (em certos casos).
195
Doenças do Aparelho Digestivo
Avaliação laboratorial
Os exames laboratoriais de rotina devem incluir: hemograma, provas hepáticas, creatinina sérica e calcémia. A gastrinémia deve ser solicitada na suspeita de sindrome de
Zollinger-Ellison, ou na úlcera refractária à terapêutica médica.
O estudo da secreção ácida basal, e pós-estimulação, outrora muito em voga, tem
actualmente escasso interesse clínico. Pode ser solicitado nas situações de hipergastrinémia (Zollinger-Elisson? Acloridria?), ou mais remotamente na úlcera refractária à
terapêutica anti-secretora.
A detecção da infecção pelo H. pylori deve realizar-se, como se sublinhou, no contexto do exame endoscópico. Após terapêutica de erradicação do H. pylori em doentes
com úlcera duodenal, aconselham muitos autores a realização de um teste respiratório da ureia, para confirmação da cura da infecção.
7. TRATAMENTO
A. Úlcera não Complicada
A1 – Úlcera associada a infecção por H. pylori
Um dos maiores avanços científicos recentes, é a cura da úlcera péptica mediante a
erradicação da infecção pelo Helicobacter pylori. Sendo este o principal agente etiológico da úlcera péptica, a sua eliminação determina uma alteração radical na história natural da diátese ulcerosa péptica.
Antes do advento desta revolucionária terapêutica, a úlcera péptica era comummente
tratada por inibidores potentes da secreção ácida. Embora os resultados fossem bons
ou excelentes, em termos de cicatrização da lesão ulcerosa, a taxa de recorrência após
a suspensão da medicação era elevada, em torno dos 70%, aproximadamente. Mesmo
que fosse utilizada terapêutica de manutenção, após a cicatrização do processo, a
taxa de recidiva ulcerosa atingia 10-20% dos casos.
Com a moderna terapêutica de erradicação do H. pylori, se esta for bem sucedida, as
taxas de recorrência ulcerosa são de 0-5%. Estas recidivas são determinadas, sobretudo, por recrudescência da infecção. É também provável que estas escassas recorrências
sejam motivadas por aspirina ou AINEs, após terapêutica de erradicação eficaz.
Na úlcera duodenal, os actuais regimes de terapêutica tripla, que incluem um inibidor
da bomba de protões (IBP) associado a dois antibióticos (metronidazole + claritromicina ou amoxicilina + claritromicina), administrados durante uma semana, constituem
uma opção terapêutica eficaz, simples e segura, com taxas de erradicação de cerca de
90% (por protocolo). Na USA e na África do Sul, obtiveram-se taxas de erradicação
196
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
ainda melhores, utilizando duas semanas de tratamento, à custa, no entanto, de efeitos secundários mais frequentes. Nestes países propõem alguns autores um regime
terapêutico de 10 dias.
Como já foi referido num capítulo deste livro dedicado à infecção pelo H. pylori,
alguns estudos, utilizando o composto ranitidina bismuto citrato, em vez do IBP, obtiveram também muito bons resultados.
A dose do IBP deve ser a dose standard duas vezes por dia; a dose da claritromicina
deve ser de 500 mgr, duas vezes por dia, quando combinada com amoxicilina; a dose
desta, é de 1 gr duas vezes por dia; e a dose do metronidazole é de 500 mgr duas
vezes por dia.
A combinação IBP/amoxicilina/metronidazole é menos eficaz do que as combinações
acima referidas.
Um problema que tem suscitado preocupação é o da resistência bacteriana aos antibióticos. A prevalência de resistência aos nitroimidazóis é de 10-50% nos países industrializados, mas chega a atingir os 80% em países tropicais. Provavelmente mais grave
será a resistência aos macrólidos, na medida em que compromete mais a eficácia terapêutica, com uma redução estimada de 20-50%. Felizmente que esta resistência flutua em torno dos 3%, embora se tenha testemunhado, designadamente em Portugal,
uma tendência para o aumento dessa cifra.
Em caso de falência da terapêutica de erradicação, o ideal será realizar um teste de
resistência aos antibióticos, para seleccionar uma segunda linha de tratamento. Como
esta prática nem sempre é viável, deve tentar-se uma nova terapêutica de erradicação, utilizando outra combinação tripla, ou prescrevendo a chamada terapêutica quádrupla, que adiciona à terapêutica tripla a ranitidina bismuto citrato.
Na úlcera duodenal, e após uma semana de terapêutica tripla, não é necessário prosseguir com terapêutica anti-secretora. No entanto, alguns autores advogam terapêutica anti-secretora, utilizando um IBP, durante mais três semanas, nas seguintes situações: úlcera duodenal > 20 mm, e úlcera duodenal complicada de hemorragia. Quatro
semanas após a terapêutica, o doente deve realizar um teste respiratório da ureia,
para confirmação da erradicação da infecção.
Quanto à úlcera gástrica, existe evidência suficiente para afirmar que a eficácia da
erradicação do Hp não é diferente da registada na úlcera duodenal. Deste modo, a
terapêutica standard da úlcera gástrica é idêntica à da úlcera duodenal.
No entanto, tendo em conta que as taxas de cicatrização da úlcera gástrica, 4-6 semanas após a terapêutica de erradicação, são um pouco inferiores às da úlcera duodenal, postulando-se que o tempo de reparação da úlcera gástrica é mais prolongado,
aconselha-se neste tipo de úlcera um tratamento de erradicação de uma semana,
seguido de três semanas de terapêutica anti-secretora com um IBP. Após quatro sema-
197
Doenças do Aparelho Digestivo
nas de tratamento, o doente deve realizar exame endoscópico para confirmação da
cicatrização da úlcera, e detecção do H. pylori para confirmar a erradicação da infecção.
Não está ainda devidamente esclarecido, se a erradicação do H. pylori no doente ulcerado condiciona, futuramente, quadros de esofagite por refluxo gastro-esofágico. Os
resultados de estudos até agora elaborados sobre esta matéria, são contraditórios.
Teoricamente, a presença do H. pylori no estômago, ao induzir um quadro de gastrite crónica no corpo, poderia induzir diminuição da secreção ácida e aumento da gastrinémia, factores que protegeriam contra a DRGE (note-se que a gastrina eleva o
tónus do EEI).
No quadro seguinte, apresenta-se uma proposta de abordagem terapêutica da úlcera péptica, à luz dos considerandos atrás alinhados:
TERAPÊUTICA DA ÚLCERA PÉPTICA HP+
Terapêutica tripla
IBP
+
Claritromicina / Amoxicilina
ou
Claritromicina / Metronidazole
Duração do tratamento: uma semana
Úlcera duodenal
> 20 mm
ou
hemorrágica
Um mês depois:
teste respiratório
da ureia*
Úlcera gástrica
Continuar com IBP
durante 3 semanas
Controlo endoscópico
(confirmação da cicatrização)
Um mês depois: teste respiratório
da ureia (confirmação da erradicação
da infecção)*
* Se persiste a infecção, repetir a terapêutica tripla com outro esquema, ou tentar terapêutica quádrupla
198
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
A2 – Úlcera associada a AINEs
I.Tratamento
O objectivo do tratamento da úlcera gastroduodenal associada a AINEs visa três
aspectos: tratamento da úlcera não complicada, tratamento das complicações e prevenção de recidiva.
Na vigência de uma úlcera péptica não complicada, uma primeira medida é a suspensão do AINE, substituindo-o em caso de necessidade por um analgésico não tóxico,
nomeadamente o acetaminofeno. No entanto, numa significativa percentagem de
doentes, há necessidade de continuar a prescrever AINEs, para minorar as queixas do
doente. Nesses casos deve tentar-se, pelo menos, uma redução na posologia.
Os agentes que têm sido utilizados no tratamento da úlcera por AINEs são:
- Agentes protectores da mucosa:
· Sucralfato
· Prostaglandinas
- Agentes anti-secretores:
· Inibidores H2
· Inibidores da bomba de protões
O sucralfato mostrou ser eficaz na úlcera duodenal, mas não evidenciou benefício na
úlcera gástrica.
Num estudo recente, Hawkey et al compararam a capacidade do misoprostol (200 Ìg,
4x/dia) v. omeprazole (20 ou 40 mgrs/dia) na cicatrização de úlceras gastroduodenais
em doentes que continuaram a medicação com AINEs (estudo OMNIUM). Após 8 semanas de tratamento, as taxas de cicatrização da úlcera duodenal ou gástrica, foram
superiores nos grupos tratados com omeprazole. Dado que o misoprostol é claramente menos eficaz do que o omeprazole e tem mais efeitos adversos, não se recomenda a sua utilização na úlcera gastroduodenal activa, em doentes sob terapêutica com
AINEs.
Os antagonistas dos receptores H2 evidenciaram eficácia na cicatrização de úlceras
duodenais e gástricas quando o doente suspendia a medicação com AINEs. Essa eficácia diminui bastante se não há suspensão desta medicação. Tratamentos muito prolongados conferem melhor benefício.
199
Doenças do Aparelho Digestivo
É indiscutível que os inibidores da bomba de protões constituem actualmente a
melhor opção terapêutica no tratamento da úlcera gastroduodenal por AINEs. Nos
ensaios comparando o omeprazole (20 ou 40 mgrs/dia) ou o lansoprazole (15 ou 30
mgrs/dia) com ranitidina (150 mgrs, 2x/dia), houve benefício mais significativo nos grupos tratados com IBP, mesmo com continuação da terapêutica anti-inflamatória.
Considerando que uma percentagem significativa de doentes com úlcera por AINEs,
têm concomitantemente infecção pelo H. pylori, a erradicação desta poderia, teoricamente, facilitar a cicatrização da úlcera. Num estudo realizado procurando dar resposta a este quesito, verificou-se de facto um efeito oposto, isto é, a erradicação do Hp
atrasou a cicatrização dos processos ulcerativos. Embora ainda não exista uma evidência definitiva, pensa-se actualmente que a erradicação da infecção Hp não confere benefício no tratamento da úlcera por AINEs. Está hoje bem documentado que essa
infecção condiciona um aumento de produção de prostaglandinas na mucosa gastroduodenal, circunstância que favorece a cicatrização de processos erosivos ou ulcerativos.
Tendo em conta as considerações tecidas relativamente ao tratamento da úlcera por
AINEs, julgamos aconselhável a seguinte estratégia clínica:
TERAPÊUTICA DA ÚLCERA POR AINES
? Erradicação da infecção por H. Pylori *
Suspensão da medicação com AINEs
Suspensão possível
Suspensão não viável
** IBP - dose standard
(8 - 12 semanas)
IBP - dose dupla
(até documentação da cicatrização)
Confirmar cicatrização
de úlcera péptica
Considerar profilaxia
permanente
Evitar AINEs no futuro
ou
considerar ev. profilaxia
* Presentemente não há evidência científica
** IBP - Inibidor da bomba de protões
200
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
FACTORES DE RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE ULCERA PÉPTICA POR AINEs
Risco comprovado
- Idade > 60 anos
- História prévia de úlcera péptica
- Uso concomitante de corticóides
- Utilização de dois ou mais AINEs
- Utilização de anticoagulantes
- Doença associada importante
Risco possível *
- Infecção Hp concomitante
- Consumo de tabaco
- Abuso de álcool
* Ainda sem evidência científica
II. Profilaxia
Genericamente, têm sido utilizadas duas estratégias para prevenir ou atenuar a gastropatia induzida por AINEs: (a) utilização concomitante de fármacos protectores e (b)
desenvolvimento e utilização de novos agentes anti-inflamatórios, sem efeito ulcerogénico na mucosa gastrobulbar.
(a) Utilização concomitante de fármacos protectores da mucosa gastrobulbar
O sucalfato não é recomendado no âmbito da profilaxia de lesões ulcerosas por AINEs,
à luz dos resultados de vários ensaios terapêuticos.
Os inibidores H2 também não são recomendados. Embora possuam alguma eficácia
na prevenção da úlcera duodenal, é menos notório o seu benefício quanto à úlcera
gástrica. Aliás, revelaram-se inferiores ao misoprostol em vários ensaios clínicos,
mesmo em doses elevadas.
Vários ensaios clínicos têm evidenciado o indiscutível benefício dos inibidores da
bomba de protões na profilaxia da úlcera gastroduodenal por AINEs. Num estudo clássico, denominado ASTRONAUT, Yeomans et al verificaram que o omeprazole, na dose
de 20 mgr por dia, foi superior à ranitidina, na dose de 150 mgr, duas vezes por dia.
Num outro importante estudo clínico, apelidado de OMNIUM, Hawkey et al compararam o omeprazole (20 mgr/dia) com misoprostol (200 Ìg, duas vezes/dia). Verificaram,
ao cabo de 6 meses, que o omeprazole foi tão efectivo quanto o misoprostol, com a
vantagem de não possuir os efeitos adversos deste produto. Finalmente, num estudo
designado de OPPULENT, Cullen et al, comprovaram o beneficio profiláctico da utilização do omeprazole, em comparação com placebo.
201
Doenças do Aparelho Digestivo
Vários estudos evidenciaram, de forma categórica, que o misoprostol tem efeitos profilácticos na úlcera gástrica e duodenal por AINEs. Os benefícios são mais evidentes
com doses de 400 Ìg, 4 vezes/dia. Infelizmente, com esta posologia surgem frequentemente queixas de diarreia e dor abdominal, que reduzem a “compliance” do doente. Além disso, porque aumenta a contractilidade uterina, o misoprostol está contraindicado na mulher em fase fértil. Por último, importa acentuar que o misoprostol,
ainda que previna a ulcera gastrobulbar, é ineficaz na prevenção de sintomas por
AINEs, ao contrário dos inibidores da bomba de protões.
Tendo em conta estas considerações, a tendência actual é recomendar a prescrição de
um IBP na profilaxia da úlcera gastrobulbar motivada por AINEs.
Esta profilaxia é particularmente recomendada nos doentes que apresentam factores
de risco de desenvolvimento de úlcera péptica por AINEs, que se indicam no quadro
seguinte:
(b) Utilização de AINEs menos agressivos
Em face da gastrotoxicidade dos AINEs convencionais, que inibem frequentemente a
ciclooxigenase I (COX-I), a investigação farmacológica recente procurou identificar
agentes anti-inflamatórios sem aquelas propriedades gastroagressivas. A descoberta
SINAIS E SINTOMAS EM DOENTES COM HDA
• Hematemeses
60 – 80%
- Sangue vivo
20 – 40%
-Sangue escuro
40 – 60%
• Melena
40 – 70%
• Hematoquézia
10 – 15%
• Taquicardia
50 – 70%
• Hipotensão
20 – 50%
• Choque
5 – 10%
de uma segunda ciclooxigenase (COX-2), foi o ponto de partida para a intensificação
da pesquisa nesta área, que culminou com a manufactura de dois produtos, já disponíveis, que têm a propriedade de inibirem selectivamente a COX-2.
Um destes novos fármacos, o celecoxib, revelou, em ensaios clínicos realizados na
USA, uma incidência de úlcera péptica similar à do placebo, e muito inferior à induzida pelo naproxeno ou pelo diclofenac.
O outro fármaco, o rofecoxib, revelou efeitos anti-inflamatórios na osteoartrite não
inferiores ao ibuprofeno e ao diclofenac, e muito menor incidência de processos ulcerativos.
202
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
Novos compostos encontram-se presentemente em fase de ensaio. Trata-se da associação de AINEs ou de aspirina a uma molécula de óxido nítrico, que tem um papel
crucial na defesa da integridade da mucosa gastrobular. Ao libertarem o NO sem perderem a sua capacidade anti-inflamatória, estes novos compostos seriam menos
agressivos, sendo aguardados com grande expectativa.
Uma outra formulação em estudo, é a associação de AINEs a fosfolípidos. Alguns
autores evidenciaram que esta associação é menos agressiva para a mucosa gástrica,
na medida em que não diminui a hidrofobicidade do muco gástrico.
B. ÚLCERA COMPLICADA
B1 – Hemorragia digestiva
A úlcera péptica continua a ser a causa mais comum de hemorragia digestiva alta,
sendo responsável por cerca de 50% destes episódios. É provável que esta incidência tenda a diminuir, dado que a prevalência da infecção Hp propende a baixar e a
sua erradicação vai-se alargando. E por outro lado, com o advento dos AINEs específicos da COX-2, e a eficácia do omeprazole na prevenção da úlcera induzida pelos
AINEs tradicionais, ocorrerão menos frequentemente complicações hemorrágicas.
A hemorragia digestiva alta é uma das mais frequentes emergências hospitalares.
Apesar dos avanços no diagnóstico, da disponibilidade de novos fármacos, dos consideráveis progressos na endoscopia e na radiologia de intervenção, não houve, nos
últimos 5 anos, uma alteração apreciável na taxa de mortalidade, que continua a rondar os 10%. Este facto é em grande parte explicado pelo aumento da idade média de
vida e pelas doenças associadas nas faixas etárias mais avançadas.
No quadro seguinte, indicam-se os sinais e sintomas em doentes com hemorragia
digestiva alta (HDA):
Em cerca de 80% dos doentes com hemorragia digestiva alta (HDA), esta cessa espontâneamente, necessitando unicamente de tratamento de suporte. Nos restantes 20%
de casos, a hemorragia persiste ou há recidiva hemorrágica, e é neste grupo de alto
risco que surgem usualmente complicações e a morte. É fundamental identificar este
sub-grupo de risco, e tratá-lo por equipa especializada e em ambiente próprio.
O tratamento de uma HDA, designadamente por úlcera péptica, desdobra-se em várias
etapas: (1) avaliação clínica, ressuscitação e estabilização hemodinâmica; (2) diagnóstico endoscópico; (3) avaliação prognóstica e triagem; (4) tratamento.
Estas etapas não são necessariamente sequenciais:
(a) Avaliação clínica, ressuscitação, estabilização hemodinâmica
203
Doenças do Aparelho Digestivo
A abordagem inicial do doente com HDA aguda, inclui uma avaliação da severidade
da hemorragia, a implementação de medidas de ressuscitação e a realização de uma
breve história clínica com exame físico limitado.
A avaliação clínica da severidade da hemorragia implica uma análise da situação
hemodinâmica do doente, com monitorização dos sinais vitais: pulso, pressão sanguínea e alterações posturais.
Uma diminuição ostostática de 20 mmHg na pressão sistólica ou um aumento no
ritmo do pulso de 20 pulsações/minuto, indiciam uma depleção de pelo menos 20%
no volume intravascular. Com perdas maiores, a pressão sistólica continua a baixar, o
pulso acelera e eventualmente surge hipotensão em decúbito. Segue-se o colapso
vascular, evidenciando o doente frequentemente sinais de choque hipovolémico. Estes
achados hemodinâmicos são influenciados por outros factores, designadamente medicamentos que o doente consumia, idade, integridade vascular e do sistema nervoso
autónomo.
Em concomitância com a avaliação clínica, iniciam-se medidas de ressuscitação. O sangue é enviado ao laboratório para determinação da concentração da hemoglobina e
do hematócrito, perfil da coagulação, contagem de plaquetas, tipo sanguíneo e análise sérica da ureia, creatinina e provas funcionais hepáticas. Solicitar um ECG, sobretudo no idoso ou na hemorragia severa.
A ressuscitação com fluidos é geralmente iniciada com cristalóides (soro fisiológico ou
lactato de Ringer), não sendo usualmente necessário a administração de colóides, a
não ser que exista hipoalbuminémia severa. A inserção de um catéter vesical é útil
para avaliação da adequação dos fluidos administrados e da perfusão dos orgãos
vitais. Os agentes simpaticomiméticos não são geralmente requeridos neste período
inicial, uma vez que o problema existente é tipicamente o de depleção de volume.
Devem ser administrados, contudo, em situações de choque refractário.
As transfusões de sangue, frequentemente de concentrados de glóbulos vermelhos,
são usualmente indispensáveis. Devem ser evitadas recomendações rígidas, designadamente a de procurar manter o hematócrito acima dos 30%. Um valor de hemoglobina acima de 7-8 gr/dl é geralmente aceitável no doente jóvem, sem hemorragia activa. No doente idoso ou com patologia cardiovascular, deve manter-se um nível de
hemoglobina em torno dos 10 gr/dl, sobretudo nos doentes com risco elevado de recidiva. Como guia de orientação, uma unidade de concentrado de g.v. eleva o nível da
hemoglobina em 1.0 gr/dl, em média, se o doente não está em hemorragia activa.
Quando há necessidade de muitas transfusões de sangue, pode ocorrer hipocalcémia
e deficiência nos factores V e VIII. Se a úlcera péptica ocorre num contexto de cirrose hepática, é fundamental avaliar os defeitos hemostáticos associados à hepatopatia, e tentar a sua correcção. É também importante o estudo das plaquetas, no contexto da HDA. Se estão abaixo de 80.000/dl, devem ser corrigidas.
204
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
IMPLICAÇÕES PROGNÓSTICAS DOS ESTIGMAS ENDOSCÓPICOS DA ÚLCERA HEMORRÁGICA
Achado endoscópico
- Hemorragia activa
- Vaso visível
Risco de
Incidência (%) Mortalidade (%)
persistência/recorrência (%)
85 - 100
50
7 – 10
25 – 30
- Coágulo fresco saliente
40
15 – 20
0 – 10
- Manchas vermelhas/negras
5
10 – 15
0 – 10
0-5
35 - 40
0-3
- Base limpa
0 – 25
0 – 20
(b) Diagnóstico endoscópico
Após adequada ressuscitação e estabilizada a situação no plano hemodinâmico, deve
realizar-se um exame endoscópico. Este não deve ser efectuado com valores de hemoglobina < 8 gr/dl. O ideal é realizar o exame endoscópico nas 6-12 horas após a admissão na urgência. A disponibilidade de sangue e de oxigénio, e a monitorização, são
requisitos importantes.
A esofagogastroduodenoscopia identifica a fonte hemorrágica em 90-95% dos episódios agudos de HDA. Cerca de 5-10% dos doentes têm mais do que uma lesão.
No contexto da HDA, a úlcera hemorrágica é um achado frequente. Ao efectuar o
exame endoscópico, o gastrenterologista pode confrontar-se com as seguintes situações:
- Úlcera com hemorragia activa
Trata-se de uma hemorragia arterial, e não venosa. A cratera ulcerosa baba sangue
ou este sai em jacto, intermitentemente. Nesta situação, se o doente não é tratado, a incidência de recidiva hemorrágica é de 85-100%.
- Úlcera com vaso visível
A úlcera apresenta um vaso visível, que não sangra, traduzido endoscopicamente
numa pequena elevação vermelha ou negra, ou a úlcera apresenta um coágulo
saliente fresco (sentinel clot). Nestes casos, a probabilidade de recidiva nas próximas 24 horas é de 50%. Se o exame endoscópico for associado a Doppler, a identificação do vaso torna-se mais precisa.
- Úlcera com coágulo aderente
Existe controvérsia quanto à estratégia a seguir nesta situação. No entanto, a maioria dos peritos tende a proceder à irrigação da úlcera, no sentido de deslocar o
coágulo. O coágulo deve ser agressivamente irrigado, durante 3-5 minutos, com
205
Doenças do Aparelho Digestivo
200 cc de peróxido de hidrogénio a 3%, até se obter uma boa definição da situação. Em cerca de 1/3 dos casos, o gastrenterologista depara-se com uma hemorragia activa ou vaso visível, pelo que avança para a hemostase terapêutica, como se
verá adiante.
- Úlcera com máculas vermelhas/negras ou base limpa
Em cerca de 1/3 dos casos, não se evidenciam os sinais endoscópicos atrás considerados. O fundo da úlcera encontra-se limpo ou apresenta máculas discretas. A
percentagem de recidiva hemorrágica nestes casos é muito escassa.
Como vimos, podem ser vários os estigmas endoscópicos da úlcera hemorrágica. As
implicações prognósticas desses achados encontram-se definidas no quadro seguinte:
Tendo em conta estes dados de prognóstico, o exame endoscópico de diagnóstico
deve ser complementado com abordagem terapêutica, no sentido de induzir a hemostase endoscópica, nas seguintes situações:
- Hemorragia activa
- Vaso visível
- Coágulo saliente
- Coágulo aderente (em muitos casos)
Nos doentes com estigmas mínimos de hemorragia recente, sem sinais clínicos de perdas sanguíneas, não há necessidade de tratamento endoscópico, dado que são muito
raras as hipóteses de recidiva.
As primeiras 72 horas compreendem o período crítico destas situações. Ultrapassado
esse período, as probabilidades de recorrência hemorrágica baixam de forma muito
significativa.
A dimensão da úlcera e da artéria que sangra, tem muita importância. A recidiva
hemorrágica é maior nas úlceras ≥ 2 cm, e nas artérias com diâmetro superior a 1mm.
Por outro lado, a incidência de recorrência hemorrágica é maior quando a úlcera se
localiza na zona postero-inferior do bolbo duodenal, ou na parte alta da pequena curvatura do estômago, dada a proximidade da artéria gastroduodenal e da artéria gástrica esquerda, respectivamente.
(c) Avaliação prognóstica e triagem
Como já sublinhamos, em cerca de 20% dos episódios de HDA, a hemorragia persiste ou há recidiva hemorrágica, e é neste grupo de alto risco que podem surgir complicações e a morte.
É importante, por isso, identificar factores de prognóstico, isto é, critérios objectivos
e científicos que orientem a estratégia de diagnóstico e de terapêutica. A estratificação da severidade do episódio hemorrágico, deve ter em conta certos indicadores de
escopo clínico, e os dados facultados pelo exame endoscópico. O objectivo será, por-
206
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
tanto, definir factores adversos de prognóstico, que indiquem um maior risco de recorrência hemorrágica e de mortalidade.
São considerados factores independentes de prognóstico adverso:
Idade
Vários estudos evidenciam que a mortalidade é maior nos doentes com idade
superior a 60 anos.
Comorbilidade
A mortalidade é mais elevada em doentes que padecem de outras enfermidades,
nomeadamente afecções do SNC, insuficiência hepática, doenças pulmonares, cardiopatias, insuficiência renal e cancro.
Fármacos
Dois tipos de medicamentos afectam o prognóstico: os AINEs, que são ulcerogénicos
e originam disfunção plaquetar, e a varfarina e outros anticoagulantes que comprometem a hemostase. A combinação de aspirina e anticoagulantes orais pode ocasionar
hemorragias severas. Há dados que indiciam um risco aumentado de hemorragia nos
doentes medicados com corticosteróides.
SCORE DE ROCKALL
Variável
Idade
Score 0
< 60
Score 1
Score 2
Score 3
60 – 79
> 80
Pulso > 100
Pulso < 100
Choque
Pressão sistólica
Pressão sistólica Pressão sistólica
< 100 mmHg
> 100 mmHg
> 100 mmHg
Insuficiência
Comorbilidade
Ausente ou
Insuficiência
cardíaca,
discreta
renal ou
isquémia
hepática
miocárdica, outra
Processo maligno
afecção séria
Diagnóstico
Mallory-Weiss,
Todos os outros Lesão maligna
Exame
diagnósticos
GI alta
endoscópico
sem lesão, sem
estigmas de
hemorragia
recente
Sangue no
Estigmas de
Úlcera de base
hemorragia recente limpa ou
tracto digestivo
alto, vaso
manchas negras
visível, coágulo
fresco, hemorragia
em jacto
207
Doenças do Aparelho Digestivo
Severidade da hemorragia
A mortalidade é mais elevada nos doentes que apresentam instabilidade hemodinâmica, hipotensão persistente, necessidade de mais de cinco unidades de sangue nas
24 horas após a admissão hospitalar, hemorragia traduzida em hematemeses/hematoquézia, ou um aspirado gástrico sanguíneo que não desaparece com a lavagem gástrica.
Testes laboratoriais
Os seguintes parâmetros laboratoriais prognosticam uma evolução clínica adversa:
anomalias electrocardiográficas significativas, elevação dos níveis séricos da fosfatase alcalina, bilirrubina, azoto ureico, creatinina, transaminases, tempos de protrombina e de tromboplastina parcial, leucocitose, trombocitopenia e hipoalbuminémia.
Embora os valores do hematócrito e da hemoglobina não tenham interesse prognóstico, para muitos autores, outros há que lhes concedem utilidade no seguimento do
processo clínico.
Início da hemorragia
O início da hemorragia é um importante factor de prognóstico. Se a hemorragia digestiva acontece durante a hospitalização do doente, a mortalidade tende a ser mais elevada.
Critérios endoscópicos
Como já referimos, o exame endoscópico faculta indicações preciosas no tocante ao
prognóstico, quer no concernente aos sinais de hemorragia activa ou recente, quer no
que respeita às dimensões e localização da úlcera.
Recorrência hemorrágica
É considerado o mais importante factor de risco de mortalidade e ocorre em 10-30%
dos doentes aparentemente tratados com sucesso.
A análise de todos estes factores individuais possibilita uma previsão relativamente à
evolução do processo hemorrágico. Defendem muitos peritos, actualmente, que a aplicação, a cada caso clínico, de um dos vários sistemas de multivariáveis actualmente
disponíveis, através dos quais se define um “score” numérico de risco, propicia maior
fiabilidade na definição do prognóstico, do que a análise dos factores individuais.
Na Europa, o sistema desenvolvido por Rockall et al tem suscitado interesse, tendo
sido objecto de aplicação prática e validação em vários centros de referência. Pela sua
actualidade e importância, apresentamos, no quadro seguinte, as características deste
sistema:
Cotação do score de Rockall:
208
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
- Score de risco > 8 pontos = motalidade de 41 – 46%
- Score de risco 2 pontos = prognóstico excelente, com alta precoce ou tratamento no ambulatório
A avaliação prognóstica de uma hemorragia digestiva, com base em factores clínicos
e endoscópicos individuais, ou em sistemas de multivariáveis, como é o de Rockall,
possibilita uma triagem mais rigorosa e segura do doente com hemorragia digestiva
por úlcera péptica.
Seguindo o esquema proposto por Laine e Peterson, na USA, em 1994, a triagem obedeceria aos seguintes critérios:
AVALIAÇÃO CLÍNICA DOS INDICADORES DE PROGNÓSTICO
Risco elevado
Risco baixo
Admissão em unidade
de cuidados intensivos (UCI)
Internamento em enfermaria
ou
vigilância no recobro
Endoscopia
Hemorragia activa
ou
vaso visível
Terapêutica endoscópica
Coágulo
aderente
Mancha
(vermelha ou negra)
Enfermaria x 3 dias
Base limpa
Alta a partir
de 24 horas
UCI x 2 dias
Enfermaria x 3 dias
209
Doenças do Aparelho Digestivo
(d) Tratamento médico
Lavagem gástrica
A lavagem gástrica com soro fisiológico gelado, outrora uma rotina, não tem efeito
benéfico na hemostase e pode originar complicações (diminuição do débito cardíaco,
prolongamento dos tempos de sangria e de protrombina). Se a finalidade é limpar o
estômago como preparação do acto endoscópico, basta lavar com água normal, não
gelada.
Agentes farmacológicos
Na hemorragia por úlcera péptica, têm sido utilizados vários fármacos: anti-secretores, vasoconstritores, antifibrinolíticos.
Os inibidores H2 foram objecto de múltiplos ensaios clínicos, tendo-se apurado que
não possuem qualquer utilidade na jugulação do episódio hemorrágico ou na prevenção de recidiva.
Nalguns ensaios terapêuticos, o omeprazole iv revelou superioridade sobre o placebo, reduzindo as taxas de recorrência, a necessidade de intervenção cirúrgica, a duração média de hospitalização e o número de transfusões. Deve ser administrado em
doses elevadas.
A somatostatina, ou o seu análogo sintético – octreótido -, assim como a vasopressina e as prostaglandinas, não têm eficácia.
O ácido tranexâmico, um inibidor do plasminogénio, foi abandonado por poder induzir efeitos secundários sérios (enfarte cerebral, trombose venosa, embolia pulmonar).
Presentemente, tende a aceitar-se que os IBP, em infusão contínua, são a opção terapêutica farmacológica com melhores potencialidades.
Terapêutica endoscópica
Dois estudos de meta-análise envolvendo 25 e 30 ensaios prospectivos, apuraram que
a terapêutica endoscópica em doentes com hemorragia não induzida por varizes esofágicas, propiciou uma redução relativa de 30% na mortalidade, uma redução relativa
de 69% na incidência de hemorragia persistente ou recidivante, e uma redução relativa de 62% na necessidade de cirurgia de emergência.
Os sub-grupos de doentes com úlcera hemorrágica que colhem benefícios da hemostase endoscópica, são os que apresentam estigmas major de alto risco no exame
endoscópico: hemorragia activa, vaso visível e coágulo fresco. Nos doentes com estigmas minor, não é necessária a terapêutica endoscópica. Esta possui, além disso, uma
oura vantagem: redução significativa nos custos económicos.
Existem actualmente vários métodos endoscópicos para a hemostase de lesões não
varicosas, designadamente da úlcera péptica. O objectivo é a obliteração da artéria
210
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
que rompeu na base da úlcera. No quadro seguinte indicam-se as várias opções técnicas:
TERAPÊUTICA ENDOSCÓPICA
MÉTODOS DE HEMOSTASE EM LESÕES NÃO VARICOSAS
Método
• Métodos térmicos activos
Contacto com tecidos
Sem contacto com tecidos
• Electrocoagulação
• Fotocoagulação Laser
• Monopolar
• Argon Plasma
• Multipolar
• Nd:YAG
• Métodos tópicos por injecção
• Escleroterápia
• Colas
• Teapêutica combinada
• Injecção + térmicos
• Métodos mecânicos
• Laqueação elástica
• Factores de coagulação
• Clips
A terapêutica endoscópica por injecção é a mais barata e a mais simples na execução. As soluções que têm sido utilizadas são: epinefrina, esclerosantes, álcool absoluto, e produtos coagulantes (trombina humana ou fibrina), isoladamente ou em associação. A experiência e os recursos locais têm ditado a selecção da melhor opção.
A terapêutica endoscópica térmica, utilizando a electrocoagulação monopolar, bipolar
ou a sonda térmica, não se revelou superior à terapêutica por injecção. Também a coagulação térmica por métodos que eliminam o contacto com tecidos - Argon Plasma e
YAG-Laser -, não apresenta vantagens sobre a injecção, nos ensaios até agora realizados.
Os métodos de terapêutica mecânica – hemoclips e laqueação elástica – têm sido
ensaiados na úlcera péptica e noutras lesões não varicosas. Os resultados são bons,
ainda que não superiores às técnicas mais convencionais, designadamente por injecção.
Alguns estudos recentes advogam a terapêutica combinada: injecção + terapêutica térmica, designadamente com electrocoagulação multipolar. Seria mais benéfica nomeadamente nas hemorragias activas.
Em certos centros de referência, propugna-se a realização de um novo exame endoscópico – “second look endoscopy” – dentro de 24-48 horas após a endoscopia inicial.
Há trabalhos que evidenciam benefício com esta estratégia, ao lado de outros que
não a recomendam. Esta metodologia estará provavelmente indicada nos doentes
com alto risco de recidiva hemorrágica, nomeadamente os que apresentam hemorragia activa ou choque na admissão hospitalar. Também está indicada quando o gastrenterologista não tem a certeza de que o primeiro tratamento da úlcera foi eficaz,
211
Doenças do Aparelho Digestivo
por dificuldades técnicas ou por má colaboração do doente.
Com as técnicas endoscópicas actualmente disponíveis, ainda ocorre uma taxa de recidiva de 15-20% após o tratamento inicial. Em vários ensaios realizados, verificou-se
que a repetição do tratamento endoscópico pode induzir a hemostase em cerca de
50% dos doentes. Advoga-se actualmente uma segunda tentativa de hemostase
endoscópica, quando ocorre recidiva hemorrágica.
Quando a terapêutica médica e endoscópica falham na jugulação da hemorragia, as
alternativas são a cirurgia ou a intervenção angiográfica.
As indicações essenciais da cirurgia de urgência são: (1) falência no controlo da
hemorragia pela terapêutica médica e endoscópica; (2) recidiva severa após duas tentativas de hemostase endoscópica; (3) lesão inacessível à endoscopia por cirurgia prévia, anomalia anatómica ou estenose pilórica; (4) choque severo obrigando a cirurgia
de emergência para prevenir a exsanguinação; e (5) complicação séria da terapêutica
endoscópica, designadamente perfuração.
A terapêutica angiográfica é uma medida de último recurso na hemorragia severa e
persistente, quando a cirurgia apresenta elevado risco e a terapêutica endoscópica é
ineficaz. É útil numa percentagem apreciável de situações, mas em cerca de metade
dos casos ocorre recidiva. Além disso, pode ter complicações graves.
Lograda a hemostase do processo ulcerativo, este deve ser submetido à terapêutica
médica convencional, em função da sua etiologia. No doente Hp-positivo, a erradicação da infecção é fundamental para evitar a recorrência hemorrágica a longo prazo.
B2 – Estenose piloro-bulbar
Ocorre em menos de 5% dos doentes com úlcera duodenal, e em menos de 1-2% de
doentes com úlcera gástrica. Mais de 95% dos casos desta complicação ulcerosa
situam-se na área piloro-bulbar.
No quadro seguinte apresenta-se, em esquema, a abordagem diagnóstica e terapêutica desta complicação da úlcera péptica:
212
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
ABORDAGEM DA OBSTRUÇÃO PILORO-BULBAR POR ÚLCERA PÉPTICA
Sintomas
Dor
Náuseas e vómitos
Desequilíbrio hidro-electrolítico e ácido-básico
História de úlcera péptica ou de complicações
Diagnóstico de presunção de obstrução piloro-bulbar
Internamento
Sucção naso-gástrica
Inibição da secreção ácida com IBP i.v.
Fluidoterapia i.v.
Correcção do pH e do défice do K+ e CINutrição parenteral se indicado
Rápida resolução
do resíduo gástrico
Resolução lenta
do resíduo gástrico
Endoscopia com
biópsias e detecção
do Hp
TAC
Endoscopia
Terapêutica
médica
Descompressão
(3 - 5 dias)
Dilatação endoscópica
ou
Cirurgia
B3 – Perfuração
A incidência desta complicação não se alterou nos últimos 50 anos. Aliás, estudos
recentes apontam para um possível aumento da perfuração no doente idoso. Pelo
menos 10% apresentam esta complicação.
O tratamento da perfuração é cirúrgico. A escolha da melhor estratégia cirúrgica deve
ser individualizada e depende dos seguintes factores: (1) localização da úlcera que
perfurou; (2) presença de choque; (3) comorbilidade associada; e (4) tempo estimado desde que ocorreu a perfuração e a contaminação peritoneal.
213
Doenças do Aparelho Digestivo
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215
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO IX
TUMORES DO ESTÓMAGO
1. Tumores Malignos
Carcinoma
Linfoma
2. Pólipos Gástricos
215
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
1. TUMORES MALIGNOS
A. CANCRO GÁSTRICO
Os carcinomas compreendem a maioria (90-95%) dos tumores malignos do estômago.
Continua a ser, designadamente para autores japoneses, a primeira causa de morte
por cancro a nível mundial, com incidência particularmente elevada no leste da
Europa, China, Japão e América do Sul.
Em várias zonas do globo, nomeadamente nos Estados Unidos da América, testemunhou-se uma diminuição na incidência, provavelmente resultante de alterações
ambientais, designadamente na dieta e nutrição.
A maioria dos cancros gástricos são detectados em fase avançada, pelo que a sobrevida aos 5 anos é baixa, na escala de 10-15%. O cancro gástrico precoce, isto é, o carcinoma limitado à mucosa ou submucosa, independentemente da situação dos gânglios perigástricos, confere uma sobrevida de 90-95%, segundo a literatura japonesa.
1 – Epidemiologia
Estimativas a nível mundial indicam que ocorrem cerca de 670.000 novos casos por
ano. A incidência e a mortalidade em muitos países industrializados decresceram de
forma notável nas últimas décadas, pelo que existem actualmente grandes variações
geográficas.
Na Costa Rica, a taxa de mortalidade ajustada à idade situa-se entre 51-60/100.000
habitantes; na China, Japão, Chile e Rússia, entre 31-40; na Polónia, Hungria, Equador
e Portugal, entre 21-30; no Reino Unido, Itália, Noruega, Alemanha, Espanha, Argentina
e Venezuela, entre 11-20; e na USA, Cuba, Canadá, França, Suiça e Suécia, entre 1-10.
Estas variações na incidência acentuam a importância de factores do ambiente na
génese do cancro gástrico.
O cancro gástrico é mais comum no sexo masculino, embora essa diferença se atenue
nos tumores que ocorrem em jóvens ou no idoso. A incidência de cancro aumenta com
a idade, evidenciando uma subida nítida a partir dos 50 anos. A idade média do diagnóstico é de 63 anos na USA, e de 55 no Japão.
Se a pesquisa epidemiológica não forneceu, até agora, resultados consistentes relativamente a factores de risco associados ao cancro gástrico, houve maiores progressos
na investigação experimental, designadamente com a descoberta do papel cancerígeno de compostos nitrosados.
217
Doenças do Aparelho Digestivo
A classificação de Lauren do cancro gástrico descreve dois tipos histológicos: intestinal e difuso. O tipo intestinal tem origem na transformação maligna de epitélio gástrico metaplásico, é melhor diferenciado e está fortemente associado a evidência histológica de agressão crónica da mucosa. É o tipo de cancro mais frequente nas zonas
de elevado risco, estando provavelmente ligado a factores do ambiente (dieta). É a
chamada forma epidémica de cancro gástrico. O tipo difuso provém de células mucosas nativas gástricas, é mal diferenciado, está menos frequentemente associado a
agressão da mucosa e é mais comum em populações de baixo risco. Aparentemente
não se relaciona com factores do ambiente, parecendo existir uma predisposição
genética. Ocorre em idade mais jovem, não manifesta preponderância pelo sexo masculino, e é igualmente frequente em todo o mundo. É a chamada forma endémica de
cancro gástrico.
Nalguns países, como a USA, assiste-se a uma diminuição na incidência do cancro gástrico predominantemente do tipo intestinal, mas em contrapartida observa-se um
aumento dos cancros da zona cárdica, com características muito semelhantes ao adenocarcinoma do epitélio de Barrett.
2 – Etiologia
Numa perspectiva mundial, ainda não foi consistentemente identificado um padrão de
factores de risco para o cancro gástrico. É provável que a chave da patogénese deste
tumor se localize no microambiente gástrico, e que factores dietéticos, a secreção gástrica e a própria mucosa do estômago desempenhem um papel nesta cadeia patogénica. O consumo decrescente de alimentos conservados e de sal, a crescente disponibilidade em frutas e vegetais, e a ampla utilização da refrigeração, reduzindo as contaminações bacterianas e fúngicas dos alimentos frescos, oferecem a melhor explicação para a diminuição do cancro gástrico no mundo.
Ao falar-se na etiologia do cancro gástrico, devem ser considerados e analisados os
seguintes factores:
Factores do ambiente
Os factores dietéticos representam a maior ameaça para a homeostasia da mucosa
gástrica. O homem está exposto a compostos N-nitrosos e a produtos que os originam na cavidade gástrica, por acção de bactérias e de macrófagos. Nitratos e aminas,
ingeridos na dieta normal, são transformados, no meio ácido do estômago, em compostos nitrosados. Nos estômagos aclorídricos, bactérias redutoras dos nitratos catalisam a formação desses compostos.
Correa et al., propuseram uma via para a indução e promoção do cancro gástrico, que
implica a formação endógena de compostos nitrosados em estômagos aclorídricos.
Demonstraram que a gastrite crónica, ao volver-se atrófica, era um factor de risco do
218
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
cancro gástrico. A perda da acidez normal, era seguida da colonização bacteriana e da
redução intragástrica de nitratos em nitritos. Estes, por sua vez, eram transformados
em produtos nitrosados carcinogénicos. A progressão da gastrite atrófica para metaplasia intestinal completa, metaplasia incompleta, displasia ligeira, displasia severa e
carcinoma, completariam a sequência de eventos.
Outros elementos da dieta têm sido incriminados como factores de risco na indução
do cancro: consumo elevado de alimentos fumados, salgados ou conservados em más
condições, que aumentariam a concentração de nitrosaminas e de aminas aromáticas
policíclicas no estômago. Por outro lado, o consumo de vegetais, frutas, sumos de
citrinos, fibra e leite, e a refrigeração, constituiriam factores de protecção. O tabagismo e o elevado consumo de álcool representariam igualmente possíveis factores de
risco.
Genética
Vários estudos indicam que, além dos factores ambientais, os factores hereditários
poderiam também jogar um papel importante na cancerogénese gástrica. Há vários
dados que evidenciam a influência de factores familiares:
(1) História familiar de cancro gástrico em 10-15% dos casos;
(2) Risco elevado (2-3x) nos familiares de 1º grau;
(3) Grupo sanguíneo A mais comum no cancro gástrico;
(4) O cancro gástrico tipo difuso associa-se a idade jóvem (<40 anos), grupo sanguíneo A, sem prevalência de sexo e de mau prognóstico;
(5) O cancro gástrico é comum na sindrome de Lynch tipo II;
(6) Referências a famílias com cancro gástrico ao longo de gerações;
(7) Referência à ocorrência quase simultânea de cancro gástrico em gémeos monozigóticos.
Vários estudos têm evidenciado a existência de anomalias genéticas no cancro gástrico. Algumas delas, são semelhantes às detectadas no cancro colo-rectal. Segundo trabalhos da escola japonesa, essas alterações seriam divergentes nos tipos intestinal e
difuso do cancro gástrico, indicando que eventualmente terão vias patogénicas diferentes. No quadro seguinte, apontam-se as alterações genéticas até agora detectadas
no cancro gástrico, segundo Tahara et al:
219
Doenças do Aparelho Digestivo
ALTERAÇÕES GENÉTICAS NO CANCRO GÁSTRICO
Genes (alterações)
• Instabilidade genética
• Actividade da telomerase
• K-ras (mutação)
• C-met
Amplificação
6.0 – Kb mRNA
• K-sam (amplificação)
• C-erb B-2 (amplificação)
• Bcl-2 (LOH)*
• Ciclina E (amplificação)
• TP 53 (LOH, mutação)
• APC (LOH, mutação)
• DCC (LOH)
• Cadherina (mutação)
• CD 44 (transcrição anormal)
• LOH de 1p
• LOH de 19
• LOH de 79
Tipo intestinal %
45
100
9
Tipo difuso%
32
90
-
19
50
20
43
33
60
40 – 60
50
100
25
44
53
39
82
33
7
76
50
100
38
33
* Perda de heterozigotia
Infecção H. pylori
A inflamação crónica e a atrofia gástrica são consideradas lesões precursoras do cancro gástrico. A infecção Hp é a causa mais comum de gastrite crónica. Deste modo,
esta infecção tem sido implicada na génese do carcinoma, como factor muito importante. Em vários estudos epidemiológicos, foi evidenciada uma associação positiva
entre a infecção Hp e o cancro gástrico, apurando-se um aumento de risco entre 2.8
– 6.1 nos indivíduos infectados. Em consequência destes dados epidemiológicos, a
OMS categorizou o H. pylori como carcinogénio da classe 1.
Uma análise rigorosa da evidência clinica e epidemiológica na relação causal entre
esta infecção e o cancro gástrico, indica que a carcinogenicidade da infecção Hp difere entre as populações. Basta lembrar o chamado enigma africano, caracterizado pelo
facto de existirem na maioria dos países deste continente taxas de prevalência da
infecção Hp muito elevadas, sendo no entanto baixa a frequência de cancro gástrico.
E recorde-se também que os doentes com úlcera duodenal por infecção Hp, têm um
baixo risco de cancerização do estômago.
Desconhecem-se as razões que originam o desenvolvimento de quadros de gastrite
atrófica e de metaplasia em determinadas populações de indivíduos, e noutras não.
Seguindo o modelo de causalidade proposto por Rothman, tem sido postulado que o
H. pylori é um membro da constelação de factores (“incompletas causas”) que con-
220
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
juntamente constituem uma “completa causa”.
Pelayo Correa et al., postulam um modelo hipotético de várias vias após infecção pelo
H. pylori, sendo no entanto desconhecidos ou mal esclarecidos os factores que modulam esses eventos, esquematizados no quadro seguinte:
INFECÇÃO H.P.
Sem sintomas
A
MALT
Infiltração celular
PMN
B
MALT
proeminente
C
PMN
proeminente
?
Atrofia
Linfoma
GAM
MI
GAD
UD
UG
Displasia
Cancro
MALT - Mucosa-associated lymphoid tissue
GAD - Gastrite antral difusa
GAM - Gastrite atrófica multifocal
MI - Metaplasia intestinal
PMN - Polimorfonucleares
Esta consagrada teoria de Pelayo Correa, tem sido bem acolhida e constitui actualmente o modelo mais divulgado no tocante à génese do carcinoma tipo intestinal,
onde o H. pylori teria um papel predominante, não só na iniciação do processo de
gastrite crónica, mas também no desenvolvimento sequencial das alterações fenotípicas da mucosa gástrica, de acordo com o esquema seguinte:
221
Doenças do Aparelho Digestivo
Normal
H. pylori
Gastrite superficial
Gastrite atrófica
↓
Metaplasia intestinal
↓
↓
↓
↓
↓
↓
Sal na dieta
Tabagismo
↓
Vit. C na dieta
NH4+
Radicais livres
Proliferação bacteriana
N-nitrosaminas
Proliferação celular
Vit. C no suco gástrico
H. pylori
Displasia
Cancro
A teoria de Pelayo Correa, é uma hipótese explicativa sobretudo do carcinoma de tipo
intestinal, aliás o mais prevalente nas áreas de alto risco, mas não esclarece relativamente à génese do carcinoma difuso, que não obedece a esta sequência de alterações
fenotípicas da mucosa gástrica. Enquanto que no carcinoma de tipo intestinal prevalecem, aparentemente, como factores etiológicos dominantes, a infecção por H. pylori e
os factores ambientais, no carcinoma de tipo difuso encaram-se outras possíveis vias de
malignização, e seriam aqui mais relevantes os factores de ordem genética.
Tendo em consideração a experiência científica que se foi acumulando nos últimos
anos, é possível considerar actualmente um conjunto de factores de risco de cancerização do estômago, que poderíamos elencar da seguinte forma, por ordem decrescente da evidência cientifica:
FACTORES DE RISCO DO ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
• Evidência indiscutível
Infecção por H. pylori
Gastrite atrófica
Metaplasia intestinal
Displasia
Adenoma gástrico
Barrett (cancro do cárdia)
Polipose adenomatosa familiar
Sindrome de Lynch II
• Evidência provável
Gastrectomia parcial (>20 anos)
Anemia perniciosa
222
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
• Evidência possível
Sindrome de Peutz-Jeghers
Doença de Ménétrier
Hamartomas
Tabagismo
Sal, “pickles” e alimentos fumados ou mal conservados
Baixo consumo de vegetais e frutos
Consumo elevado de álcool
• Evidência questionável
Pólipos hiperplásicos
Pólipos das glândulas fúndicas
Úlcera gástrica benigna
COMENTÁRIOS
Ao analisarmos os factores de risco acima considerados, devemos distinguir entre condições pré-malignas e lesões pré-malignas. As primeiras, são situações clínicas, ou clinico-patológicas, que se associam a um aumento do risco de desenvolvimento do cancro gástrico. São, por isso, indicadores de risco. Por exemplo, a gastrite atrófica, a
metaplasia intestinal e o estado pós-gastrectomia, são condições de risco. As lesões
pré-malignas, são precursoras lesionais de carcinoma. No estômago, a lesão prémaligna essencial é a displasia, onde se inclui o adenoma, e que deve ser encarada
como uma lesão inequivocamente neoplásica, embora ainda “benigna” enquanto não
invasora ou metastizante.
Do ponto de vista prático, é importante saber se existe displasia e proceder à sua graduação. Para este efeito, uma das propostas de classificação da displasia é a que foi
consagrada em Pádua, em 1998, sumarizada da seguinte forma:
DISPLASIA GÁSTRICA – CLASSIFICAÇÃO DE PÁDUA (1998)
1. Negativo para displasia
1.0 Normal
1.1 Hiperplasia reactiva foveolar
1.2 Metaplasia intestinal (MI)
1.2.1 MI tipo completo (intestino delgado)
1.2.2 MI tipo incompleto (cólico)
2. Indefinido para displasia
2.1 Hiperproliferação foveolar
2.2 MI hiperproliferativa
3. Neoplasia não invasiva
3.1 Baixo grau
3.2 Alto grau
3.2.1 Incluindo suspeita de carcinoma sem invasão (intraglandular)
3.2.2 Incluindo carcinoma sem invasão (intraglandular)
4. Suspeita de carcinoma invasivo
5. Adenocarcinoma invasivo
223
Doenças do Aparelho Digestivo
3 – Manifestações Clínicas
Os sintomas e sinais de cancro do estômago são inespecíficos e usualmente surgem
em fases não iniciais do processo. De facto, tendo em conta a experiência japonesa,
em 80% dos casos os cancros precoces são assintomáticos.
No quadro seguinte anotam-se os sinais e sintomas do cancro gástrico, nas suas formas precoce e avançada:
CANCRO DO ESTÔMAGO – SINTOMAS E SINAIS
CANCRO INICIAL
• Assintomático
• Sintomas de úlcera péptica
• Náuseas e vómitos
• Anorexia
• Saciedade precoce
• Dor abdominal
• Hemorragia digestiva
• Perda de peso
• Disfagia
80%
10%
8%
8%
5%
2%
< 2%
< 2%
< 1%
CANCRO AVANÇADO
• Perda de peso
• Dor abdominal
• Náuseas e vómitos
• Anorexia
• Disfagia
• Hemorragia digestiva
• Saciedade precoce
• Sintomas de úlcera péptica
• Massa abdominal
• Assintomático
60%
50%
30%
30%
25%
20%
20%
20%
5%
<5%
DURAÇÃO DOS SINTOMAS
< 3 meses
3 – 12 meses
> 12 meses
40%
40%
20%
COMENTÁRIOS
Muitos doentes que potencialmente têm um cancro gástrico não consultam o seu clínico assistente quando o quadro dispéptico que apresentam não é muito incómodo.
Além disso, muitos clínicos prescrevem anti-secretores nessas situações, no convencimento de que o doente terá um quadro de dispepsia funcional. Aliás, essa prática
pode inclusivé melhorar os padecimentos do doente, pois está demonstrado que muitos cancros ulcerados cicatrizam transitóriamente. Estas razões explicam, em parte, o
atraso no diagnóstico do cancro gástrico.
Ocasionalmente o doente com adenocarcinoma gástrico pode apresentar situações
paraneoplásicas: sindrome de Trousseau (trombose), acanthosis nigricans, nefropatia
membranosa, anemia hemolítica, sinal de Leser-Trélat (queratose seborreica) e dermatomiosite.
224
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
Nas formas avançadas de cancro gástrico, cerca de 90% dos doentes têm extensão
regional do processo, e em cerca de 50% dos casos há disseminação a distância. A
extensão regional pode ocorrer na junção esofagogástrica, na zona pilórica com obstrução, no envolvimento do pâncreas, baço, mesentério, cólon transverso e nódulos
linfáticos regionais. A metastização ocorre em cerca de 50% dos casos para o pulmão
e fígado, e em 10% para o esqueleto e peritoneu. Neste caso, surge muitas vezes ascite. Outras metastizações a distância: fundo do saco de Douglas (sinal de Blumer), ovário (tumor de Krukenberg), umbigo (nódulo de Sister Mary Joseph), zona axilar esquerda (nódulo de Irish), região supraclavicular (nódulo de Virchow) e cérebro.
4 – Diagnóstico
O exame endoscópico é o método de eleição no diagnóstico do carcinoma gástrico.
Infelizmente a maioria dos tumores são detectados em fase avançada. Um gastrenterologista experiente facilmente identifica estes processos, e confirma o diagnóstico
mediante o obtenção de várias biópsias e, quando possível, com citologia. A acuidade do diagnóstico nas formas correntes de carcinoma, utilizando a endoscopia com
biópsias, atinge 96% na sensibilidade e 99% na especificidade. O exame radiológico
com duplo contraste não tem essa capacidade diagnóstica, tendo sido ultrapassado
de forma incontroversa pela endoscopia.
O carcinoma inicial tem uma expressão endoscópica muitas vezes aparentemente inofensiva, requerendo grande experiência e precaução da parte de quem executa o
exame. Em casos de dúvida, é obrigatória a obtenção de biópsias.
Nos países ocidentais, incluindo Portugal, a estratégia de diagnóstico envolve o
exame endoscópico como “gold standard”. Infelizmente, a taxa de detecção de carcinomas iniciais, é manifestamente baixa, situando-se entre 6-15%, conforme as séries
publicadas. No Japão, país causticado por uma das maiores incidências mundiais de
cancro gástrico, utiliza-se, desde 1960, o rastreio populacional gratuito, nos indivíduos
assintomáticos com idade superior a 40 anos. Esse rastreio, que utiliza metodologias
várias (gastrocâmaras, Rx com duplo contraste, fibroendoscopia), teve um impacto
muito favorável, na medida em que a percentagem de carcinomas iniciais detectados
é muito superior à dos países ocidentais, atingindo algumas séries valores entre 5063%. Como é óbvio, a taxa de sobrevida ao cabo de 5 anos é muito superior à testemunhada no mundo ocidental.
Em países, como Portugal, onde a incidência de cancro é bastante inferior à do Japão,
a implantação de uma política de rastreio semelhante à deste país é impraticável, em
termos de custo-beneficio.
Se o rastreio é impraticável, que outras medidas devem ser recomendadas no sentido de procurar diagnosticar o cancro gástrico em fase precoce? Certamente que devem
225
Doenças do Aparelho Digestivo
ser objecto de vigilância cuidada as situações onde é maior o risco de se desenvolver ou de se encontrar o cancro. Entre essas situações são tradicionalmente apontadas:
- Dispepsia em doentes com idade > 40 anos
- Gastrectomia há mais de 15-20 anos
- Anemia perniciosa
- História familiar de cancro gástrico
- História de adenoma gástrico
Quanto à gastrite crónica atrófica e à metaplasia intestinal, a opinião actualmente
aceite é a de que não justificam vigilância em termos de custo/benefício. Recorde-se
que a prevalência de gastrite atrófica é de 20% na população global, e de 40% nos
indivíduos com mais de 60 anos de idade. Quanto à metaplasia, pode ser de vários
tipos, e é frequente a sua ocorrência simultânea no mesmo estômago. A sua detecção e vigilância exige um número muito elevado de biópsias.
Relativamente à displasia, não tem infelizmente uma expressão endoscópica distinta.
É possível que os avanços tecnológicos no campo da endoscopia digestiva consigam
facilitar a detecção desta lesão pré-maligna. Estudos prospectivos indicam que a displasia de baixo grau pode reverter em 60% dos doentes, sendo a progressão para
displasia moderada de 10%. Esta, por sua vez, progride para formas severas em
menos de 10% dos casos. Discute-se, por isso, se estas formas de displasia devem
ser objecto de vigilância especial. Quanto à displasia de alto grau, surge em cerca de
1% dos doentes sintomáticos submetidos a biópsia endoscópica, raramente regride e
é comum a progressão para o cancro (25-80%). Estas formas de displasia de alto grau
devem ser objecto de uma vigilância rigorosa, com biópsias múltiplas. A mucosectomia endoscópica ou a sanção cirúrgica são frequentemente solicitadas no seu tratamento.
5 – Estadiamento
Um dos mais importantes factores que determinam a ressecabilidade cirúrgica curativa do cancro do estômago, e o seu prognóstico, é o grau de progressão clinico-patológica. Existem vários sistemas internacionais de estadiamento dos tumores malignos.
No cancro gástrico, é muito usual utilizar a classificação TNM, em que T indica a profundidade da invasão tumoral, N denota a presença ou ausência de envolvimento dos
gânglios linfáticos e M indica a presença ou ausência de metástases. A classificação
TNM considera os seguintes graus:
226
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
Tis
T1
T2
T3
T4
N0
N1
N2
– Carcinoma in situ ou intraepitelial
– Envolvimento limitado à mucosa ou submucosa
– Envolvimento da muscularis propria
– Envolvimento da serosa
– Envolvimento de orgãos ou estruturas adjacentes
– Ausência de envolvimento ganglionar
– Envolvimento de gânglios dentro de 3 cm dos limites tumorais
– Envolvimento ganglionar > 3 cm dos limites do tumor, potencialmente ressecável
N3 – Envolvimento de gânglios mais distantes, dificilmente ressecáveis (para-aórticos, mesentéricos, retropancreáticos)
M0 – Ausência de metástases
M1 – Metástases a distância
Mo
Mo
No
N1
N2
N3
Tis
0
-
-
-
-
T1
IA
IB
II
IV
IV
T2
IB
II
III A
IV
IV
T3
II
III A
III B
IV
IV
T4
III A
III B
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
M1
Classificação
Estadio
Mo
Classificação
Tendo em conta estes três parâmetros e a respectiva graduação, a classificação TNM
define cinco estádios clínicos – 0 a IV –, que podem ser agrupados no seguinte diagrama:
Estadio
Nos países ocidentais, cerca de 2/3 dos doentes estão nos estadios III ou IV na altura do diagnóstico. Os restantes encontram-se nos estadios I e II. Relativamente à
sobrevida ao cabo de 5 anos, as percentagens aproximadas são:
227
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTADIO
SOBREVIDA AOS 5 ANOS
0
1A
1B
II
III A
III B
IV
Carcinoma inicial (T1)
100%
95%
82%
55%
30%
15%
2%
90%
Após confirmação de cancro gástrico pela endoscopia com biópsias, deve pesquisarse a existência de metástases a distância pelo exame clinico, Rx do tórax e testes de
função hepática. Se há suspeita de metástases pulmonares ou hepáticas, devem ser
confirmadas por biópsia dirigida, broncoscopia ou laparoscopia.
Se o exame clínico de rotina e os testes laboratoriais não indicam a presença de
metástases, deve solicitar-se a realização de uma tomografia computorizada toracoabdominal.
Este exame tem pouca precisão na definição da profundidade da invasão tumoral, do
envolvimento ganglionar e da extensão loco-regional, particularmente no pâncreas e
nas zonas sub-diafragmáticas. Pode afirmar-se que a tomografia computorizada tem
muito valor na detecção de metástases a distância (até 90% de apuro), mas falha no
estadiamento loco-regional (65% dos tumores são imprecisamente estadiados, ou por
defeito (50%), ou em 15% por excesso). Por isso, este exame não deve ser a única
modalidade de estadiamento, se o doente é candidato a ressecção curativa.
A ecografia endoscópica é um outro exame de muito valor no estadiamento do cancro gástrico. Pode facultar percentagens de acuidade de 90% na definição da profundidade da invasão tumoral, diferenciando desse modo tumores em fase precoce e em
estadios avançados. Por outro lado, permite a detecção do envolvimento ganglionar
perigástrico, e a definição de adenocarcinomas que invadem sobretudo as túnicas profundas, onde muitas vezes a biópsia endoscópica é negativa. Sem ser um método
infalível, a ecografia endoscópica complementa excelentemente a tomografia computorizada no estadiamento do cancro gástrico.
6 – Prognóstico
A classificação TNM e o estadiamento do cancro gástrico por tomografia computorizada e ecografia endoscópica, constituem actualmente o melhor indicador de prognóstico.
No quadro seguinte, indicam-se os factores que favorecem um bom prognóstico, e os
228
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
FACTORES DE PROGNÓSTICO NO CANCRO GÁSTRICO
• Bom Prognóstico
Cancro gástrico precoce
Graus iniciais da classificação TNM
Ausência de envolvimento ganglionar
Possível a ressecção com intuito curativo
• Mau Prognóstico
Graus elevados da classificação TNM
Irressecabilidade com intuito curativo
Tumor aneuplóide
Cancro do estômago proximal
Tumor avançado e extenso
Envolvimento peritoneal
Ascite maligna
Linite plástica
que indiciam um prognóstico adverso:
O envolvimento ganglionar no carcinoma gástrico precoce, a idade do doente, o sexo,
o grau de diferenciação celular e a intensidade da reacção fibrótica, são considerados
factores de escasso valor prognóstico.
7 – Tratamento
A. Cirurgia
O único tratamento potencialmente curativo é a ressecção cirúrgica do tumor gástrico conjuntamente com os gânglios linfáticos envolvidos. Mesmo que o carcinoma
não seja ressecável com intuitos curativos, a ressecção paliativa é ainda o meio
mais eficaz de prover alívio sintomático, conseguindo jugular os sintomas obstrutivos em cerca de 50% dos casos. A cirurgia com intenção curativa deve ser considerada em virtualmente todos os casos, exceptuando-se as situações de contra--indicação cirúrgica ou de metástases a distância.
Nas ressecções curativas, isto é, em que o tumor foi removido e as margens da ressecção cirúrgica não evidenciam infiltração neoplásica, a taxa média de sobrevida aos
5 anos é de cerca de 30%.
A mortalidade e a morbilidade da intervenção cirúrgica dependem essencialmente do
cirurgião e do doente. Nas ressecções curativas, a mortalidade ronda os 7-10%, e nas
ressecções paliativas atinge os 15-20%, nalgumas séries.
A opção gastrectomia total versus gastrectomia parcial provavelmente não influencia
229
Doenças do Aparelho Digestivo
a sobrevida. Nos tumores do antro, a gastrectomia parcial é provavelmente adequada. Os tumores volumosos e extensos, ou os que se localizam na zona proximal do
estômago, podem necessitar de gastrectomia total.
Quando não é viável a ressecção cirúrgica curativa ou paliativa, o tratamento paliativo endoscópico com laser pode facultar alívio temporário, ainda que tenha de ser com
frequência repetido. Nos tumores da junção esofago-gástrica, com sintomas obstrutivos, a colocação de uma prótese expansível pode aliviar as queixas do doente.
A mucosectomia endoscópica e a terapêutica fotodinâmica laser têm sido utilizadas,
sobretudo no Japão, em tumores gástricos iniciais, designadamente em doentes com
risco cirúrgico acrescido. Os resultados reportados têm sido muito favoráveis.
Nos cinco anos após ressecção cirúrgica curativa, acontece recidiva tumoral em cerca
de 80% dos doentes. A maioria das recorrências são loco-regionais.
B. Terâpeutica Adjuvante
Ainda não está comprovado o valor da terapêutica adjuvante ou neoaduvante (préoperatória) utilizando quimioterápia, radioterápia ou a sua combinação. Embora muitos ensaios terapêuticos, utilizando variados regimes de quimioterápia, tenham logrado uma resposta clínica em cerca de 30% dos doentes, não há evidência científica de
benefício na sobrevida aos 5 anos. Apesar disso, muitos autores defendem a implementação de terapêutica adjuvante, no âmbito de protocolos rigorosos conduzidos em
centros de referência.
C. Terâpeutica Paliativa
Já frisamos que a cirurgia e a endoscopia podem ter utilidade no alívio dos sintomas,
designadamente nos que resultam de obstrução pelo processo neoplásico. A quimioterápia e a radioterápia, ou a sua combinação, têm sido experimentadas em doentes
não submetidos a cirurgia, por contra-indicação. Aqui também, os resultados evidenciam uma resposta clínica discreta, sem evidência de aumento na sobrevida.
8 – Prevenção
São ainda especulativas as razões do declínio na incidência do cancro gástrico. No
entanto, as notáveis alterações temporais, a variável incidência em termos geográficos e a observação de que o risco do cancro se modificou em duas gerações quando
populações migraram de áreas de alto risco para zonas de baixo risco, suportam a
hipótese de que factores do ambiente, provavelmente operando durante as idades
precoces da vida, são cruciais na etiologia deste tumor. Consequentemente, a prevenção é possível.
A pesquisa etiológica demonstrou que o elevado consumo de vegetais e frutas está
consistentemente associado a uma diminuição do risco de cancro. Existem muitos
230
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
agentes potencialmente anticancerígenos nestas fontes alimentares. No entanto, as
duas substâncias que aparentemente são mais importantes na prevenção da carcinogénese gástrica, são o ácido ascórbico e os carotenóides.
O ácido ascórbico pode bloquear a formação intragástrica de compostos N-nitrosos,
protege contra a peroxidação lipídica, aumenta a eficácia da vit. E e tem funções no
sistema imunitário. Nos doentes com gastrite crónica, a concentração de ácido ascórbico diminui nos intervalos entre as refeições. Há quem propugne a sua utilização diária, designadamente nestas situações.
Os carotenóides derivam quase inteiramente de alimentos como a cenoura, o tomate
e os vegetais verdes. Podem ser protectores na medida em que fixam certos radicais
livres e aumentam a capacidade imunitária. Actualmente estão a ser conduzidos vários
estudos de quimioprevenção, aguardando-se os resultados.
Dado que o tabaco constitui um moderado factor de risco do cancro do estômago,
recomenda-se que os fumadores utilizem anti-oxidantes (nomeadamente a vit. C e os
carotenos), para redução desse risco.
Em certos sectores, defende-se que a prevenção do cancro gástrico poderia passar
pela erradicação da infecção Hp, tendo em consideração a sua vinculação causal com
este tumor. Essa estratégia poderá ser válida no plano teórico, mas é impraticável no
momento actual. Está ainda por esclarecer se a erradicação desta infecção em populações de alto risco determina uma redução na incidência do cancro gástrico.
Desenvolvem-se actualmente grandes esforços no desenvolvimento de uma vacina
anti-H. pylori. Será uma outra forma de reduzir esta infecção e eventualmente contribuir para a prevenção do cancro do estômago.
B. LINFOMA
1. Introdução
O linfoma é o segundo mais frequente tumor maligno do estômago, após o adenocarcinoma. Representa cerca de 5% de todas as neoplasias gástricas. Nos doentes
com a sindrome da imunodeficiência adquirida, o risco de desenvolvimento do linfoma é cerca de 5 vezes superior ao padrão normal.
Mais de 95% dos linfomas gástricos são linfomas não-Hodgkin. São doenças clonais
malignas do tecido linfóide, e quando se localizam primariamente no estômago, derivam essencialmente das células B. Os linfomas gástricos de células T são raros.
Alguns investigadores sugeriram que os linfomas gastrointestinais, incluindo os linfo-
231
Doenças do Aparelho Digestivo
mas gástricos, são derivados de células B intraepiteliais que se localizam nas placas
de Peyer do intestino delgado e da região ileo-cecal. O estômago é normalmente desprovido de tecido linfóide. Contudo, muitos linfomas gástricos de baixo grau e de alto
grau apresentam infiltração da mucosa por pequenos linfócitos centrocíticos com a
aparência morfológica de tecido linfóide associado às mucosas (MALT). Estes linfomas
têm sido chamados de linfomas MALT ou MALTomas. O H. pylori tem sido incriminado como potencial factor etiológico na patogénese dos linfomas gástricos, particularmente dos linfomas MALT. Mais de 90% dos linfomas MALT de baixo grau são positivos para a infecção H. pyori. Além disso, a erradicação da infecção Hp induz a regressão deste tipo de linfoma, de acordo com vários estudos.
Segundo Isaacson et al., o grupo que pela primeira vez evidenciou que o tecido MALT
representa a matriz para o desenvolvimento dos linfomas primários extranodais, a
classificação dos linfomas gastrointestinais é a seguinte:
CLASSIFICAÇÃO DOS LINFOMAS GASTROINTESTINAIS
Linfomas de células B
• Linfomas MALT
- Baixo grau
- Alto grau
· Centrotroblástico
· Imunoblástico
· Indiferenciado
• Polipose linfomatosa múltipla
• Burkitt ou Burkitt-like
• Tipo nodal
Linfomas de células T
• Com atrofia de vilosidades
• Sem atrofia de vilosidades
Os sintomas de apresentação clínica são geralmente inespecíficos: dispepsia ou sintomas sugestivos de úlcera péptica, por vezes com complicações de anemia, hemorragia ou perfuração (raro). Também raro é o achado de uma massa abdominal no
exame físico.
Os achados endoscópicos são variados. Vão desde quadros de gastrite macroscópica
ou pregas espessadas, até lesões ulcerosas ou infiltrativas. Nos linfomas de alto grau
observam-se geralmente ulcerações extensas ou tumores protuberantes. É fundamental colher múltiplas biópsias, porque o tumor tem frequentemente uma natureza multifocal, e também porque há necessidade de excluir uma transformação focal de baixo
em alto grau.
Um diagnóstico preciso do grau histológico de malignidade é essencial para a abordagem terapêutica do linfoma. No linfoma MALT de baixo grau os achados histopatológicos incluem uma morfologia típica com pequenas células B, denominadas de cen-
232
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
trocíticas, infiltrando a estrutura glandular, além da evidência inequívoca de destruição linfoepitelial. Os linfomas de alto grau são constituídos essencialmente por centroblastos, com uma membrana nuclear bem desenvolvida e vários nucléolos, pequenos e marginais. Em casos de dúvida, há o recurso a técnicas imunohistoquímicas.
Definido o diagnóstico de linfoma gástrico, e caracterizado o seu tipo, é necessário
responder a três quesitos práticos: trata-se de um linfoma gástrico primário? Qual a
extensão loco-regional? Há disseminação a distância?
Relativamente ao primeiro quesito, os critérios que confirmam a origem primariamente gástrica do linfoma são:
- Ausência de linfadenopatias à palpação;
- Achados normais no hemograma e medulograma;
- Ausência de adenopatias mediastínicas no Rx do tórax;
- Linfoma limitado ao tracto gastrointestinal, de acordo com estudos imagiológicos/laparotomia;
- Não envolvimento do fígado e baço.
Para a confirmação destes critérios, é fundamental realizar vários exames: exame físico do doente, ileocolonoscopia, estudo radiológico do tórax e do intestino delgado,
tomografia axial computorizada, estudo do anel de Waldeyer com endoscopia e biópsias, ou TAC, medulograma, hemograma e outras rotinas laboratoriais.
O segundo quesito que se coloca, uma vez definida a origem primária do linfoma, é
saber qual o grau de penetração na parede gástrica e de eventual extensão loco-regional. Isto é, é essencial proceder ao estadiamento do processo. Têm sido propostos
vários sistemas de estadiamento do linfoma gástrico, anotados no quadro seguinte:
A ecoendoscopia provou ser o melhor método para a definição da infiltração tumoral
e envolvimento dos gânglios regionais, com uma acuidade de cerca de 80%.
Ocasionalmente, a laparotomia é essencial para estabelecer o diagnóstico e o envolSISTEMAS DE ESTADIAMENTO DO LINFOMA GÁSTRICO
Parâmetro
Ann Arbor Musshoff
• Confinado ao tracto gastrointestinal
IE
• Envolvimento ganglionar
II E
Blackledge
IE
I
- Gânglios regionais
II E1
II 1
- Gânglios extra-regionais
II E2
II 2
• Envolvimento da serosa + estruturas vizinhas
II E
• Envolvimento ganglionar (infra e supradiafragmático)
III E
III E
• Envolvimento ganglionar não gastrointestinal
IV E
IV E
IV
233
Doenças do Aparelho Digestivo
vimento regional e extra-regional.
Com os dados facultados pela ecoendoscopia, associados a outros factores, é possível estabelecer um prognóstico, ainda que aproximado, do linfoma gástrico, de acordo com os seguintes critérios:
O terceiro quesito a que importa responder, diz respeito a eventual disseminação a
distância. O envolvimento ganglionar é geralmente locoregional. Embora se admita
que o linfoma MALT de baixo grau permanece localizado na zona de origem, usualFACTORES DE PROGNÓSTICO DO LINFOMA GÁSTRICO
• Bom Prognóstico
Tumor inferior a 10 cm de diâmetro
Envolvimento exclusivo da submucosa
Aspectos histológicos de MALT (baixo grau)
Estádio I E ou II E1 de Musshoff
Ressecabilidade para cura
• Mau Prognóstico
Associação com HIV
Abdómen agudo como apresentação clínica
Tumor na pequena curvatura
Imunoblastos na histologia
Tumores de células T
Aneuploidia
Estadio de Musshoff > II E2
mente o antro gástrico, durante períodos prolongados, estudos recentes sugerem a
possibilidade de disseminação para o intestino delgado, para outro órgão MALT ou
mesmo para a medula. É fundamental, por isso, submeter estes doentes a vigilância
periódica, mesmo após uma terapêutica aparentemente bem sucedida.
2. Tratamento
Embora não exista uma abordagem terapêutica dogmática para o tratamento do linfoma gástrico, uma das propostas actualmente aceites, tendo como base o estadiamento de Musshof, é a seguinte:
Tem sido recomendada a terapêutica de erradicação do H. pylori em linfomas MALT
de baixo grau. Dadas as dificuldades no estabelecimento de um diagnóstico rigoroso,
e considerada a indispensabilidade de um programa de vigilância muito apertado,
234
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
TERÂPEUTICA DO LINFOMA GÁSTRICO
Estadio de Musshof
• Linfoma MALT (baixo grau)
•IE
1ª opção
Erradicar infecção por H. pylori
Cirurgia *
alternativa%
Cirurgia
QT + RT
• II E1
** Cirurgia + RT
QT + RT
• II E2
Cirurgia + RT
QT + RT
• III E
QT + RT
• IV E
QT + RT
*
Gastrectomia sub-total + ressecção linfática
** Gastrectomia total + ressecção linfática
QT: quimioterapia
RT: Radioterapia
estes doentes devem ser tratados em centros especializados e preferentemente no
contexto de protocolos estruturados.
O protocolo terapêutico de erradicação envolve a administração de um inibidor da
bomba de protões + dois antibióticos, durante 15 dias. A remissão endoscópica ocorre em percentagens que atingem os 70%, observando-se a remissão histológica entre
2 a 18 meses após a erradicação do H. pylori. No entanto, nalgumas séries as taxas
de remissão são bem inferiores, provavelmente em consequência da inclusão de doentes com graus de estadiamento diferentes.
Por outro lado, ainda não é conhecido o resultado final desta terapêutica. Estão descritas recidivas meses ou anos após o tratamento inicial. Nestes casos, é prudente
avançar com a cirurgia eventualmente associada a radioquimioterapia.
Nos linfomas de alto grau, a terapêutica de erradicação do H. pylori não tem cabimento. A cirurgia + quimioradioterapia é a 1ª opção terapêutica. Embora os dados
actuais não permitam uma definição rigorosa do prognóstico do linfoma gástrico, é
consensual admitir que tem muito melhor prognóstico que o adenocarcinoma gástrico.
2. PÓLIPOS GÁSTRICOS
Os pólipos gástricos têm uma estrutura histológica variegada, compreendendo não só
neoplasias benignas ou malignas, mas ainda formações de natureza inflamatória,
degenerativa e infecciosa, ou proliferações de tecido normal (hamartomas) ou ectópico (por ex. pâncreas aberrante).
É essencial caracterizar histológicamente o pólipo gástrico, para se poderem distribuir,
235
Doenças do Aparelho Digestivo
no plano prático, nos seguintes grupos:
- Pólipos sem risco pré-maligno
- Pólipos de baixo risco de malignização
- Pólipos indicativos de condição pré-maligna
- Pólipos pré-malignos
- Pólipos malignos
De acordo com a OMS, a classificação dos pólipos gástricos é a seguinte:
Stolte et al., num estudo publicado em 1994, apresentaram a seguinte frequência de
PÓLIPOS GÁSTRICOS – CLASSIFICAÇÃO DA OMS
1. Neoplasias
A. Epiteliais
Adenoma tipo intestinal
Adenoma tubular
Adenoma tubuloviloso
Adenoma viloso
Adenoma de glândulas pilóricas
Adenocarcinoma
B. Endócrinos
Carcinóide
C. Mesenquimatosos
Leiomioma
Tumor neurogénico: neurinoma, neurofibroma
Tumor de células granulosas
Lipoma
Sarcoma: neurosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma
2. Lesões tumor-like
Pólipo de glândulas fúndicas
Pólipo hiperplásico
Pólipo fibróide inflamatório
Heterotopia pancreática
Heterotopia de glândulas de Brunner
Pólipo de Peutz-Jeghers
Pólipo Cronkhite-Canada
Pólipo juvenil
3. Diagnóstico diferencial
Hiperplasia foveolar focal
Folículos linfáticos
Pregas gigantes
Gastrite varioliforme
236
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
pólipos gástricos, em 4852 doentes:
FREQUÊNCIA DE PÓLIPOS GÁSTRICOS EM 4852 DOENTES
1. Neoplasias
Total
Adenoma tubular
Adenoma tubulopapilar
Adenoma papilar
Adenoma de glândulas pilóricas
Adenocarcinoma
Carcinóide
2. Lesões tumor-like
Total
Quistos glandulares
Pólipos hiperplásicos
Pólipos fibróides inflamatórios
Heterotopia das glândulas de Brunner
Pólipos de Peutz-Jeghers
Pólipos Cronkite-Canada
Pólipos juvenis
%
19
9
1
0.1
0.1
7.2
1.7
%
64
47
28.3
3.1
1.2
0.3
0.1
0.1
COMENTÁRIOS
1. Neoplasias
O significado biológico do adenoma gástrico é idêntico ao do adenoma do cólon. É
mais frequente no corpo do que no antro, e endoscópicamente apresenta-se como
uma lesão avermelhada, plana ou por vezes deprimida. O adenoma é uma lesão prémaligna (displasia). A incidência de cancerização varia consoante as séries, situandose entre 3.4% a 75%. Essa probabilidade depende do tipo histológico, da dimensão
e da estrutura do pólipo. Segundo a literatura, a existência simultânea de um carcinoma ocorre em 8-59%.
Segundo Rindi et al., podem ser diferenciados três tipos de tumores de células endócrinas (carcinóides):
1. Tumor carcinóide em gastrite auto-imune
2. Tumor carcinóide esporádico
3. Carcinóide na sindrome de Zollinger-Ellison ou de MEN 1 (multiple endocrine
neoplasia).
Segundo estes autores, a taxa de metastização dos carcinóides esporádicos é de 65.4%,
de 12% nos carcinóides do Z-E, e de 7.6% nos carcinóides da gastrite auto-imune.
237
Doenças do Aparelho Digestivo
Os leiomiomas provém da muscularis mucosae ou da muscularis propria. No material
de autópsia cuidadosamente analisado, quase 50% dos indivíduos com mais de 50
anos têm neoplasias de tipo leiomioma. A transição para leiomiosarcoma é rara, e só
acontece quando o tumor benigno atinge mais de 2-3 cm. A contagem de mitoses é
um critério fidedigno para distinguir o leiomioma do leiomiosarcoma. Mais de 10 mitoses em 50 campos=leiomiosarcoma.
Os lipomas gástricos são raros, representando 3-7% de todos os tumores benignos
do estômago. Usualmente são lesões solitárias.
Os tumores neurogénicos também são raros. Há vários tipos histológicos: (1) tumores
das células de Schwann (neurinoma e sarcoma neurogénico); (2) tumores do plexo
nervoso autónomo; (3) neurofibromas (ou neurofibrosarcomas).
Os neurofibromas são extremamente raros, excepto no contexto da doença de
Recklinghausen, situação que pode determinar o desenvolvimento de múltiplos neurofibromas no estômago.
2. Lesões tumor-like
Os pólipos de glândulas fúndicas, ou quistos glandulares, descritos por Elster em
1977, encontram-se exclusivamente no corpo e na zona fúndica. Apresentam-se como
lesões lisas, diminutas, surgindo quase sempre em mucosa normal. Em 50% dos
doentes com polipose adenomatosa familiar do cólon, e na sindrome de Gardner,
detectam-se estes quistos glandulares no estômago, usualmente em forma de polipose.
Os pólipos hiperplásicos não são lesões pré-malignas (displasias). De facto a incidência de malignização destes pólipos é muito rara. No entanto, são indicadores de uma
potencial condição pré-cancerosa, na medida em que se desenvolvem carcinomas na
mucosa normal de estômagos que têm pólipos hiperplásicos. Essa incidência de
malignização situa-se na ordem dos 8%. Por isso, os pólipos hiperplásicos, sobretudo se são múltiplos, devem ser objecto de vigilância.
Os pólipos fibróides inflamatórios, as heterotopias das glândulas de Brunner (localizadas quase sempre no antro) e as heterotopias pancreáticas (localizadas exclusivamente no antro) não apresentam risco de malignização.
Os pólipos de Peutz-Jeghers integram-se na constelação desta sindrome. São usualmente diminutos, podendo associar-se a adenomas. Reporta-se uma tendência de 13% de malignização.
238
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
Os pólipos juvenis do estômago são quase sempre múltiplos. A polipose gastrointestinal juvenil está largamente confinada ao cólon, mas pode atingir o estômago em
cerca de 13,6%. A sindrome da polipose juvenil, com uma taxa de cancerização de
17,6%, deve ser considerada uma condição pré-neoplásica.
3.Diagnóstico diferencial
A hiperplasia foveolar focal é uma situação regenerativa residual subsequente a cicatrização de uma erosão, habitualmente induzida por infecção H. pylori ou por AINE’s.
Macroscópicamente apresenta-se sob a forma de um cordão de pérolas, usualmente
no antro, detectando-se uma depressão em cada saliência. É uma lesão inofensiva.
As erosões crónicas da mucosa gástrica podem apresentar macroscópicamente a configuração de pólipos, frequentemente com uma erosão central. Estes denominados
pólipos deprimidos surgem no corpo e na zona fúndica, sendo considerados uma
expressão da gastrite linfocítica, provavelmente relacionada com a infecção por H.
pylori. Aplica-se a designação de gastrite varioliforme a estas erosões crónicas.
Os folículos linfóides surgem frequentemente no antro, no contexto de uma infecção
por H. pylori. Podem ser muito numerosos, conferindo à mucosa um aspecto granuloso. Eventualmente podem dar origem a um linfoma MALT.
As pregas gigantes, usualmente com mais de 10 mm de espessura, podem ser observadas em situações de hiperplasia foveolar difusa (doença de Ménetrier), na sindrome de Zollinger-Ellison, em quadros inflamatórios e também em processos neoplásicos.
4.Tratamento
A experiência do gastroenterologista é muito importante na avaliação endoscópica dos
pólipos gástricos. Muitas situações exigem biópsias para definição exacta da estrutura histológica do pólipo.
Relativamente ao risco de malignização, os pólipos gástricos podem dividir-se em
quatro grupos:
(1) Pólipos sem risco: pólipos fibróides inflamatórios, heterotopias;
(2) Pólipos com risco muito reduzido: pólipos das glândulas fúndicas (quistos
glandulares), também chamados pólipos de Elster;
(3) Pólipos marcadores de condição pré-cancerosa: pólipos hiperplásicos, tumor
239
Doenças do Aparelho Digestivo
carcinóide em gastrite auto-imune (gastrite tipo A);
(4) Pólipos pré-malignos: adenomas.
Em função dos considerandos anteriores, o diagnóstico e terapêutica dos pólipos gástricos pode esquematizar-se da seguinte forma:
Pólipo gástrico
Biópsias endoscópicas
Diagnóstico
Ausência de
risco
240
Follow-up
Polipectomia
endoscópica
Cirurgia
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
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242
SECÇÃO III
INTESTINO
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO X
SÍNDROMES DE MÁ ABSORÇÃO
1. Introdução Fisiológica
2. Clínica de Má Absorção
3. Causas de Má Absorção
4. Meios de Diagnóstico
5. Tratamento
245
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
1.INTRODUÇÃO FISIOLÓGICA
A maior função do intestino delgado é a digestão e absorção de alimentos e nutrientes. A designação de “sindromes de má absorção” inclui distúrbios de má digestão e
de má absorção, mas os dois processos são distintos. A má digestão diz respeito a
problemas relacionados com a digestão de proteínas, hidratos de carbono e/ou gorduras, enquanto que a má absorção está relacionada com a deficiente capacidade de
absorção destes produtos pelo intestino delgado. Além disso, a má absorção implica
também uma diminuta absorção de vitaminas, minerais, água e electrólitos.
As sindromes de má absorção são caracterizadas pela excessiva excreção fecal de gordura (esteatorreia) e variável má absorção de gorduras, proteínas, hidratos de carbono e outros nutrientes. Podem resultar de um distúrbio da digestão, de diminuição
funcional da superfície de absorção do intestino delgado ou ainda de uma perturbação dos mecanismos de transferência dos nutrientes absorvidos pelos enterócitos
para a circulação.
O processo de digestão converte os hidratos de carbono em mono e dissacarídeos,
as proteínas em peptídeos e aminoácidos, e as gorduras em ácidos gordos e monoglicerídeos. O suco salivar inicia estas complexas actividades digestivas, que continuam no estômago e são completadas na parte superior do intestino delgado. As
secreções gástrica, pancreática e biliar são necessárias para a digestão.
No contexto da digestão das gorduras, o suco gástrico é a menos importante destas
secreções, sendo as enzimas exócrinas pancreáticas indispensáveis. A lipase pancreática, na presença da colipase pancreática, hidrolisa os triglicerídeos da dieta, desdobrando-os em monoglicerídeos, diglicerídeos e ácidos gordos livres. Simultâneamente,
são libertados das células endócrinas da parte alta do intestino delgado, a colecistoquinina (CCK), o polipeptídeo inibidor gástrico e a secretina.
Os ácidos gordos e os monoglicerídeos penetram nos enterócitos através das microvilosidades e são re-esterificados em triglicerídeos no reticulo endoplasmático. Estes
são entretanto agregados e recobertos por fosfolípidos, ésteres de coleserol e lipoproteínas para formarem quilomicrons, que são transportados até ao complexo de
Golgi, deste para os linfáticos e finalmente para a circulação. As gorduras são predominantemente absorvidas no jejuno proximal.
Os hidratos de carbono da dieta são usualmente amidos, glicogénio, dissacarídeos e
monossacarídeos. As amilases salivar e pancreática hidrolisam o amido em oligossacarídeos e dissacarídeos, sendo os produtos residuais sobretudo a maltose e a maltotriose. Os dissacarídeos são então desdobrados enzimaticamente por dissacaridases localizadas nas microvilosidades dos enterócitos. Assim, a lactose é cindida em
glicose e galactose, a sacarose em glicose e fructose, e a maltose em duas moléculas de glicose. Os monossacarídeos são transportados para o interior dos enterócitos,
247
Doenças do Aparelho Digestivo
e destes para a circulação portal.
As proteínas da dieta são inicialmente submetidas a degradação dentro do estômago
pela pepsina. Proteínas e peptídeos penetram seguidamente no intestino delgado proximal, onde sofrem a acção de enzimas pancreáticas: endopeptidases (tripsina, quimotripsina e elastase) e exopeptidases (carboxipeptidases A e B). Dipeptidases localizadas nas vilosidades dos enterócitos e no citosol desdobram os di- e tripeptídeos
em aminoácidos.
No tocante às vitaminas, umas são liposolúveis (vit. A, D, E e K) necessitando de gorduras e de sais biliares para a sua absorção, que ocorre no intestino delgado proximal por difusão passiva, sendo posteriormente transportadas e armazenadas no fígado. Entretanto, há vitaminas hidrosolúveis (B1, B2, biotina, B6, C, niacina, ácido pantoténico, folato, B12), usualmente integradas na dieta normal sob a forma de complexos coenzimáticos, que são degradados em formas mais simples para ser possível a
sua absorção. Esta tem lugar na parte alta do intestino delgado, com excepção da vit.
B12.
A vitamina B12, após se libertar de uma glicoproteína denominada haptocorrina, ligase ao factor intrínseco, e este complexo é captado por endocitose no íleo terminal.
No enterócito, o factor intrínseco é degradado, e a vit. B12 libertada forma um complexo com a transcobalamina II, que a transporta para a circulação portal. Aqui processa-se a ligação a uma outra glicoproteína, a transcobalamina I, que constitui o principal mecanismo de transporte da vit. B12 para o fígado e medula óssea.
Quanto aos minerais, o ferro é absorvido preferentemente na primeira porção do duodeno. Embora a transferrina promova a captação do ferro através das membranas
celulares, pensa-se que não é importante na absorção luminal deste metal. De acordo com um modelo proposto por Conrad e Umbreit, integrinas localizadas no pólo
luminal do enterócito fixam o ferro e facilitam a sua passagem através da bordadura
em escova. O transporte activo do ferro, e de outros metais como o cobre e o zinco,
seria mediado pelo DCT-1 (divalent cation transporter). Transportado o ferro até ao
pólo basal do enterócito, a sua excreção para a circulação portal seria facilitada por
uma proteína denominada mobilferrina, embora este aspecto ainda não se encontre
satisfatoriamente dilucidado. Neste fenómeno interviriam também, possivelmente, o
gene Hfe e um produto de um outro gene, sla.
Quanto aos outros minerais, cerca de 20-30% do cálcio da dieta são absorvidos pelo
intestino, sobretudo no íleo, por um mecanismo de transporte passivo. No entanto,
no duodeno o cálcio é absorvido mediante um mecanismo totalmente dependente da
vit. D. O transporte do cálcio através do enterócito requer a intervenção de uma proteína, a calbindina D, cujos níveis são regulados por metabolitos da vit. D. A absorção do cálcio é portanto dependente dos níveis desta vitamina.
O magnésio é absorvido predominantemente no íleo, sendo a sua absorção usualmen-
248
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
te independente da vit. D. Relativamente ao zinco, pensa-se que é sobretudo absorvido no duodeno distal e jejuno proximal, por mecanismos ainda não esclarecidos. O
cobre é absorvido essencialmente a jusante do duodeno.
A água e os electrólitos são absorvidos por um mecanismo de transporte activo, com
uma intervenção importante do sódio e da glicose.
2. CLÍNICA DA MÁ ABSORÇÃO
É muito variável a apresentação clínica das sindromes de má absorção, dependente
da respectiva etiologia, da intensidade do processo e da fase em que é observado. O
doente pode evidenciar, de forma exuberante, sintomas e sinais típicos, mas por vezes
apresenta unicamente um achado isolado, por exemplo anemia ferripriva. Os sinais e
sintomas de má absorção de nutrientes estão indicados no quadro seguinte:
SINTOMAS E SINAIS DE MÁ ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Sistema
• Digestivo
• Hematopoiético
Sintomas ou Sinais
• Perda de peso, debilidade
Diarreia
• Fezes volumosas e oleosas
• Flatulência, borborigmos e
distensão abdominal
• Fezes líquidas e espumosas
• Anemia
• Eventos hemorrágicos
(petéquias, púrpura,
equimoses, hematúria)
• Glossite, queilose, estomatite
• Nervoso
• Nevrite periférica
• Dores ósseas, fracturas
• Osteopenia, tetania e
parestesias
Patofisiologia
• Perda global de calorias
• ↓ Absorção de água e sódio
• ↓ Absorção de ácidos gordos
e sais biliares
↓ Digestão de gorduras
• ↓ Digestão de lactose
↓ Digestão de lactose
↓ Absorção de Fe, Vit B12,
ácido fólico
• Deficiência em Vit. K
• Deficiência em Fe, Vit, B12,
ácido fólico e outras vitaminas
• Deficiência em Vit B12
↓ Proteínas → Osteoporose
• ↓ Absorção de Ca → hipocalcémia
• ↓ Absorção de Vit D –
osteomalácia (adulto),
raquitismo (criança)
• ↓ Absorção de magnésio
249
Doenças do Aparelho Digestivo
Sistema
• Pele
• Músculo/esquelético
• Endócrino
Sintomas ou Sinais
• Edema
• Petéquias, equimoses, púrpura
e hematúria
• Dermatite, hiperqueratose
• Astenia
• Amenorreia
• Impotência, infertilidade
• Hiperparatiroidismo
• Noctúria
Patofisiologia
• Hipoproteinéma
• Má absorção de Vit.
• ↓ Absorção de Vit. A, niacina,
zinco e ácidos gordos
Anemia e hipocaliémia
• Depleção proteica →
hipopituitarismo secundário
• Má nutrição global
• ↓ Absorção de Ca e Vit. D
• Atraso na absorção de água
3. CAUSAS DE MÁ ABSORÇÃO
A. Doenças Pancreáticas
Adulto
- Pancreatite crónica
- Cancro do pâncreas
- Ressecção pancreática
- Zollinger-Ellison (gastrinoma)
- Somatostatinoma
Criança
- Fibrose quística
- Sindrome de Shwachman-Diamond
- Sindrome de Johanson-Blizzard
- Deficiência congénita de tripsina, quimotripsina e carboxipeptidase
COMENTÁRIOS
A pancreatite crónica é a causa mais comum de esteatorreia no adulto. Esta ocorre
quando a destruição pancreática é extensa e existe uma redução de 90% na lipase
pancreática.
O Ca do pâncreas e a ressecção cirúrgica parcial são causas raras de esteatorreia.
Na síndrome de Zollinger-Ellison pode ocorrer esteatorreia porque o pH baixo no estômago contribui para a má digestão e má absorção das gorduras.
O somatostatinoma origina esteatorreia porque inibe a secreção pancreática enzimática e de bicarbonato, além de provocar hipocinésia vesicular.
Na criança, a fibrose quística é a causa mais comum de insuficiência pancreática. Na
250
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
sindrome de Schwachman-Diamond há hipoplasia pancreática, com deficiência em
lipase e tripsina. A sindrome de Johanson-Blizzard é muito rara.
B. Distúrbios dos Sais Biliares
Diminuição da sua produção
- Doença hepatocelular
Diminuição da sua excreção no lume intestinal
- Atrésia biliar
- Obstrução biliar (cálculo, tumor, estenose)
Diminuição da sua circulação entero-hepática
- Ressecção ileal
- Doença ileal
- Bypass ileal (jejuno-ileostomia)
Depleção da sua concentração intraluminal
- Drogas (colestiramina, neomicina)
- Sindrome de Zollinger-Ellison
- Proliferação bacteriana intestinal
- Pseudo-obstrução intestinal
COMENTÁRIOS
Os sais biliares agregam-se para a formação de micelas. Estas solubilizam os ácidos
gordos e monoglicerídeos, formando-se micelas mistas hidrosolúveis, que são absorvidas na superfície luminal dos enterócitos.
Quando há diminuição da concentração micelar para valores críticos, ocorre má absorção de gorduras. Essa redução na concentração das micelas pode ser motivada por
uma das quatro causas acima indicadas.
É importante sublinhar que cerca de 30% dos ácidos gordos de cadeia média são
hidrosolúveis, não requerendo a lipase pancreática para a sua digestão, nem os ácidos
biliares para a sua solubilização micelar. Não são incorporados em quilomicrons, sendo
libertados directamente na veia porta, ao contrário dos restantes ácidos gordos que se
incorporam em quilomicrons e são transportados pelo sistema linfático.
C. Causas Gástricas
O estômago tem três importantes funções na digestão. Serve de reservatório dos alimentos, auxilia no processo de digestão pela acção do suco gástrico e regula a entrada dos alimentos no intestino delgado. Estas actividades podem estar comprometidas
após intervenções cirúrgicas: Billroth I, Billroth II e vagotomia com piloroplastia. A
251
Doenças do Aparelho Digestivo
esteatorreia é mais severa após intervenções do tipo Billroth II, sendo consequência
da diminuição da secreção ácida e da proliferação bacteriana intestinal.
D.Causas Intestinais
D1. Anatómicas
- Sindrome do intestino curto
- Insuficiência arterial e isquémia intestinal
D2. Por lesão ou deficiência da mucosa do intestino delgado
- Doença celíaca e entidades relacionadas
- Sprue tropical
- Gastroenterite eosinofílica
- Enterite regional (doença de Crohn)
- Doença de Whipple
- Agentes terapêuticos (neomicina, colchicina, metotrexato)
- Abetalipoproteinémia
- Acrodermatite enteropática
- Enterite rádica
- Infecções
. Agudas: bactérias, vírus, fungos e parasitas
. Crónicas: tuberculose, sprue tropical, d. de Whipple
. Enteropatia por HIV
- Deficiência em lactase, sucrase-isomaltase, maltase-glucoamilase
- Má absorção congénita de glicose-galactose
- Miscelânea: má nutrição, s. de Zollinger-Ellison
COMENTÁRIOS
Algumas destas entidades serão objecto de tratamento específico em capítulos ulteriores.
A gastroenterite eosinofílica é uma entidade pouco comum, mas importante.
Numerosos eosinófilos infiltram o estômago e por vezes o intestino delgado. Além
desta infiltração celular, de predomínio na submucosa, há associadamente edema,
fibrose e dilatação vascular frequente. Têm sido descritos envolvimentos do esófago,
pâncreas, apêndice e cólon.
A maioria dos doentes têm entre 30-40 anos de idade, a causa é obscura (etiologia
alérgica?), há elevação sérica das imunoglobulinas E, e a resposta à corticoterápia é
notável. Os sintomas clínicos dependem do local preferencial de envolvimento. Podem
ocorrer vómitos devido a aperto antropilórico, ou do intestino delgado. A dor abdo-
252
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
minal é comum. Podem surgir diarreia, má absorção e perda de peso. As perdas proteicas podem ser significativas, e o envolvimento das serosas pode condicionar ascite e peritonite. É característica a eosinofilia periférica.
O diagnóstico é estabelecido por biópsias do estômago e /ou jejuno, sendo necessária a colheita de vários fragmentos dado que a afecção pode ser multifocal. A prednisolona é o tratamento ideal.
Tem aumentado a listagem dos agentes terapêuticos associados à má absorção.
Alguns fármacos, como a neomicina, a colchicina, o metotrexato e a colestiramina
(que fixa os sais biliares) causam invariavelmente má absorção de gorduras, e eventualmente de outros nutrientes. A má absorção de folatos pode ocorrer com a fenformina, a fenitoína e a pílula contraceptiva.
D3. Por lesões da submucosa
Lesões infiltrativas
- Amiloidose
- Mastocitose sistémica
- Linfoma
Fibrose
- Enterite rádica
- Esclerose sistémica
Obstrução linfática
- Linfangiectasia intestinal
Vascular
- Isquémia intestinal
- Vasculites: doença de Behçet, púrpura de Henoch-Schönlein, arterite de
células gigantes, poliarterite nodosa e doença de Köhlmeier-Degos (papulose atrófica maligna).
COMENTÁRIOS
Algumas destas situações serão tratadas em capítulos ulteriores.
A amiloidose primária ou secundária pode atingir o intestino delgado e originar má
absorção, devido a envolvimento vascular da submucosa. O diagnóstico é feito por
biópsia rectal.
A mastocitose sistémica é uma afecção rara. É caracterizada pela acumulação anormal
de mastócitos (que libertam histamina), na pele, fígado, baço e medula óssea. Em
cerca de 50% dos casos há envolvimento do tracto gastrointestinal. A mucosa intestinal evidencia atrofia mais ou menos marcada das vilosidades, com infiltração de
mastócitos. Os sintomas gastrointestinais incluem: vómitos, dor abdominal, diarreia e
253
Doenças do Aparelho Digestivo
esteatorreia. A hipersecreção ácida gástrica pode originar úlcera péptica. Ocorrem por
vezes crises de taquicardia, flushing, prurido e cefaleias. Os inibidores H2 e o cromoglicato dissódico controlam a diarreia.
A linfangiectasia intestinal pode ser primária, ou secundária a obstrução dos linfáticos. No adulto, esta entidade pode ser induzida por factores mecânicos: tumor maligno intestinal, fibrose retroperitoneal, sarcoidose e pericardite constritiva. A obstrução
ou a hipoplasia dos vasos linfáticos do intestino delgado causam aumento da pressão linfática intestinal, com dilatação dos vasos linfáticos da mucosa, submucosa e
subserosa. Esta dilatação induz distorção da arquitectura das vilosidades. Há exsudação linfática, com perdas proteicas e lipídicas, induzindo hipoproteinémia com edema
periférico, e esteatorreia.
D4. Distúrbios da motilidade
Perturbações endócrinas e metabólicas
- Doenças da tiróide
- Diabetes mellitus
- Hipoadrenalismo (?)
- Hipoparatiroidismo (?)
Pseudo-obstrução intestinal
Agentes terapêuticos
- Drogas com efeito anticolinérgico (propantelina, benztropina e antidepressores tricíclicos)
COMENTÁRIOS
A diabetes mellitus e o hipotiroidismo originam hipomotilidade com proliferação bacteriana intestinal e esteatorreia eventual. O hipertiroidismo provoca diarreia por aceleração do trânsito intestinal.
Os agentes terapêuticos acima indicados podem induzir hipomotilidade intestinal com
proliferação bacteriana.
D5. Causas genéticas
Abetalipoproteinémia
Doença de inclusões das microvilosidades
Acrodermatite idiopática
COMENTÁRIOS
A abetalipoproteinémia é uma doença rara, de natureza autossómica recessiva, caracterizada pelo facto de os triglicerídeos re-esterificados nos enterócitos, não serem
254
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
englobados em quilomicrons, por ausência da apolipoproteína B-48, que não é sintetizada nesta enfermidade. Os triglicerídeos acumulam-se nos enterócitos, e também
nos hepatócitos. Os doentes têm défice de vitaminas A, D, E e K. Dado que não existem quilomicrons para o transporte dos nutrientes essenciais para os tecidos, os
doentes têm deficiências de crescimento, e apresentam diarreia e esteatorreia. A deficiência em vit. E induz acantocitose e anomalias neurológicas: ataxia progressiva, retinite pigmentar atípica e polineuropatia. Altas doses de vit. E podem prevenir ou estabilizar estas complicações neurológicas.
A doença de inclusões nas microvilosidades é uma condição autossómica recessiva
caracterizada por anomalias na arquitectura das vilosidades e inclusões citoplasmáticas apicais. Origina severa diarreia, esteatorreia e morte precoce.
A acrodermatite enteropática, é uma afecção autossómica recessiva, e as suas manifestações estariam relacionadas com a deficiência em zinco. As lesões cutâneas e a
má absorção são as características desta entidade, que respondem à terapêutica com
zinco.
4. MEIOS DE DIAGNÓSTICO
São múltiplos os meios de diagnóstico da má absorção e das suas causas:
A – Endoscopia
B – Biópsia intestinal
C – Testes bioquímicos
D – Exames microbiológicos
E – Testes hematológicos
F – Radiologia
A – Endoscopia
O exame endoscópico gastroduodenal, a enteroscopia e a colonoscopia com visualização do íleo, complementadas com biópsia, são estudos de muito interesse diagnóstico no âmbito dos quadros de má absorção.
Além destes exames tradicionais, surgiu recentemente um outro meio endoscópico de
diagnóstico, a videocápsula, que possibilita a visualização do intestino delgado sem
necessidade de intubação do doente. Prevê-se que possa ter interesse no estudo de
várias patologias, nomeadamente relacionadas com situações de má absorção.
255
Doenças do Aparelho Digestivo
Os exames endoscópicos convencionais, eventualmente complementados com biópsia, podem detectar as seguintes situações do intestino delgado ocasionalmente
relacionadas com má absorção:
- Diverticulose
- Ulcerações
- Processos inflamatórios
- Processos neoplásicos
B – Biópsia intestinal
A biópsia do intestino delgado pode ser realizada, de forma cega, mediante a utilização de sondas ou cápsulas perorais (cápsula de Crosby, sonda de Wood ou de Shiner,
sonda hidráulica para biópsias múltiplas), ou através de um duodenoscópio ou enteroscópio. Eventualmente podemos também colher biópsias do ileo mediante a colonoscopia, e do recto com a utilização do rectoscópio.
A técnica mais comummente utilizada é a biópsia endoscópica do intestino delgado
proximal, que pode ser muito útil, ou decisiva, no diagnóstico das seguintes situações:
INTERESSE DA BIÓPSIA DO INTESTINO DELGADO NO CONTEXTO DA MÁ ABSORÇÃO
• Lesões difusas da mucosa com achado histológico que define o diagnóstico
Doença celíaca
Doença de Whipple
Abetalipoproteinémia
Hipogamaglobulinémia
• Lesões difusas da mucosa com má absorção mas sem achados específicos na biópsia
Sprue tropical
Deficiência em folato e Vit. B12
Enterite rádica
Sindrome de Zollinger-Ellison
Infecção intestinal por HIV
• Lesões multifocais da mucosa com achados típicos mas com possível erro de amostragem
Doenças parasitárias
Amiloidose
Doença de Crohn
Enterite eosinofílica
Linfangiectasia
Linfoma
Mastocitose
Doença intestinal imunoproliferativa (IPSID)
Mycobacteriumavium-intercelular
• Quadro de má absorção com biópsia normal
Doença pancreática
Deficiência primária em dissacaridases
Doença hepática
256
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
C – Testes bioquímicos
Os testes bioquimicos actualmente disponíveis destinam-se a avaliar quatro áreas da
função do intestino delgado:
(1) Absorção e má absorção de macronutrientes
(2) Proliferação bacteriana
(3) Integridade da barreira intestinal
(4) Motilidade e tempo de trânsito
(1) Absorção e má absorção de macronutrientes
Teste respiratório com trioleina marcada com 13C. Trata-se de um teste recente, útil
para estudar a má absorção por insuficiência pancreática ou doença da mucosa intestinal. O substrato ingerido pelo doente é objecto de degradação intestinal, com libertação de 13CO2, que é exalado na respiração. A quantidade exalada é medida por
espectrometria de massa. Vem substituir o clássico teste da trioleina marcada com o
radioisótopo 14C.
Análise quantitativa da gordura fecal. A gordura fecal é avaliada no volume fecal recolhido durante 3 dias. É um teste clássico, ainda utilizado nalguns centros, mas que
tende a ser substituído pelo teste respiratório. O valor normal de gordura nas fezes
de 24 horas, é de 0-20 mmol.
Teste da D-Xilose. Visa estudar a integridade da mucosa intestinal em termos de capacidade de absorção e avaliar se a esteatorreia é motivada por lesão da mucosa do
intestino delgado. A xilose é uma pentose que é absorvida, inalterada, na porção proximal do intestino delgado. A mensuração da xilose no sangue ou na urina, após uma
dose oral, mede a capacidade global de absorção do intestino delgado. É um teste
que tem limitações, na medida em que é influenciado por vários factores: esvaziamento gástrico, função renal, proliferação bacteriana intestinal, estado de hidratação, presença de ascite, hipertensão portal, terapêutica com aspirina, indometacina e neomicina. Após ingestão de 25 gr de D-Xilose, os valores normais no volume urinário das
5 horas seguintes é superior a 5 gr; cifras entre 4-5 gr são equívocas, e inferiores a
4 gr são muito sugestivas de má absorção.
Teste respiratório do hidrogénio. Quando uma dose fisiológica de lactose é ingerida
(até 20 gr de lactose, em função da idade e do peso corporal), toda ela é eficientemente absorvida no intestino em indivíduos com lactase suficiente na mucosa intestinal. Contudo, se existe défice em lactase, a lactase alcança o cólon onde é metabolizada pela flora bacteriana, com produção de H2. Foi evidenciado que a quantidade
de H2 na respiração é proporcional à produzida no cólon. Esta é a base deste teste
respiratório.
257
Doenças do Aparelho Digestivo
(2) Proliferação bacteriana
A proliferação bacteriana no intestino delgado é definida como um aumento do número ou alteração no tipo de flora entérica de suficiente magnitude para ter significado
clínico (>106 por grama de conteúdo do tracto intestinal). O significado clínico é usualmente definido pela presença de dor, ou sinais de má absorção. Esta situação responde bem à antibioterápia.
Esta proliferação bacteriana ocorre em diferentes partes do intestino delgado, quando estão perturbados um ou mais dos seguintes mecanismos:
a)Diminuição da acidez gástrica
b) Diminuição da actividade propulsiva intestinal
c) Incompetência da válvula ileo-cecal, permitindo o refluxo das bactérias do cólon
d) Diminuição da secreção de agentes antibacterianos, designadamente imunoglobulina A, ácidos biliares e defensinas.
Têm sido sugeridos vários testes para avaliar a proliferação bacteriana: o teste respiratório da glicose, o teste respiratório da lactulose e o teste respiratório com 13C/14CXilose, provavelmente o mais fidedigno. Este teste baseia-se no mesmo princípio dos
outros: a capacidade das bactérias metabolizarem uma dose de 1 gr de 14C-Xilose, com
detecção do 14CO2 expirado após 4 horas.
(3) Integridade da barreira intestinal
Esta área de estudo é provavelmente a mais excitante das duas últimas décadas, mas
ainda não se encontra muito divulgada. Há várias situações em que a barreira intestinal está alterada, e existem várias variantes do método de detecção.
O teste de permeabilidade de Menzies, utilizando a dupla lactulose/rhamnose, ou a
dupla lactulose/manitol, baseia-se no facto de que foram evidenciadas claras diferenças na captação de monossacarídeos ou dissacarídeos na mucosa lesada. Os primeiros seguem uma via transcelular, enquanto que os segundos são captados unicamente por via paracelular, reflectindo perda da integridade das junções entre os enterócitos.
Mais recentemente, foram descritas várias técnicas de cromatografia líquida de alta
resolução, que possibilitam uma melhor resolução dos açucares no soro e na urina.
Este teste avalia alterações na permeabilidade que podem ocorrer em consequência
de infecções, da acção dos AINE’s, da quimioterápia, da doença de Crohn e da doença celíaca. Embora não seja um teste específico, é um indicador importante de severidade, podendo ser utilizado na monitorização da actividade de uma doença e da
possibilidade de uma recidiva.
258
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
(4) Motilidade e tempo de trânsito
O efeito de alterações no esvaziamento gástrico e na função motora do intestino delgado pode avaliar-se mediante dois testes: o teste respiratório do esvaziamento gástrico, utilizando o ácido octanóico marcado com 13C, ou o ácido acético marcado igualmente com este isótopo estável; e o teste da lactose/ureide, marcado também com
13
C, que avalia o tempo de trânsito no intestino delgado. A conjugação destes dois
testes respiratórios pode ser de grande utilidade para uma avaliação de quadros de
dismotilidade no contexto da má absorção.
D – Exames microbiológicos
Idealmente, uma amostra fresca de 20-40 gr de fezes deve ser examinada dentro de
30 minutos da colheita. Os agentes patogénicos detectados, ocasionalmente relacionados com quadros de má absorção, podem ser os seguintes:
(1) Parasitas
Protozoários
Giardia lamblia
Entamoeba histolytica
Balantidium coli
Criptosporidium parvum
Isospora belli
Microscoporidia
Nemátodos
Ancylostoma duodenale
Ascaris lumbricóides
Strongyloides stercoralis
Trichuris trichiura
Necator americanus
Tremátodos
Schistosoma mansoni
Schistosoma japonicum
Echinostoma species
Fasciolopsis buski
Céstodos
Diphyllobothrium latum
Hymenolepsis nana
Hymenolepsis diminuta
Taenia saginata/Taenia solium
259
Doenças do Aparelho Digestivo
(2) Bactérias
Agentes bacterianos detectáveis em cultura:
Staphylococcus aureus
Bacillus cereus e Clostridium perfringens
Clostridium difficile
E. Coli enteropatogénica, toxigénica, invasiva e hemorrágica
Salmonela
Shigella
Yersinia enterocolitica
Vibrio cholerae
Campylobacter
(3) Vírus
Rotavirus (diagnóstico por ELISA)
Agentes Norwalk-like (diagnóstico por microscopia electrónica ou por
ELISA/RIA).
E – Testes hematológicos
São vários os testes hematológicos com interesse na abordagem do doente com uma
síndrome de má absorção:
(1) Hemoglobina e fórmula sanguínea
Hemoglobina
Contagem de reticulócitos
Índices dos glóbulos vermelhos
Morfologia dos glóbulos vermelhos
Glóbulos brancos e sua diferenciação
Contagem de plaquetas
(2) Resposta na fase aguda
Proteína C-reactiva
Velocidade de sedimentação
Viscosidade plasmática
(3) Testes de coagulação
Tempo de protrombina
APTT
Marcadores de coagulação, fibrinólise e trombofilia na doença de Crohn
260
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
(4) Metabolismo do ferro, folato e Vit. B12
Ferro
PARÂMETROS DO FERRO EM VÁRIAS SITUAÇÕES
Normal
Carência em ferro
Doença crónica
Sobrecarga em ferro
• Ferritina (μg/L)
10-150
< 10
> 150
> 250
• Ferro (μmol/L)
8-28
<8
<8
> 30
• TIBC * (μmol/L)
45-72
45-96
< 40
< 45
• Transferrina (gr/L)
2-3.9
>4
<2
<2
• Saturação da
15-48
< 15
< 25
> 60
transferrina (%)
* TIBC – Total iron binding capacity
Folato
O folato sérico costuma baixar nos quadros de má absorção. Aliás, é uma das vitaminas mais frequentemente em défice após cirurgia da parte alta do intestino delgado,
no doente com má nutrição ou má absorção, ou nas situações proliferativas da pele,
intestino ou medula óssea que consomem muito folato.
Vit. B12
O teste de Schilling tem interesse na distinção entre anemia perniciosa e má absorção, quando o valor sérico da Vit. B12 está baixo. Avalia a absorção de Vit. B12, mediante a detecção da quantidade excretada na urina, após a ingestão de uma dose oral
de Vit. B12 marcada com um radioisótopo, associado ou não a factor intrínseco.
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS: % DE RADIOACTIVIDADE EXCRETADA NAS 24 HORAS
• Normal
B12
11-32
B12 + Factor intrínseco
11-32
• Anemia perniciosa
0-6.8
3.1-30
• Má absorção
< 11
< 11
• Síndrome da ansa cega *
< 11
< 11
* Ambos os valores normalizam após antibioterápia
261
Doenças do Aparelho Digestivo
F – Radiologia
No âmbito da má absorção, o estudo radiológico mais importante é o exame baritado do intestino delgado, idealmente por enteroclise.
Em termos gerais, este estudo radiológico pode evidenciar aspectos característicos de
esteatorreia ou definir alterações específicas.
(1) Características radiológicas de esteatorreia
Dilatação, segmentação, floculação e fragmentação do bário
(2) Condições com alterações específicas
Doença de Crohn
Linfoma
Esclerodermia
Ressecção intestinal
Ansa cega
Diverticulose jejunal
Estenoses e fístulas
Outras doenças do intestino delgado
5. TRATAMENTO
O tratamento de uma síndrome de má absorção implica, por um lado, ministrar um
tratamento de suporte, para normalizar carências em vitaminas, sais minerais e calorias. Por outro lado, é fundamental equacionar o tratamento específico da situação.
Em capítulos subsequentes, abordaremos o tratamento das principais situações de má
absorção.
262
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
REFERÊNCIAS
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263
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Celíaca
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XI
DOENÇA CELÍACA
1. Definição
2. Epidemiologia
3. Patofisiologia
4. Clínica
5. Diagnóstico
6. Complicações
7. Tratamento
265
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Celíaca
1. DEFINIÇÃO
A doença celíaca, ou enteropatia sensível ao glúten, é caracterizada por lesão difusa
da mucosa jejunal desencadeada pelo glúten, uma proteína existente no trigo, centeio e cevada.
A expressão da doença é variada, podendo definir-se os seguintes tipos:
(a) Doença celíaca típica
É uma doença na sua expressão completa, com atrofia das vilosidades e sinais típicos de má absorção.
(b) Doença celíaca atípica
É uma forma com expressão completa no plano histológico, associada a manifestações atípicas: letargia, anemia, pequena estatura, atraso na puberdade, artralgias e infertilidade.
(c) Doença celíaca silenciosa
Trata-se de uma situação detectada após “screening” serológico, caracterizada pela
existência de um padrão histológico de doença celíaca em doente assintomático.
(d) Doença celíaca potencial
Embora a mucosa intestinal se encontre aparentemente normal, existem anomalias
subtis, designadamente aumento dos linfócitos intraepiteliais. Estes doentes apresentam positividade do anticorpo anti-endomísio, podendo apresentar-se assintomáticos ou com sintomas intestinais. Com o tempo, podem desenvolver um quadro florido de doença celíaca.
2. EPIDEMIOLOGIA
É uma das mais comuns e crónicas enfermidades nos países ocidentais. Na Europa, a
prevalência situa-se entre 0.3 – 1%.
Só uma pequena percentagem de doentes com esta afecção são detectados na rotina clínica. Muitos escapam ao diagnóstico, a não ser que sejam identificados por
meios serológicos. Aceita-se presentemente o conceito do “iceberg” celíaco, traduzindo o facto de que só uma diminuta percentagem de doentes são objecto de um diagnóstico definitivo de doença celíaca.
Seja qual for a forma de expressão da doença, todos os doentes celíacos estão expostos às complicações desta enfermidade, nomeadamente anemia, infertilidade, osteoporose e linfoma.
267
Doenças do Aparelho Digestivo
Estão identificados os seguintes factores de risco:
Genética. O componente major da predisposição genética localiza-se na região HLA do
cromossoma 6. A doença celíaca está fortemente associada aos antigénios HLA classe II e cerca de 90% dos doentes evidenciam a presença dos alelos HLA, DQA1*0501
e DQB1* 0201.
Idade. Em estudos de rastreio apurou-se uma relação inversa entre a prevalência da
doença celíaca e a idade.
Sexo. Prevalência ligeiramente aumentada no sexo feminino.
Dieta. A doença celíaca só aparece quando o glúten está presente na dieta.
Outros factores de risco. Diabetes mellitus de tipo 1, doenças auto-imunes do fígado,
tiróide e pulmão, sindrome de Sjögren, DII, sindrome de Down e deficiência em IgA (a
prevalência aumenta dez vezes nesta última situação).
Relativamente à incidência, é variável nos vários países Europeus, desde 0.078 por
1000 nascimentos na Grécia, até 3.51 na Suécia. Os dados actuais indicam um aumento na incidência, provavelmente em consequência dos actuais testes de rastreio da
doença celíaca.
3. PATOFISIOLOGIA
A doença celíaca é um distúrbio multifactorial, dependente de factores genéticos e
ambientais para a sua expressão. Embora a sua patogénese não esteja ainda completamente esclarecida, há evidência que sugere tratar-se de um processo auto-imune
desencadeado e perpetuado por um antigénio externo, o glúten da dieta.
O termo glúten é genericamente aplicado a uma família de proteínas encontradas no
trigo, na cevada e no centeio. Todas as proteínas que são agressivas para o doente
celíaco são ricas em prolina e glutamina, e são colectivamente designadas por prolaminas. As fracções de prolaminas dos vários cereais têm diferentes nomes: gliadina
(trigo), secalina (centeio) e hordeina (cevada). As prolaminas da aveia representam
somente 5-15% do total de proteínas, o que explica a tolerância do doente celíaco a
este cereal. A proteína mais tóxica é a gliadina, que compreende cerca de 50% das
proteínas dos cereais. Numa simples variedade de trigo, há cerca de 45 diferentes gliadinas, que são subdivididas em fracções a, b, gama e w, de acordo com a sua mobilidade electroforética.
268
INTESTINO - Doença Celíaca
Foi determinada a sequência da A-gliadina, uma proteína com 266 aminoácidos.
Péptidos derivados da A-gliadina têm efeitos lesivos na doença celíaca, de acordo com
estudos in-vitro e in-vivo.
As anomalias da mucosa jejunal constituem o aspecto essencial da doença celíaca.
Podem resumir-se nos seguintes pontos:
(a) Mucosa plana com aspecto em mosaico em microscopia de dissecção.
(b) Ausência de vilosidades. Criptas hipertrofiadas.
(c) Células da mucosa superficial de aspecto cúbito, aparentando estratificação,
com bordadura em escova discretamente desenvolvida.
(d) Infiltrado denso de linfócitos e células plasmáticas no córion. Aumento dos linfócitos intraepiteliais.
Embora este padrão histológico seja típico da doença celíaca, há outras entidades que
podem apresentar atrofia das vilosidades intestinais:
Sprue colagénico
Intolerância à soja
Linfoma mediterrânico
Gastroenterite
Má nutrição proteica
Sprue tropical
Enteropatia por HIV
Gastroenterite eosinofílica
Sprue refractário
Intolerância à proteína do leite de vaca
Síndromes de imunodeficiência
Kwashiorkor
Parasitoses
Isquémia intestinal
Proliferação bacteriana
Lesão por drogas ou por radiações
Recentemente provou-se que existe um espectro na sensibilidade ao glúten, com as
correspondentes graduações nas manifestações histológicas. De facto, pensa-se que
a típica mucosa atrófica da doença celíaca é o estádio final de uma imunoreacção
dependente das células T, que evolui em três fases:
(a) Grau I – Infiltração isolada de linfócitos intraepiteliais, especialmente linfócitos
T CD 8+, com mucosa estruturalmente normal;
(b) Grau II – Lesão hiperplástica com hipertrofia das criptas;
(c) Grau III – Estádio final, com destruição das vilosidades.
269
Doenças do Aparelho Digestivo
Embora a enteropatia celíaca se localize preponderantemente no duodeno e no jejuno proximal, a extensão da doença é variável, podendo invadir áreas mais distais.
A doença celíaca resulta provavelmente de uma agressão de base imunológica. Com
efeito, foi demonstrado recentemente que a transglutaminase, uma enzima tissular,
é o auto-antigénio responsável pela positividade do anticorpo anti-endomísio. A gliadina é um excelente substrato da transglutaminase, dado o seu elevado teor em glutamina (cerca de 30%). Estes achados suportam a teoria auto-imune por várias razões:
(a) A lesão do epitélio intestinal, induzida pelo glúten ou por outros agentes (por
ex. vírus) pode desencadear a libertação extracelular de transglutaminase,
sobretudo a partir de células mesenquimatosas da lâmina própria.
(b) A gliadina é transformada em gliadina/transglutaminase.
(c) Neo-epitopos iniciariam uma resposta imunológica em indivíduos genéticamente predispostos, directamente contra a gliadina e a transglutaminase.
A provável sequência de eventos que culminaria na lesão intestinal seria:
(a) A deaminação da gliadina pela transglutaminase origina neo-epitopos que se
ligam a moléculas HLA-DQ2, localizadas nas células apresentadoras de antigénios (por ex. macrófagos).
(b) A interacção entre péptidos da gliadina e moléculas HLA activa as células intestinais T, através do respectivo receptor.
(c) A libertação de citocinas pró-inflamatórias (or ex. IFN-gama, TNF-a e IL-2) poderia lesar os enterócitos, aumentar a proliferação das criptas e originar o quadro histopatológico final da doença celíaca.
4. CLÍNICA
A doença celíaca apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas. O diagnóstico será frequentemente omitido a não ser que seja activamente considerado em
doentes com aspectos clínicos e laboratoriais que indiciam essa possibilidade. São
características clínicas e laboratoriais sugestivas de doença celíaca:
História de doença celíaca na infância;
Dor abdominal recorrente na infância;
Atraso na puberdade;
Baixa estatura;
Perda de peso;
Diarreia;
Sindrome de má absorção;
270
INTESTINO - Doença Celíaca
Úlceras aftosas recorrentes na boca;
Anemia, deficiência em ferro e folato;
Hipocalcémia, osteoporose, osteomalácia;
Infertilidade e abortos recorrentes;
Distúrbios neurológicos inexplicáveis;
Hipertransaminasémia não esclarecida.
Tal como na prática pediátrica, o adulto pode apresentar formas típicas ou atípicas de
doença celíaca, ou ainda formas silenciosas. A maioria dos adultos apresentam queixas triviais ou não específicas. Muitas vezes o diagnóstico é presumido com base em
anomalias laboratoriais detectadas em controlos de rotina: anemia, elevação do volume corpuscular médio, deficiência em ferro ou folato, hipocalcémia com hipofosfatémia e elevação da fosfatase alcalina, indicando osteomalácia. Alguns casos são diagnosticados pela história familiar ou em programas de rastreio.
Os sintomas e sinais de apresentação clínica da doença celíaca podem ser:
Muitas afecções ocorrem em associação com a doença celíaca, o que pode dificultar
o diagnóstico:
SINTOMAS E SINAIS DA DOENÇA CELÍACA
• Gerais
• Hematológicos
Baixa estatura
Anemia
Perda de peso
Deficiência em ferro e folato
Lassidão / letargia
Volume corpuscular médio ?
Edema
Manifestações hemorrágicas
Equimoses
• Bioquímicos
Koiloniquia
Hipocalcémia
• Gastrointestinais
Fosfatase alcalina ?
Anorexia, náuseas, vómitos
Hipertransaminasémia
Glossite, úlceras na boca
• Reprodução
Distensão abdominal e dor
Infertilidade
Flatulência
Abortos frequentes
Diarreia, obstipação
• Músculo-esqueléticos
• Psiquiátricos
Osteomalácia, osteoporose
Depressão
Miopatias
Ansiedade
Espasmos, tetania, parestesias
• Renal
• Neurológicos
Neuropatia periférica
Diurese nocturna
Ataxia
• Pele
Epilepsia
Dermatite herpetiforme
Pigmentação
271
Doenças do Aparelho Digestivo
Diabetes mellitus tipo 1
Doença hepática auto-imune
Doenças da tiróide
Pneumopatias (asma e alveolite fibrosante)
Doença inflamatória intestinal
Síndroma de Sjögren
Distúrbios nas paratiróides
Deficiência em IgA
5.DIAGNÓSTICO
Um elevado índice de suspeição é essencial para identificar doentes com enteropatia
por glúten. Uma vez considerada essa possibilidade, são os seguintes os testes que
confirmam o diagnóstico.
(1) Testes hematológicos e bioquímicos
(2) Biópsia do intestino delgado
(3) Marcadores serológicos
(4) Testes de absorção intestinal
(5) Imagiologia
(1) Testes hematológicos e bioquímicos
Os achados que usualmente se detectam são:
Anemia
↓ ferro, folato e vit. B12 no soro
Volume corpuscular médio ↓ (por carência em ferro) ou ↑ (por carência em folato
e vit. B12)
Hipoesplenismo (trombocitose, corpos de Howell-Jolly)
Eventualmente pancitopenia
Tempo de protrombina prolongado (raro)
Linfocitopenia ocasional
Hipocalcémia, hipofosfatémia e fosfatase alcalina elevada (osteomalácia)
↑ Transaminases (ocasional)
Hipoalbuminémia
Deficiência em IgA
272
INTESTINO - Doença Celíaca
(2) Biópsia intestinal
Deve ser realizada em todos os doentes com suspeita de doença celíaca. Actualmente,
a maioria das biópsias no adulto são obtidas através do fibro ou videoendoscópio.
Os achados histológicos típicos da doença celíaca foram já explicitados. Com a instituição de uma dieta isenta em glúten, há uma restauração integral da mucosa intestinal.
Sobretudo na criança, há quem proponha um teste de sobrecarga com glúten após
12-24 meses de terapêutica da doença com dieta sem essa substância. Uma nova biópsia é obtida quando reaparecem os sintomas, ou 3-6 meses após essa sobrecarga.
A deterioração da arquitectura histológica confirma a persistência da intolerância ao
glúten. Este teste é actualmente utilizado só em casos seleccionados, nomeadamente quando há dúvidas no diagnóstico, nos casos diagnosticados antes dos 2 anos de
idade (confusão com outras enteropatias) ou no jóvem que deseja abandonar a dieta
sem glúten. A sobrecarga com glúten não deve ser realizada antes dos 6 anos de
idade, para evitar lesões dentárias. No adulto, este teste é raramente utilizado.
(3) Marcadores serológicos
Os testes serológicos estão especialmente indicados nas seguintes situações:
(a) Se a probabilidade de doença celíaca é baixa. Um teste negativo evita a biópsia.
(b) Nos rastreios de grupos de particular risco, designadamente em parentes próximos de doentes celíacos.
(c) Na monitorização da aderência à terapêutica sem glúten.
(d) No diagnóstico da doença em crianças, evitando as biópsias.
Os marcadores serológicos são os seguintes:
Anticorpo antigliadina
Anticorpo antiendomísio
Anticorpo antireticulina
Anticorpo antitransglutaminase
O anticorpo antigliadina, classe IgA, avaliado por métodos ELISA, tem uma sensibilidade de 75-93% e uma elevada especificidade (>95%). É importante sublinhar que há
várias entidades onde esse anticorpo pode surgir positivo (ao contrário do anticorpo
antiendomísio):
Esofagite
Gastroenterite recente
Colite ulcerosa
273
Doenças do Aparelho Digestivo
Fibrose quística
Sindrome de Down
Gastrite
Alergia à proteína do leite de vaca
Doença de Crohn
Artrite reumatóide
Os anticorpos antiendomísio dirigem-se contra antigénios da matriz colagénica dos
tecidos. O método usual de detecção do IgA deste anticorpo é por imunofluorescência indirecta. A especificidade deste teste aproxima-se dos 100%. A sensibilidade ronda
os 90%, pelo que é conveniente utilizar mais do que um teste.
Os anticorpos antireticulina reagem com fibrilhas (reticulina) do tecido conectivo extracelular. São detectadas por imunofluoescência indirecta. A sua sensibilidade é inferior
à dos anticorpos antiendomísio.
Os anticorpos anti-transglutaminase encontram-se em fase de desenvolvimento, aventando-se a hipótese de poderem vir substituir os testes convencionais.
(4) Testes de má absorção
Estão descritos no capitulo deste livro sobre “Síndromes de Má Absorção”.
(5) Imagiologia
Não é necessário realizar o estudo baritado do intestino delgado em todos os doentes. As principais indicações deste exame são:
- Doentes severamente afectados, com perda de peso, dores abdominais, sintomas
de obstrução ou com massa abdominal;
- Exames laboratoriais muito alterados (por ex. anemia severa, acentuada baixa de
albumina);
- Sangue oculto nas fezes;
- Má resposta à dieta sem glúten, desde início, ou após um período de boa resposta (hipótese de complicações da doença celíaca, designadamente linfoma ou
carcinoma).
- Em certos casos, designadamente quando há suspeita de complicações, é importante realizar outros estudos imagiológicos: Ecografia, TAC ou Ressonância
Magnética.
274
INTESTINO - Doença Celíaca
6. COMPLICAÇÕES
As potenciais complicações da doença celíaca são:
(1) Malignas
Linfoma
Carcinoma do esófago
Carcinoma do jejuno
(2) Não malignas
Distúrbios no metabolismo ósseo
Atrofia esplénica e hipoesplenismo
Perturbações neuro-psiquiátricas
Distúrbios na reprodução
Jejunoileíte ulcerativa
Cavitação de gânglios do mesentério
Estas complicações surgem sobretudo nos casos em que não se fez o diagnóstico de
doença celíaca existente, ou nos doentes que não aderem à terapêutica sem glúten.
A etiologia das complicações malignas é desconhecida, aventando-se várias hipóteses:
A lesão da mucosa é pré-maligna
Carcinogénios podem facilmente penetrar numa mucosa permeável
A mucosa pode ser deficiente em enzimas que anulam esses carcinogénios
Anomalias no sistema imunitário podem predispor à malignização
O status HLA pode ter o mesmo efeito
A prevalência das lesões malignas é desconhecida. Contudo, dados de alguns grupos
de doentes seguidos durante muitos anos, evidenciam que a prevalência dos cancros
gastrointestinais é de 3-11%, sendo de 0-7% a prevalência dos linfomas.
O linfoma tem origem nas células T, sendo actualmente designado de linfoma de células T associado a enteropatia (EATL). Este tipo de linfoma tem duas formas de apresentação: (a) o diagnóstico de doença celíaca precede claramente o início dos sintomas da malignização. Estes doentes responderam inicialmente muito bem à dieta sem
glúten, mas depois deteriorou-se o seu estado pelo desenvolvimento do linfoma; (2)
a doença celíaca e o linfoma aparecem conjuntamente, dentro de um curto intervalo
de tempo.
Os principais sintomas clínicos do linfoma são: perda de peso, letargia, dor abdominal, fraqueza muscular, pirexia e linfadenopatia. Eventualmente podem surgir complicações: perfuração, obstrução e hemorragia.
275
Doenças do Aparelho Digestivo
O diagnóstico de linfoma pode ser difícil, dada a confusão eventual com sintomas da
doença celíaca. Cerca de 1/3 dos casos são diagnosticados na autópsia. É essencial
realizar um estudo baritado do intestino delgado, que define frequentemente a presença de lesões: segmentos estenosados, irregulares e múltiplos. A enteroscopia convencional pode tambem ser útil pois a maioria dos linfomas situam-se no jejuno,
ainda que seja de dificil execução e eventualmente perigosa. A nova videosonda terá
aqui provavelmente uma indicação particular. Não está definido o valor diagnóstico
da ecografia, da TAC e da RM nessa situação. Por vezes, só a laparotomia exploradora define o diagnóstico. A cirurgia, a radioterápia e a quimioterápia são as modalidades de tratamento, dependentes da localização e do estadiamento do linfoma.
Quanto às complicações não malignas, deve sublinhar-se que a doença celíaca predispõe a anomalias do metabolismo ósseo e do cálcio, de que podem resultar raquitismo, osteomalácia e osteoporose. A dieta sem glúten é o tratamento mais eficaz destas complicações, sobretudo em crianças. No adulto, há necessidade eventual de complementar essa terapêutica com suplementos de cálcio, vit. D, substituição hormonal
ou bisfosfonatos.
O hipoesplenismo, com ou sem atrofia esplénica, pode afectar até 70% dos doentes
adultos. Predispõe eventualmente a infecções de repetição. Não ocorre nas crianças.
Desconhece-se a prevalência de distúrbios neuro-psiquiátricos na doença celíaca.
Alguns doentes podem apresentar: ataxia, neuropatia periférica ou epilepsia (3-5%).
A depressão afecta cerca de 10% dos doentes celíacos.
Perturbações da reprodução são eventuais complicações da doença celíaca. A menarca é tardia e a menopausa precoce em doentes não tratados. A doença celíaca é
causa de infertilidade, eventualmente corrigida com dieta sem glúten e ácido fólico.
O aborto frequente é outra complicação na doença não tratada.
A jejunoileíte ulcerosa surge usualmente no contexto da doença celíaca, ainda que
possa ocorrer isoladamente. Febre, anorexia, desidratação, edema, diarreia e dor
abdominal são queixa usuais. Trata-se de uma situação clínica severa que exige internamento hospitalar e tratamento de suporte associado a esteróides por via endovenosa. Eventualmente há necessidade de associar azatioprina. A cirurgia é obrigatória
quando o processo se complica de perfuração, obstrução ou hemorragia. É uma complicação séria, com alta taxa de mortalidade.
A cavitação de gânglios mesentéricos é uma complicação rara, ainda que, com modernas técnicas imagiológicas, surja com mais frequência. Trata-se de uma complicação
grave, requerendo tratamento de suporte e vigilância apertada.
276
INTESTINO - Doença Celíaca
7. TRATAMENTO
O tratamento da doença celíaca consiste na eliminação radical do glúten na dieta. É
imperioso retirar da alimentação o trigo, o centeio e a cevada, podendo ser consumidos o arroz e o milho. O glúten da aveia é bem tolerado por muitos doentes. Dado
que o glúten do trigo é amplamente consumido em dietas de tipo europeu, impõe-se
um aconselhamento dietético rigoroso, persuadindo o doente da necessidade de uma
absoluta aderência ao regime alimentar prescrito. A ausência de remissão clínica
reflecte quase sempre uma incompleta eliminação do glúten da dieta. Esta restrição
dietética deve ser prescrita não só aos doentes sintomáticos, mas também nas formas subclínicas e assintomáticas. Nas raras situações em que não há resposta ao regime sem glúten, apesar da indiscutível aderência do doente, é necessária a terapêutica com esteróides, azatioprina ou ciclosporina.
Após o inicio da terapêutica, os marcadores serológicos normalizam passados alguns
meses. Estão indicados, por isso, na monitorização da aderência do doente ao regime dietético.
Os doentes celíacos devem ser vigiados durante toda a vida, preferivelmente num centro especializado. Por outro lado, deve ser feito o rastreio aos parentes próximos, utilizando os testes serológicos.
DERMATITE HERPETIFORME (DH)
É uma doença que só se desenvolve em doentes com doença celíaca.
Prevalência na Europa: 10-60/100.000 habitantes.
À semelhança do que sucede na doença celíaca, esta dermatite associa-se ao heterodímero DQα1*0501, DQβ1*0201.
Etiologia ainda não esclarecida.
Clínica:
Rash. Pequenas máculas eritematosas que se transformam em vesículas tensas,
brilhantes, cheias de um fluído claro, com involução ao cabo de 7-10 dias. Dão prurido e ardor. Este rash tem uma distribuição simétrica, poupando as palmas das
mãos e as plantas dos pés. As lesões atingem sobretudo as zonas dos cotovelos,
antebraços e joelhos.
Enteropatia. Mais de 90% de doentes com DH não têm sintomas gastrointestinais.
Alguns queixam-se de diarreia e flatulência. Em 65-75% dos doentes, existe atrofia das vilosidades na parte alta do intestino delgado. As lesões costumam ser multifocais, pelo que há necessidade de colher várias biópsias.
Perturbações endócrinas e do tecido conectivo. Ocorrem em cerca de 5% dos
doentes com DH. O problema endócrino mais comum é a doença tiroideia autoimune. Segue-se a diabetes mellitus tipo 1. Dentre as perturbações do conectivo
destaca-se a ocorrência eventual de esclerodermia, lupus eritematoso, artrite reu-
277
Doenças do Aparelho Digestivo
matóide e sindrome de Sjögren.
Malignização. O linfoma, ou outros tipos de neoplasia maligna, podem complicar
a evolução da DH.
Diagnóstico: (1) Demonstração de IgA em zonas de pele intacta, por exemplo nas papilas dérmicas, mediante biópsia; (2) biópsia intestinal obrigatória em todos os doentes.
Tratamento: 1) As lesões da pele cedem usualmente à terapêutica com dapsona, na
dose de 100 mg/dia. Se existem complicações sérias (raro), deve ministrar-se, em alternativa, sulfapiridina ou sulfametoxipiridazina; (2) Dieta isenta em glúten, mesmo que
a biópsia intestinal apareça normal. Com a aderência a esta dieta, mais de 90% dos
doentes com DH dispensam a medicação com dapsona.
278
INTESTINO - Doença Celíaca
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279
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Intolerância à Lactose
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XII
INTOLERÂNCIA À LACTOSE
1. Conceito
2. Etiologia
3. Prevalência
4. Patofisiologia e Clínica
5. Diagnóstico
6. Tratamento
281
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Intolerância à Lactose
1. CONCEITO
Os dissacarídeos (lactose, maltose, sacarose e trehalose) são moléculas constituidas
por dois monossacarídeos, que necessitam de ser hidrolisados por enzimas específicos, as dissacaridases da mucosa do intestino delgado, para serem absorvidos.
A hipolactasia primária e selectiva do adulto, é uma deficiência em lactase na mucosa intestinal, sem nenhum distúrbio nas outras dissacaridases. A intolerância à lactose é uma sindrome clínica causada pela hipolactasia, não sendo sinónimo desta. De
facto, pode ocorrer hipolactasia sem sintomas, e a lactose pode ser mal tolerada, apesar de ser hidrolisada e absorvida.
A intolerância à lactose é a mais frequente das situações de intolerância aos dissacarídeos. É sobre esta entidade que vamos tecer algumas considerações.
2. ETIOLOGIA
É geralmente aceite que o declínio na actividade da lactase intestinal é determinado
por um simples gene autossómico recessivo. Este gene da hipolactasia é considerado
um gene do desenvolvimento normal programado, existindo em todos os mamíferos
e predominantemente no homem. O declínio regular da actividade da lactase iniciase entre os 2 e 5 anos de idade. Com o declínio generalizado da actividade desta
enzima em todos os mamíferos, a persistência da lactase, e não a sua deficiência, é
que deverá ser considerada uma situação anormal.
A deficiência em lactase pode ser primária ou secundária. Esta última ocorre em qualquer doença que envolve a mucosa do intestino delgado, nomeadamente a doença
celíaca e a enterite por vírus.
3. PREVALÊNCIA
A prevalência da hipolactasia do adulto varia consideravelmente entre as raças e as
populações. Na raça branca europeia, a prevalência é geralmente inferior a 30%,
embora ultrapasse esta cifra nas zonas do sul da Europa. Na Ásia e em África, as prevalências são muito elevadas, chegando a atingir, na Tailândia, valores de 97-100%.
4. PATOFISIOLOGIA E CLÍNICA
Quando a lactose é ingerida, é desdobrada no intestino pela lactase, com formação
de glicose e galactose. A maior actividade de lactase situa-se na bordura em escova
283
Doenças do Aparelho Digestivo
dos enterócitos do jejuno, e bastante menos no duodeno e no íleo.
Na hipolactasia, a actividade da lactase diminui para cerca de 10% da encontrada na
criança. Deste modo, a lactose permanece não hidrolisada no intestino, induzindo um
efeito osmótico, com retenção de água no lume intestinal. No cólon, a lactose é metabolizada pela flora bacteriana, com formação de gases (hidrogénio, dióxido de carbono e metano) e de vários ácidos orgânicos. Deste facto resulta um segundo gradiente osmótico entre o plasma e o lume do cólon, com movimento de fluídos para o interior do intestino.
Estes eventos desencadeiam os sintomas usuais da hipolactasia: diarreia, flatulência,
borborigmos e distensão abdominal. Por vezes há dor abdominal.
A quantidade de lactose que provoca estes sintomas varia de indivíduo para indivíduo. Pequenas quantidades (< 7gr) não provocam usualmente sintomas. Este limiar de
tolerância parece não estar correlacionado com a actividade de lactase residual no
jejuno. O ritmo de esvaziamento gástrico, o tempo de trânsito no intestino delgado,
e a capacidade de absorção de gases e de ácidos pelo cólon, são factores que podem
modificar os sintomas. Geralmente estes tendem a ser menos severos quando a lactose é ingerida com alimentos sólidos, ou quando é dividida em várias doses durante o dia. Nem o conteúdo em gordura, nem a viscosidade do leite afectam os sintomas de intolerância à lactose.
5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da hipolactasia é usualmente feito mediante um teste de tolerância à lactose. Após uma dose deste dissacarídeo, é possível medir a elevação da glicose no sangue, os níveis sanguíneos ou urinários da galactose, ou o hidrogénio no ar expirado.
Na vigência de deficiência em lactase, a elevação da glicémia após ingestão oral da
lactose, é inferior a 1.1 mol/L. Este teste é pouco fiável.
A mensuração da galactose no sangue constitui uma técnica mais fidedigna, sendo
necessária unicamente uma amostra de sangue 40 minutos após a ingestão oral da
lactose. No entanto, para prevenir a rápida transformação da galactose em glicose no
fígado, é necessário que o doente consuma uma pequena quantidade de etanol (300
mgr/kg), o que é uma desvantagem, sobretudo em crianças. Na hipolactasia, a galactose no sangue é inferior a 0.3mml/L 40 minutos após a ingestão de lactose.
Uma simplificação deste teste é a determinação da concentração urinária de galactose aos 40 minutos, quantitativa ou qualitativamente. Na hipolactasia, a galactose urinária é inferior a 2 mmol/L. A dose de etanol exigida pode ser reduzida para 150
mgr/kg.
O etanol pode ser eliminado do teste mediante a determinação da relação galactose
urinária/creatinina, ou da galactose total no volume urinário emitido durante 3 horas
284
INTESTINO - Intolerância à Lactose
após ingestão da lactose. Na hipolactasia, a relação galactose urinária/creatinina é
inferior a 0.125, e a galactose total excretada é < 19 mg. Esta última técnica em uma
elevada sensibilidade e especificidade.
Recentemente foi desenvolvido um método de rastreio simples baseado na dehidrogenase da galactose: em presença da galactose na urina, observa-se uma coloração
vermelha escura na solução teste, que é comparada com uma coloração padrão . O
método é simples, conveniente e barato.
Actualmente são também muito utilizados os testes respiratórios de hidrogénio: 1421% do hidrogénio formado no cólon é exalado na respiração. Na hipolactasia, observa-se um aumento do hidrogénio expirado > 20 ppm. Note-se, no entanto, que 2-20%
dos doentes podem estar colonizados por bactérias incapazes de produzir hidrogénio. Por outro lado, algumas bactérias podem consumir hidrogénio, com produção de
metano. Por isso, alguns autores recomendam a mensuração simultânea do hidrogénio e do metano. Também é interessante referir que o sono e o tabaco podem aumentar a eliminação de hidrogénio não relacionado com a lactose. Também os antibióticos podem aumentar ou diminuir o teor de hidrogénio exalado. Todos estes factores
devem ser equacionados na realização deste teste respiratório.
No âmbito do diagnóstico importa sublinhar que os sintomas de deficiência em lactase são inespecíficos, podendo ser provocados por outras entidades. Se o doente tem
sintomas sugestivos de intolerância à lactose, eles desaparecem após a eliminação
deste produto na dieta. Se tal acontece, esse diagnóstico é muito provável, não senso
necessários mais estudos. Quando há dúvidas no diagnóstico, recomenda-se a realização de outros estudos, designadamente uma análise das fezes (sangue e bactérias),
exames endoscópicos, eventualmente exame radiológico do intestino delgado, testes
da função hepática e ecografia abdominal.
6. TRATAMENTO
O tratamento é fácil: eliminação do leite e de produtos lácteos da dieta, até um nível que
não induza sintomas. Os diferentes produtos lácteos têm teores variados em lactose. A
tolerância a este dissacarídeo é variável, pelo que o tratamento deve ser individualizado.
Actualmente existem comercializados produtos lácteos com baixo teor em lactose, pelo
que a situação encontra-se facilitada nesta perspectiva terapêutica. É também possível
utilizar medicamentos contendo lactase, antes das refeições, para ajudar a reduzir os sintomas. No entanto, o benefício desta medicação por vezes é escasso.
O prognóstico da intolerância à lactose é excelente. Quando há necessidade de eliminar ou reduzir drasticamente o leite e produtos lácteos, importa fornecer ao doente
suplementos de cálcio.
285
Doenças do Aparelho Digestivo
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286
INTESTINO - Infecções Intestinais
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XIII
INFECÇÕES INTESTINAIS
1. Infecções Intestinais Agudas
A. Infecções Bacterianas
B. Infecções Virais
2. Infecções Intestinais Crónicas
287
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Infecções Intestinais
1. INFECÇÕES INTESTINAIS AGUDAS
As infecções do intestino são afecções comuns em todo o mundo. Nos países pouco
desenvolvidos, a diarreia infecciosa, acompanhada de desidratação e má nutrição, é
uma importante causa de morbilidade e de mortalidade. Estima-se que, à escala mundial, a diarreia infecciosa aguda determina cerca de 5 milhões de mortes por ano.
Nos países desenvolvidos, com adequada rede sanitária, a diarreia infecciosa não atinge dimensões sérias. Contudo, mesmo nestes países, a infecção intestinal aguda pode
tornar-se uma emergência gastroenterológica.
As infecções intestinais agudas são essencialmente induzidas por bactérias e vírus.
Abordaremos sucessivamente estas duas grandes etiologias.
A – INFECÇÕES BACTERIANAS
As infecções bacterianas são uma causa importante de diarreia aguda. A ingestão de
uma bactéria patogénica não induz invariavelmente diarreia. Esta depende do volume
do inoculum, da virulência do agente e da resistência do hospedeiro.
1. MECANISMO PATOGÉNICO DA DIARREIA
Em geral, as bactérias induzem diarreia por dois principais mecanismos, que podem
estar associados: (1) elaboração de uma toxina que actua como secretagogo ou como
citotoxina; (2) invasão da mucosa.
As enterotoxinas bacterianas são polipeptídeos libertados pelas bactérias, sendo integradas por:
a) Toxinas que causam diarreia por aumento da secreção de fluidos, de que é
exemplo a toxina da cólera;
b) Citotoxinas que provocam diarreia por lesão da mucosa intestinal, como sucede com as verocitotoxinas da E. coli enterohemorrágica;
c) Toxinas produzidas após invasão da mucosa por certo tipo de bactérias, designadamente pela Shigella dysenteriae tipo I.
As enterotoxinas secretagogas podem encontrar-se preformadas nos alimentos antes
da sua ingestão, ou podem ser elaboradas pelo microorganismo quando este contacta a mucosa intestinal. Actuam, não por penetração na mucosa e lesão subsequente,
mas por activação enzimática intracelular (AMP cíclico ↑ ou GMP cíclico ↑).
As bactérias patogénicas que elaboram citotoxinas que não actuam por mecanismos
secretagogos, mas por lesão das células são:
289
Doenças do Aparelho Digestivo
Espécies de Shigella
Shigella dysenteriae 1
Shigella sonnei (algumas estirpes)
Shigella flexneri (algumas estirpes)
Clostridium difficile
E. coli enterohemorrágica
Campylobacter jejuni
Há bactérias que só produzem citotoxinas após a invasão da mucosa, que é o primeiro evento. Após a penetração na parede intestinal, multiplicam-se dentro das células
epiteliais, e elaboram citotoxinas que destroem as células e induzem lesões nos tecidos. Quando as células mortas são eliminadas, formam-se microúlceras ou microabcessos na mucosa, ocorrendo uma reacção inflamatória extensa na lamina propria.
Estas bactérias, que originam quadros de disenteria, isto é, diarreia com sangue, muco
e pús são as seguintes:
E. coli enteroinvasivo
Shigella
Campilobacter jejuni
Yersínia enterocolítica
E. coli enterohemorrágica
E. coli “enteroagregativa”
2. ABORDAGEM CLÍNICA/DIAGNÓSTICA
A maioria dos episódios de diarreia aguda são auto-limitados e não requerem avaliação. Contudo, quando se estuda um doente com diarreia aguda, é necessário considerar e identificar que pacientes beneficiariam com terapêutica específica. A avaliação do doente deve ter em conta o seu estado geral, a severidade e a duração da
doença, o contexto em que a infecção foi adquirida, e a possibilidade de identificar
um agente patogénico para o qual exista um tratamento específico.
Um exercício clínico útil é classificar os doentes em duas sindromes: diarreia inflamatória e não inflamatória. Esta geralmente não requer uma avaliação aprofundada, ao
passo que os doentes com diarreia inflamatória têm frequentemente um agente patogénico e podem beneficiar com terapêutica antimicrobiana.
A diarreia não inflamatória é caracterizada pela emissão de fezes aquosas de grande
volume, com poucos sinais ou sintomas sistémicos. A febre usualmente não acontece, ou é mínima. Os micróbios que causam esta sindrome são bactérias produtoras
de enterotoxinas, protozoários ou vírus minimamente invasivos. Estes agentes enteropatogénicos geralmente infectam o intestino delgado e estimulam a secreção intes-
290
INTESTINO - Infecções Intestinais
tinal, podendo levar à desidratação. As mais prováveis causas desta sindrome incluem
vírus, E. coli enterotoxigénica, V. cholerae, intoxicação alimentar por estafilococos e
clostridia, giardíase e cryptosporidium.
A diarreia inflamatória é caracterizada por dejecções frequentes de pequeno volume,
podendo conter sangue. Os doentes apresentam pirexia, queixam-se de dores abdominais por vezes severas, e apresentam um aspecto de toxicidade e afectação do estado geral. A desidratação é menos comum do que na forma não infamatória. Os organismos que causam esta sindrome usualmente afectam o cólon, e invadem a mucosa
ou elaboram citotoxinas, de que resulta uma reacção inflamatória aguda, com muco,
sangue e leucócitos nas fezes. As mais prováveis causas desta sindrome são:
Salmonella, Shigella, Yersínia, Campylobacter, E. coli enterohemorrágica, C. difficile e
Entamoeba histolytica.
O exame de fezes para detecção de leucócitos e lactoferrina, é útil na diferenciação
destas duas sindromes. A positividade para leucócitos ou lactoferina, indica uma reacção aguda inflamatória inestinal. Embora as infecções sejam a causa mais comum, a
isquémia, a colite rádica, e a DII podem dar resultados igualmente positivos.
Os doentes debilitados desnutridos e imunodeprimidos, ou que apresentam comorbilidade associada, têm maior risco de complicações, requerendo uma avaliação precoce e hospitalização.
As culturas de fezes são solicitadas muito frequentemente. Na maioria dos laboratórios, os procedimentos de rotina detectam unicamente três agentes patogénicos:
Salmonella, Shigella e Campylobacter. Dado que a eliminação dos microorganismos
patogénicos é esporádica, e considerando que uma parte significativa das diarreias
infecciosas são induzidas por vírus, as culturas de fezes são infrequentemente positivas. Em determinados contextos clínicos, devem ser solicitadas culturas específicas,
designadamente se há suspeição de infecção por Vibrio, Yersínia ou E. Coli enterohemorrágica. Se a suspeita recai no C. difficile, o teste preferido é o ensaio da citotoxina nas fezes. Por outro lado, quando há presunção de parasitose intestinal, deve
pedir-se um exame de fezes para pesquisa de quistos, trofozoitos, larvas ou ovos. O
exame endoscópico pode ser utilizado para obter aspirados e biópsias do intestino
delgado, para detecção de Giardia, Cryptosporidium, Microsporida, Isosporabelli ou
Mycobacterium avium-intracelular. A sigmoidoscopia flexível pode ser útil na avaliação
de doentes com proctite, tenesmo e doenças de transmissão sexual ou na identificação da colite pseudomembranosa por C. difficile. Em doentes infectados pelo HIV, a
colonoscopia total com biópsia pode ser necessária, designadamente na identificação
de úlceras pelo citomegalovírus.
291
Doenças do Aparelho Digestivo
3. TRATAMENTO
Medidas gerais
O tratamento deve visar, sobretudo, a prevenção da desidratação e a restauração do
equilíbrio hidro-electrolítico. A cafeína deve ser proibida porque aumenta a cAMP intracelular, de que resulta aumento da secreção intestinal.
Embora a rehidratação seja comummente obtida por fluidos intravenosos, pode também ser conseguida por terapêutica oral com fluidos e electrólitos. Na diarreia ligeira
basta aumentar a ingestão de líquidos. Quando ocorre moderada deplecção de volume, os solutos devem conter glicose e elecrólitos específicos para compensar as perdas diarreicas.
Remédios caseiros como colas e sumos de frutos são insuficientes porque contêm
concentrações inadequadas de electrólitos e são frequentemente hiperosmolares.
Existem actualmente várias soluções orais para rehidratação, fortemente recomendadas no adulto e na criança. Os doentes com desidratação severa ou choque hipovolémico requerem hidratação endovenosa.
Agentes antidiarreicos
Existem múltiplos produtos comercializados para debelar os sintomas de diarreia e de
cólica abdominal. Os anticolinérgicos diminuem a motilidade e podem atenuar as
dores. Opiáceos e seus derivados (codeína, loperamida, difenoxilato-atropina), retardam a motilidade intestinal, e aumentam por isso a absorção de água e de sódio. São
eficazes e inócuos se utilizados com propriedade, cada 6 horas ou 12 horas. Estes fármacos devem ser evitados nos doentes com disenteria, febre ou sintomas sistémicos,
podendo agravar significativamente os casos de infecção por Shigella, Salmonella,
Campylobacter ou C. difficile.
Uma alternativa razoável para a diarreia ligeira ou moderada, é o subsalicilato de bismuto, que possui propriedades antisecretoras, antibacterianas e anti-inflamatórias,
diminuindo a frequência e a fluidez das fezes.
Terapêutica antimicrobiana
A maioria dos casos de diarreia infecciosa aguda não beneficiam de tratamento com
antibióticos. Constituem indicação para terapêutica antimicrobiana:
Infecção por Shigella
Infecção por Vibrio Cholerae
Infecção por Clostridium difficile
Diarreia do viajante
Salmonelose extra-intestinal
Situação tóxica por salmonelose
Diarreia prolongada por Campylobacter
Parasitoses por protozoários
Giardia lamblia
292
INTESTINO - Infecções Intestinais
Entamoeba histolytica
Doenças sexualmente transmitidas
Gonorreia
Sífilis
Infecção por Clamidia
Herpes simplex
4. INFECÇÕES ESPECÍFICAS
Escherichia Coli (E. coli)
Os virotipos de E. coli que originam diarreia são: (1) E. coli enterotoxigénica (ETEC);
(2) E. coli enteropatogénica (EPEC); (3) E. coli enteroinvasiva (EIEC); (4) E. coli “enteroagregativa” (EAggEC); e (5) E. coli enterohemorrágica (EHEC).
E. coli enterotoxigénica
A infecção ocorre por ingestão de água ou alimentos contaminados. É a causa mais
frequente de diarreia do viajante, e está associada sobretudo com a diarreia das crianças de tenra idade nos países em desenvolvimento. O sintoma mais profuso é a diarreia aquosa devida a uma toxina semelhante à da cólera. A doença é geralmente autolimitada, embora a antibioterápia com sulfametoxazole-trimetoprim ou com uma quinolona, encurte significativamente a duração da doença.
E. coli enteropatogénica
A diarreia ocorre devido a lesões celulares pela aderência dos microorganismos às
vilosidades, com libertação posterior de uma citotoxina. Há apagamento da bordadura em escova dos enterócitos do jejuno e do íleo, diminuição das dissacaridases e
perda de grandes áreas de absorção, de que resulta a característica diarreia aquosa.
Não há certeza quanto ao valor da terapêutica antibiótica. Tem sido recomendado o
ácido nalidíxico.
E. coli enteroinvasiva
Este microorganismo invasivo multiplica-se nas células epiteliais do íleo distal e do
cólon, induzindo necrose e desnudamento de grande áreas do epitélio. Este agente lembra a Shigella. O cólon é o maior local desta infecção, que não sendo uma frequente
causa da diarreia, está implicada na diarreia do viajante e nas diarreias por alimentos
contaminados. As quinolonas têm sido recomendadas no tratamento específico.
E. coli “enteroagregativa”
A designação de “enteroaggregative”, substituiu a prévia descrição de “enteroadhesive”. A EAggEC é uma causa principal de diarreia persistente na criança, sobretudo nos
países em desenvolvimento. Lesa as células epiteliais por fenómenos de aderência,
293
Doenças do Aparelho Digestivo
embora ainda não esteja devidamente esclarecido o seu mecanismo patogénico.
Embora no adulto se verifique a aderência da bactéria à mucosa do cólon, na criança dá-se a nível do jejuno, primordialmente.
E. coli enterohemorrágica
O maior local de infecção é o íleo terminal e o cólon. O maior reservatório natural é
o tracto gastrointestinal de animais, e a infecção resulta de produtos animais contaminados. Alimentos mal cozinhados, são uma fonte potencial da infecção, que tem
grande capacidade de propagação, designadamente em infantários e centros de terceira idade.
O serotipo predominante é o E. coli 0157:H7, responsável por colite hemorrágica severa devida a duas toxinas, Verotoxina I e Verotoxina II, muito semelhantes à shigatoxina. O agente ataca e apaga a mucosa do íleo terminal e do cólon, lesando as células
endoteliais vasculares, sobretudo nos glomérulos renais e no sistema nervoso. O
espectro da doença causada por este serotipo é muito amplo. Os sintomas iniciais são
a diarreia aquosa e a dor abdominal. Depois, devido ao envolvimento do cólon, surge
diarreia sanguinolenta e o doente queixa-se de cólicas abdominais. A fere não é usual.
Há infecções assintomáticas ou sub-clínicas. Podem ocorrer complicações sérias: a sindrome urémica hemolítica e a púrpura trombótica trombocitopénica. Presentemente,
não há evidência do benefício da antibioterápia. Considerar a terapêutica empírica.
Shigella
O agente Shigella é muito contagioso, pelo que a sua propagação é mais frequente
do que noutras formas de diarreia bacteriana. A infecção também ocorre a partir da
contaminação da água e de alimentos.
Os quatro serogrupos são a S. sonnei, comum nas zonas pouco desenvolvidas, a S.
dysenteriae 1, a S. flexneri e a S. boydii. O mais virulento destes agentes é a S. dysenteriae 1, que se associa a proteinopatia exsudativa. Todas as estirpes de Shigella causam disenteria, comummente designada de shigellose. O termo “disenteria bacilar” foi
abandonado.
O mecanismo de acção da enterotoxina não é devido à activação da adeniciclase,
como na diarreia secretora, mas a inibição da biosíntese proteica por inactivação dos
ribosomas. Desta forma fica comprometida a integridade celular, levando à morte das
células e a lesões destrutivas do epitélio.
Em estádios mais avançados, o organismo penetra na mucosa do cólon e liberta uma
citotoxina que induz morte celular. Ocorre deste modo um processo caracterizado por
inflamação da mucosa, ulcerações, abcessos nas criptas, e disenteria traduzida em
diarreia, muco, tenesmo, urgência e dor rectal. A diarreia sanguinolenta pode não
acontecer.
Podem surgir complicações: enteropatia exsudativa, sindrome urémica hemolítica, febre,
294
INTESTINO - Infecções Intestinais
tosse, sintomas neurológicos na criança, rash cutâneo, artrite, sindrome de Reiter.
O tratamento faz-se com antibioterápia, utilizando o sulfametoxazole–trimetoprim ou
uma quinolona. Recomenda-se ciprofloxacina, 500 mgr cada 12 horas, durante 5 dias.
A prevenção da disseminação da infecção é importante, com aplicação de rigorosas
medidas de higiene pessoal.
Salmonella
Existem duas principais espécies de Salmonella: S. enterica e S. bongori. A grande
maioria dos serotipos integram a espécie S. enterica, que possui mais de 2000 serotipos. Formalmente, um dos serotipos seria a S. enterica serovar Typhi, mas por conveniência este serotipo é chamado de Salmonella typhi.
A salmonelose é a designação para o total espectro clínico da infecção por
Salmonella. As salmoneloses não tifóides são provocadas por qualquer dos serotipos
da Salmonella, exceptuando a S. typhi
Em comum com outras bactérias Gram-negativas, as espécies de Salmonella elaboram
uma endotoxina que é libertada na altura da morte da bactéria. No tracto gastrointestinal, o local comum da infecção é o íleo, e menos frequentemente o cólon. A
Salmonella invade a mucosa intestinal através das placas de Peyer e agregados linfóides. Nos casos severos, ocorre infecção sistémica por via linfática.
São os seguintes os factores de risco de aquisição de uma infecção por Salmonella:
Diminuição da acidez gástrica;
Ingestão do organismo com agentes que reduzem a cloridria (leite ou derivados,
agentes terapêuticos);
Tratamento concomitante com antibióticos;
Tumor maligno;
Diminuição da imunidade.
Existem quatro principais entidades clínicas devidas a infecção por Salmonella, que
se podem, aliás, sobrepor:
1. Gastroenterite por Salmonella
Na gastroenterite por Salmonella, os mais frequentes agentes causais são a S. typhimurium, a S. enteritidis e a S. newport.
Na maioria dos casos, a gastroenterite resulta de alimentos contaminados. As aves
domésticas constituem o maior reservatório de salmonelas. Embora existam casos
isolados, a gastroenterite por Salmonella é frequentemente epidémica.
O período de incubação é de cerca de 24 horas, com limites entre 6-48 horas. A
295
Doenças do Aparelho Digestivo
doença perdura durante 1-5 dias.
O início é súbito, com náuseas, vómitos, diarreia e cólicas abdominais severas.
Febre, calafrios e cefaleias são também normais. A infecção pode disseminar-se
para o cólon, surgindo então disenteria.
A gastroenterite por Salmonella é um processo auto-limitado. Se a pirexia persiste, há a possibilidade de uma complicação extra-intestinal. A pneumonia, a meningite e a osteomielite são reconhecidas complicações.
O diagnóstico é feito por cultura das fezes. A hemocultura não é compensadora.
A antibioterápia não altera o curso da doença. Está indicada em doentes com risco
de complicações: crianças, idosos, imunodeprimidos, onde a bacteriémia pode
revestir-se de gravidade. Antibióticos recomendados: ciprofloxacina, amoxicilina ou
sulfametoxazole-trimetoprim.
2. Febre entérica
A febre entérica, ou intestinal, é um termo antigo que inclui a febre tifóide devida
à S. Typhi, e a febre paratifóide provocada pela S. parathyphi A, e muito menos
frequentemente pela S. schottmuelleri ou S. hirschfeldii.
A febre tifóide é uma doença sistémica aguda, severa, caracterizada por febre e
bacteriémia, dor abdominal com hipersensibilidade, hepatoesplenomegália e um
rash característico que ocorre na primeira ou na segunda semana de infecção
(lesões eritematosas maculopapulares). O período de incubação é geralmente de
10-20 dias.
A salmonella penetra nas células epiteliais do intestino, particularmente no íleo
distal, e alcança a lamina propria. As bactérias são captadas nas placas de Peyer
e disseminam para os gânglios mesentéricos, e daqui para a circulação geral. Os
microorganismos proliferam em células fagocíticas mononucleares do fígado, após
o que entram novamente na circulação, originando uma segunda onda, mais intensa, de bacteriémia.
O doente encontra-se febril, com pulso lento (bradicardia relativa) durante a primeira semana da doença. O gráfico da temperatura vai subindo com características oscilações. A obstipação inicial dá lugar a diarreia, por vezes profusa (3-30
dejecções/dia).
Nos casos não tratados, pode ocorrer perfuração do íleo na segunda ou terceira
semana. A enterocolite tem severidade variável. O megacólon toxico é uma complicação potencial. Outras complicações: hemorragia, peritonite, esplenomegália e
hepatomegália.
O diagnóstico de febre tifóide faz-se mediante o isolamento da S. typhi na hemocultura, que é positiva em mais de 90% dos casos. O aspecto endoscópico da
mucosa do cólon pode ser indistinguível da colite ulcerosa.
Na febre tifóide o tratamento com ciprofloxacina, cloranfenicol, ampicilina ou sulfametoxzole-trimetoprim é usualmente eficaz. A ciprofloxacina é actualmente o tratamento de escolha particularmente em zonas de resistência a multi-fármacos.
Existem vacinas contra a S. Typhi, com uma eficácia de cerca de 70%. A vacina-
296
INTESTINO - Infecções Intestinais
ção é recomendada nas viagens para zonas endémicas.
3. Infecções extra-intestinais
A maioria das infecções extra-intestinais por Salmonella são determinadas pelo
serotipo S. Typhimurium, e tendem a ocorrer em áreas de isquémia ou de necrose. As infecções locais traduzem-se usualmente em abcessos e ocorrem numa grande variedade de orgãos e locais: prótese cardíaca; enxertos vasculares; aneurismas
aórticos; trombos murais; tumores necróticos; hematomas; próteses ósseas; articulações axiais e periféricas; ossos longos; sistema nervoso central.
4. Estado de portador assintomático
Cerca de 3% dos adultos infectados pela S. typhi são portadores crónicos assintomáticos durante um ou mais anos. A fonte da infecção é a vesícula biliar ou o
intestino. Nalguns portadores crónicos ocorre uma remissão total. Outros podem
auto-infectar-se com a estirpe que albergam. O portador crónico deve ser monitorizado durante 1 ano, e se persiste a excreção de microorganismos, deve ser tratado com ciprofloxacina ou amoxicilina durante 4-6 semanas.
Yersinia enterocolítica
É um microorganismo patogénico que infecta o cólon, mas pode invadir também o
intestino delgado. Na diarreia bacteriana do adulto, é um dos agentes patogénicos
mais comuns.
A fonte mais comum de infecção são os alimentos contaminados, sobretudo a carne
de porco.
No início da doença, ocorre diarreia aquosa profusa, por acção de uma enterotoxina
no intestino delgado. O envolvimento do íleo distal mimetiza a doença de Crohn.
Nalguns doentes com disenteria, a dor no flanco direito lembra um quadro de apendicite. Podem ocorrer manifestaçoes extra-intestinais, com focos metastásicos sobretudo no fígado e no baço. Outra forma de expressão clínica é a colite crónica, por
vezes associada a colite ulcerosa.
No indivíduo saudável, a infecção é auto-limitada. No doente de risco ou com evidência de manifestações extra-intestinais, a ciprofloxacina ou a gentamicina são os antibióticos de eleição.
Campylobacter jejuni
Este microorganismo infecta predominantemente o cólon, mas o intestino delgado
também é agredido no início do processo. A incidência de infecção por este microorganismo tende a aumentar. 50-70% destas infecções associam-se ao consumo de aves
domésticas mal cozinhadas. Outra causa importante é a exposição a animais domés-
297
Doenças do Aparelho Digestivo
ticos.
Na maioria dos indivíduos saudáveis, a diarreia é um processo auto-limitado que
cessa dentro de 7 dias. O espectro clínico é variegado, desde formas diarreicas ligeiras até situações de colite fulminante. As lesões do cólon lembram a doença de Crohn
ou a colite ulcerosa. O megacólon tóxico é uma potencial complicação. Manifestações
extra-intestinais: cardite, pneumonia, infecções urinárias, sindrome de Reiter e sindrome de Guillain-Barré.
O tratamento está indicado nos quadros de diarreia prolongada, sangue nas fezes,
doença severa concomitante, e em doentes debilitados. O fármaco de escolha é a eritromicina, sendo a ciprofloxacina uma alternativa.
Clostridium difficile
O adulto saudável raramente é portador do C. difficile dado que a população bacteriana do cólon previne a colonização. A antibioterápia altera a microflora do cólon e
permite que ocorra a infecção pelo C. difficile. Quase todos os antibióticos têm sido
implicados no desenvolvimento de diarreia e colite pelo C. difficile, mas os mais ofensivos são as penicilinas de amplo espectro, as cefalosporinas e a clindamicina, quer
isoladamente ou em associação.
A infecção pelo C. difficile é essencialmente adquirida no internamento hospitalar.
Trata-se de um agente patogénico nosocomial que infecta doentes internados, em percentagens que atingem os 20%. A maioria destes doentes não evidenciam sintomas,
não requerendo terapêutica específica.
As estirpes patogénicas do C. difficile libertam duas potentes exotoxinas: toxina A e
toxina B. Estas toxinas causam lesão e inflamação da mucosa do cólon, de que resultam a diarreia e a colite.
O C. difficile pode induzir um espectro de situações clínicas, desde o portador assintomático até formas fatais de colite pseudomembranosa. Estudos epidemiológicos evidenciam que o estado do portador assintomático é comum em adultos hospitalizados
durante mais de três dias. Mais de 20% dos doentes adquirem o C. difficile durante
a hospitalização. A diarreia só ocorre em cerca de ? dos doentes infectados.
Nas formas sintomáticas, há usualmente um quadro de diarreia, usualmente profusa,
sem sangue ou muco. A maioria dos doentes queixam-se de dores abdominais, têm
febre, leucocitose e um certo grau de defesa abdominal. Em estádios mais severos, o
quadro lembra o abdómen agudo. A hipoalbuminémia e o desequilíbrio hidro-electrolítico são complicações comuns. Os sintomas iniciam-se usualmente cerca de quatro
a dez dias após o início da terapêutica antibiótica, mas há grandes variações neste
padrão. É importante sublinhar que cerca de um terço dos doentes só apresentam
queixas após se haver suspenso o antibiótico.
298
INTESTINO - Infecções Intestinais
O diagnóstico da infecção pelo C. difficile baseia-se na história clínica, na realização
de colonoscopia com biópsia e na demonstração das toxinas A ou B nas fezes do
doente. O aspecto endoscópico típico consiste na presença de múltiplas placas
esbranquiçadas aderentes à mucosa, intervaladas por retalhos de mucosa normal, não
existindo sangue ou material purulento no lume. As principais características histológicas consistem em alterações infamatórias com infiltração celular da lamina propria,
disrupção das glândulas, repletas de mucina, e abundância de polimorfonucleares
recobertos por uma pseudomembrana constituída por restos epiteliais, fibrina, muco
e células polimórficas.
Tratamento da colite pseudomembranosa do C. difficile:
Suspensão da terapêutica com o antibiótico indutor do processo;
Medidas inespecíficas de rehidratação, reposição de electrólitos e cuidados de
suporte;
Administração de vancomicina ou metronidazole
No esquema terapêutico actualmente mais consagrado, utiliza-se o metronidazole,
oral, durante 10 dias, na dose de 250-500 mgr três/quatro vezes por dia.
A vancomicina oral, na dose de 125-500 mgr três/quatro vezes por dia, durante 10
dias, é uma alternativa válida quando:
a) A diarreia não melhora com o metronidazole;
b) O doente não tolera o metronidazole;
c) A doente está grávida, ou o doente tem menos de 10 anos de idade;
d) O quadro de colite pseudomembranosa é severo.
Outros antibióticos têm sido ensaiados, designadamente a bacitracina (25.000 U, quatro vezes/dia, durante sete dias), com resultados inferiores aos antibióticos consagrados, e a teicoplanina, um antibiótico estruturalmente relacionado com a vancomicina,
e provavelmente superior a esta em termos de cura do episódio agudo e de diminuição de recidivas.
Um dos mais intrigantes problemas no tratamento da colite pseudomembranosa é a
incidência de recidiva, computada entre 15-20%, e cujo mecanismo ainda não se
encontra cabalmente esclarecido.
Na eventualidade de uma recorrência, o esquema terapêutico é idêntico ao do episódio inicial, recomendando alguns autores uma duração mais prolongada do tratamento (por ex. quatro semanas). Outros autores advogam antibioterápia em dias alternados, ou de três em três dias. Há ainda quem proponha a administração de resinas
queladoras das toxinas do lume cólico, nomeadamente o colestipol ou a colestiramina, ou de probióticos (por ex. Saccharomyces boulardii) em associação com metronidazole ou vancomicina.
299
Doenças do Aparelho Digestivo
Intoxicação alimentar
A intoxicação alimentar implica a presença de uma toxina num alimento, a qual foi
preformada por um agente patogénico, ou resultou da contaminação por produtos
tóxicos. As bactérias frequentemente implicadas na intoxicação alimentar são:
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus cereus
3. Clostridium perfringens
4. Clostridium botulinum
1. Staphylococcus aureus
Foram identificadas várias enterotoxinas elaboradas por esta bactéria, muitas delas
com a capacidade de induzirem febre, hipotensão e choque, e com implicações na
falência multiorgânica. Algumas das toxinas estimulam os linfócitos T, e chamamse superantigénios bacterianos. Activam o sistema imunitário e libertam citocinas
patogénicas. Outras toxinas têm efeito nas membranas biológicas, originando disrupção e aumento da permeabilidade para os catiões.
Náuseas, vómitos e diarreia 1-6 horas após uma refeição sugerem a ingestão destas toxinas preformadas. Os vómitos são severos e a diarreia é aquosa e profusa.
A ocorrência imediata de náuseas e vómitos deve-se ao efeito neurotóxico da enterotoxina B. Podem ocorrer sintomas neurológicos, designadamente vertigens, zunidos e torpor. Os sintomas desaparecem em 24-48 horas. Os antibióticos não têm
indicação neste quadro clínico, uma vez que as toxinas estão já preformadas nos
alimentos. É importante prevenir a desidratação.
2.Bacillus cereus
É um microorganismo Gram-positivo que produz dois complexos sintomáticos: uma
sindrome de emese severa, e uma sindrome diarreica. Estas duas entidades são
devidas a duas toxinas distintas.
3. Clostridium perfringens
Trata-se de uma bactéria muito disseminada que contamina sobretudo a carne. A
infecção ocorre após ingestão de carne cozinhada, conservada à temperatura
ambiente e reaquecida um ou dois dias depois. A maioria das infecções resultam
do C. perfringens tipo A, que elabora enterotoxinas nos alimentos ou já no intestino delgado, originando uma diarreia tipo secretor, com cólicas abdominais. O
período de incubação é de 6-24 horas, e a duração do episódio é de 1 dia.
4. Clostridium botulinum
Se os alimentos estão contaminados com esporos de C. botulinum, estes podem
germinar, sobretudo em condições de baixa acidez, e produzem uma potente neurotoxina. Esta pode originar paralisia simétrica descendente, insuficiência respira-
300
INTESTINO - Infecções Intestinais
tória e morte. Náuseas, vómitos e dores abdominais são outros sintomas desta
intoxicação. Não ocorre febre. São usuais outros sintomas neurológicos.
O diagnóstico estabelece-se pela identificação do microorganismo em amostras do
vómito, do conteúdo gástrico ou das fezes. A antitoxina equina deve ser ministrada após a recolha de amostras para análise, dada a urgência da situação. Em certos casos, está indicada a lavagem gástrica ou a administração de enemas.
B – INFECÇÕES VIRAIS
A diarreia por vírus é uma importante afecção em todo o mundo, sobretudo nos países em desenvolvimento. A criança, o idoso e o doente imunodeprimido, são os mais
vulneráveis.
Os vírus constituem a causa mais comum de diarreia infecciosa na criança, em qualquer área do globo. Nos países menos desenvolvidos, são responsáveis por percentagens elevadas de morte em crianças com menos de 5 anos de idade, cifras que
podem atingir os 25%. Nos países desenvolvidos, esta situação clínica é uma causa
major de morbilidade e de hospitalização, embora ocasione poucas mortes.
A diarreia viral, também chamada de gastroenterite viral, é definida pelo início agudo
de febre, diarreia e/ou vómitos, com menos de 10 dias de duração.
Os vírus que usualmente causam diarreia infecciosa na criança ou no adulto são:
Rotavírus
Adenovírus entérico
Caliciviridae
Astroviridae
Coronaviridae
1. ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
Rotavírus
O rotavírus, inicialmente descoberto na Austrália, é a principal causa de gastroenterite esporádica aguda na criança, originando também episódios de diarreia aguda no
adulto e no viajante.
O rotavírus é um vírus RNA, existindo pelo menos sete grupos de rotavírus antigenicamente distintos (grupos A-G), mas morfologicamente idênticos. Mais de 90% dos
casos de doença no homem são causados pelo rotavírus do grupo A, principalmente
os serotipos G (1-4).
301
Doenças do Aparelho Digestivo
Nos climas temperados, o rotavírus é uma doença do inverno, mas pode surgir durante 8 meses no ano. Nas áreas tropicais, a variação sazonal é menos evidente. O rotavírus é transmitido por via fecal-oral.
Adenovírus entérico
É a segunda causa mais frequente de diarreia infecciosa viral. São morfologicamente
idênticos aos adenovírus causadores de problemas respiratórios, mas têm sido categorizados num grupo separado (F), compreendendo dois distintos serotipos 40 e 41.
Estes vírus originam gastroenterite sem sintomas respiratórios, na criança e no adulto, e não evidenciam variação sazonal como os rotavírus.
A via de transmissão é provavelmente fecal-oral, com um longo período de incubação
de 8-10 dias. A excreção viral pode durar até 14 dias.
Caliciviridae
Trata-se de uma família de vírus não passíveis de cultura, com uma característica
peculiar em microscopia electrónica que é a observação de 32 cálices na superfície do
vírus.
Nestes vírus RNA, destacam-se dois subtipos: o calicivírus humano, de que existem
pelo menos cinco serotipos, e os vírus Norwalk e Norwalk-like.
O vírus Norwalk foi o primeiro vírus da gastrenterite humana a ser descoberto, em
1972, mediante microscopia electrónica. Este vírus e os vírus Norwalk-like, são os principais agentes etiológicos de epidemias de gastrenterite não bacteriana no adulto e
no adolescente. A via de transmissão é sobretudo fecal-oral.
Astroviridae
São vírus pequenos, redondos, cultiváveis, de tipo RNA. Foram assim designados em
função da sua configuração em estrela, existindo pelo menos cinco serotipos humanos. São causa comum de infecções cruzadas em hospitais, centros de dia e centros
geriátricos, com uma elevada taxa de ataque e prolongada excreção viral. São também a causa mais frequente de diarreia em doentes com infecção HIV.
Coronaviridae
Estão descritos dois tipos: coronavírus humano e os toroviridae. Podem atingir a
criança e o adulto.
2. PATOGÉNESE
Rotavírus
Após a sua ingestão, os rotavírus invadem unicamente células epiteliais maduras, ini-
302
INTESTINO - Infecções Intestinais
cialmente no duodeno, onde se multiplicam, causam rotura celular e movem-se progressivamente no sentido descendente. Os estudos iniciais indicaram que a diarreia
da enterite pelos rotavírus não se relacionava com as lesões da mucosa induzidas por
estes agentes, mas com o atraso na diferenciação normal das microvilosidades dos
enterócitos, de que resulta uma diminuição na capacidade de absorção de água, elecrólitos e glicose, e uma deficiência em dissacaridases com consequente diarreia
osmótica. Mais recentemente, alguns trabalhos sustentam que a diarreia dos rotavírus poderia ocorrer sem lesão da mucosa intestinal. Uma glicoproteína do rotavírus
(NSP4) produz um efeito semelhante ao de uma enterotoxina, que mediaria a secreção de cloro dependente do cálcio.
Adenovírus entérico
Desconhece-se o mecanismo que gera diarreia nesta infecção viral. É provável que
ocorra multiplicação viral activa no interior da mucosa. Alguns autores defendem que
estes vírus poderiam ter um papel na génese de diarreias crónicas e de má nutrição.
Calicivírus
Não existe informação sobre a patogénese da diarreia ou das alterações funcionais
induzidas por estes vírus.
3. CLÍNICA
Rotavírus
A infecção sintomática por rotavírus tem um período de incubação de 1-3 dias, e induz
um quadro clínico de febre e vómitos que usualmente precede o início da diarreia.
Esta pode durar até sete dias. A duração e severidade dos sintomas são mais significativas em crianças até 18 meses de vida. A severidade da doença varia entre infecções assintomáticas e formas agudas fatais, não parecendo ser influenciada pelo serotipo do rotavírus. A infecção por rotavírus pode originar uma doença mais prolongada quando ocorre secundáriamente má absorção de açúcar. Pode ser também uma
importante causa de diarreia persistente.
Adenovírus entérico
As manifestações clínicas são similares às da infecção pelos rotavírus, embora sejam
mais atenuadas, com 1-2 dias de febre e vómitos, seguidos de diarreia aquosa que
usualmente dura 8–12 dias.
Calicivírus humano
A maioria destes vírus induzem um quadro clínico com um período de incubação de
1-3 dias, e sintomas geralmente ligeiros, com diarreia aquosa, cólicas abdominais e
vómitos.
303
Doenças do Aparelho Digestivo
Astroviridae
São predominantemente uma doença do inverno, e produzem um quadro clínico ligeiro com diarreia aquosa (1-2 dias). Pensa-se actualmente que originam episódios de
gastroenterite de forma mais frequente do que inicialmente se admitia.
4. IMUNIDADE
Rotavírus
Um estudo mexicano recente sugere que a infecção natural por rotavírus confere protecção contra subsequentes infecções. Estes dados sugerem a possibilidade de uma
imunização universal com um imunogénio efectivo.
A alimentação materna confere maior protecção contra os rotavírus.
Adenovírus entérico
Dados recentes parecem indicar que as infecções com estes agentes não protegem
contra subsequentes infecções sintomáticas.
Caliciviridae e Astroviridae
Ainda não existe informação satisfatória quanto à imunidade nestas infecções.
5. DIAGNÓSTICO
No quadro seguinte, indicam-se as técnicas actualmente disponíveis para o diagnóstico dos agentes virais patogénicos mais comuns:
6. TRATAMENTO E PREVENÇÃO
A maioria das causas de diarreia viral são autolimitadas, e o escopro do tratamento
é a recuperação da desidratação, mediante a ingestão de soluções orais. Recentes
modificações nestas situações melhoraram a eficácia, nomeadamente com a introduAGENTES VIRAIS E MEIOS DE DIAGNÓSTICO
304
Microscopia electrónica
IEM
EIA
PCR
Cultura
• Rotavírus
+
-
+
+
+
• Adenovírus entérico
+
-
+
-
+
• Calicivírus
+
-
+
-
-
• Virus Norwalk e Norwalk-like
-
+
+
+
-
• Astrovírus
+
-
+
+
+
• Coronavírus
+
-
+
+
-
IEM - Immune electron microscopy
EIA - Enzyme immunosorbent assay
PCR - Polymerase chain reaction
+ Testes de diagnóstico disponíveis
- Testes de diagnóstico não disponíveis ou desenvolvidos
INTESTINO - Infecções Intestinais
ção do arroz. Se não existem sinais clínicos de desidratação, aumenta-se a ingestão
de fluidos utilizando soluções hipotónicas designadamente sumos de frutos diluídos.
A amamentação materna deve prosseguir, complementada com fluidos.
Após a rehidratação, as crianças devem ser alimentadas, pois o jejum prolonga a diarreia. Não há necessidade de utilizar produtos diluídos.
A deficiência em lactose, que pode ocorrer após uma gastroenterite por rotavírus, é
pouco frequente mas deve ser investigada. Recentemente foram utilizadas imunoglobulinas por via oral e colostro bovino hiperimune como tratamento da gastroenterite
aguda por rotavírus. Houve redução na duração e na severidade da diarreia.
A prevenção é obviamente o principal objectivo na abordagem da diarreia, e levou à
pesquisa de vacinas activas. A primeira vacina para o rotavírus, licenciada na USA em
1998, mostrou-se eficaz, mas foi abolida em fins de 1999 por suspeita da sua ligação
a situações de invaginação intestinal.
A protecção passiva contra a diarreia viral utilizando-se o colostro bovino hiperimune
ou concentrados de imunoglobulinas bovinas, mostrou ser um meio eficaz na prevenção da infecção por rotavírus. Pensa-se que esta protecção passiva poderá ser alargada a outros agentes patogénicos entéricos. Por outro lado, revelou-se valiosa no tratamento de doentes imunodeprimidos com gastroenterite viral, facto importante na
medida em que neste grupo de doentes não está indicada a vacinação activa.
2. INFECÇÕES INTESTINAIS CRÓNICAS
A. Doença de Whipple
A doença de Whipple é uma enfermidade crónica multisistémica, devida a infecção
pelo Tropheryma Whippelii, sendo a má absorção intestinal um achado comum.
É uma afecção extremamente rara, sendo mais frequente nos caucasianos e no sexo
masculino. A idade média de diagnóstico ronda os 52 anos (20-82 anos).
Ocorre um envolvimento difuso do intestino delgado, com predomínio no jejuno.
Histológicamente há distensão da arquitectura vilositária normal por um infiltrado de
macrófagos que preenchem a lamina propria e frequentemente infiltram a muscularis
mucosae e a submucosa. Os macrófagos têm um citoplasma granuloso, intensamente PAS-positivo, corando brilhantemente num tom magenta. Em microscopia electrónica verifica-se que os grânulos citoplasmáticos são conglomerados de Tropheryma
Whippelii e seus produtos de degradação. Estes corpos baciliformes podem ser observados igualmente nas células epiteliais, em leucócitos e em células plasmáticas. Na
lamina propria observam-se ainda depósitos arredondados de gordura neutra, que
justificaram a designação inicial de lipodistrofia intestinal na descrição original de
Whipple. Podem observar-se também granulomas não caseificados. Reflectindo a
305
Doenças do Aparelho Digestivo
natureza multisistémica da doença, os macrófagos PAS-positivos, o achado patognomónico, são também detectados noutros locais: gânglios mesentéricos, fígado, baço,
válvulas cardíacas, cérebro e pulmão.
Devido ao envolvimento de vários orgãos e sistemas, a doença de Whipple tem uma
apresentação clínica variegada. As características clínicas mais comuns relacionam-se
com o intestino delgado, o sistema músculo-esquelético, o sistema cardiovascular, o
sistema nervoso central e outras áreas.
1. Tracto gastrointestinal
Os principais sintomas são devidos ao envolvimento do intestino delgado e consequente má absorção: diarreia, esteatorreia, flatulência, perda de peso e anorexia. Em
consequência da má absorção, ocorrem manifestações de défice de nutrientes, designadamente anemia, hemorragias e osteopenia. A má absorção de proteínas pode
determinar edema e ascite.
No exame físico pode palpar-se um massa por envolvimento dos gânglios linfáticos,
esplenomegália e distensão de ansas intestinais. Ocasionalmente detecta-se peritonite.
2. Sistema músculo-esquelético
Em cerca de 80-90% dos casos ocorrem artralgias e/ou artrite, que podem ser a única
manifestação da doença ao longo de anos. A poliartrite é ligeira, migratória e episódica, não induzindo deformidade ou lesão articular permanente.
3. Sistema cardiovascular
Um achado comum é a hipotensão arterial. Podem observar-se lesões cardio-vasculares significativas: endocardite, miocardite e pericardite. A endocardite envolvendo a
válvula mitral é uma complicação comum.
4. Sistema nervoso central
Estão descritas múltiplas manifestações psiquiátricas e neurológicas: demência, convulsões, ataxia cerebelosa, distúrbios visuais, oftalmoplegia supranuclear, mioclonias
e mielopatia em 25-50% dos doentes. Outras alterações neurológicas incluem: estado confusional, sinais piramidais, coma, deterioração intelectual e manifestações hipotalâmicas. Nalguns casos há poliúria e polidipsia. Embora raras, as mioritmias oculomastigadoras e oculo-facial-esqueléticas, são patognomónicas da doença de Whipple.
5.Outros dados clínicos
Em cerca de 50% dos doentes ocorre uma febrícula, que pode ser a única manifestação clínica durante anos.
Também em cerca de 50% dos casos detecta-se hiperpigmentação generalizada, mais
nas áreas expostas, mas não na mucosa bucal como sucede na doença de Addison.
Podem palpar-se nódulos subcutâneos e sinais de púrpura.
Linfadenopatias mesentéricas, retroperitoneais e mediastínicas, anemia, distúrbios da
306
INTESTINO - Infecções Intestinais
coagulação, são achados no sistema hematopoiético.
No sistema respiratório podemos detectar tosse crónica, derrame pleural, infiltrado
pulmonar e linfadenopatia hilar.
Diagnóstico
O diagnóstico da doença de Whipple é usualmente estabelecido mediante biópsia do
intestino delgado. Um recente teste de grande utilidade diagnóstica é a detecção por
PCR da fracção ribossómica 16 S do RNA do Tropheryma whippelii.
Outros estudos a realizar: VS, hemograma, proteinémia, siderémia, folato e Vit. B12
no soro, teste da xilose, análise quantitativa da gordura fecal, Rx do intestino delgado, TAC e/ou RM.
Tratamento
Se não tratada, a doença de Whipple é fatal. A terapêutica antibiótica assegura uma
recuperação notável, com resolução histológica total em cerca de 2 anos.
O tratamento de eleição envolve a administração prolongada de trimetoprim-sulfametoxazole, porque atravessa a barreira hemato-encefálica. É essencial fornecer um
suplemento de folato.
B. Proliferação bacteriana
O tracto gastrointestinal do recém-nascido começa a ser colonizado por bactérias dentro de 24 horas após o nascimento. Com a amamentação natural predominam os
microorganismos Gram-positivos, e com o aleitamento artificial predominam os Gramnegativos. A microflora estabiliza pelas 3-4 semanas, e assim permanece ao longo da
vida.
A flora bacteriana normal do tracto gastrointestinal encontra-se sumariada no quadro
seguinte:
Uma vez estabilizada a microflora após o parto, há pequenas alterações na sua composição ao longo da vida, pelo menos no cólon. Contudo, no estômago e no intestino proximal podem ocorrer modificações em certas situações. Os factores que afectam a flora bacteriana do tracto gastrointestinal são os seguintes:
As sindromes de proliferação bacteriana podem ser assintomáticas, ou originar quadros severos de má absorção. Quando estas síndromes ocorrem, a flora do intestino
delgado proximal assemelha-se à do cólon. Pode haver diarreia, provavelmente de ori-
307
Doenças do Aparelho Digestivo
FLORA BACTERIANA DO TRACTO GASTROINTESTINAL EXPRESSA EM NÚMERO DE
BACTÉRIAS POR GRAMA DE CONTEÚDO INTESTINAL
• Contagem total de bactérias
• Estirpe predominante
• Anaeróbios
• Enterobactérias
• PH luminal
Estômago
Jejuno
Íteo
Cólon
0-103
Aeróbios
Gram +
0
Poucas
3.0
0-104
Aeróbios
Gram +
0
<103
6.0 – 7.0
105-108
Aeróbios /
/ Anaeróbios
103-107
102-106
7.5
1010-1012
Gram - /
/ Anaeróbios
109-1012
104-1010
6.8 – 7.3
gem multifactorial, e os doentes desenvolvem deficiências em Vit. B12, não corrigida
por factor intrínseco, mas por antibióticos.
Estas sindromes de proliferação bacteriana são difíceis de diagnosticar. Além da sua
Factor
Efeito
• Aleitamento materno v. artificial
• Favorece bactérias Gram +
• Acloridria
• Proliferação bacteriana no estômago e no intestino
• Hipomotilidade
• Idem
• Antibióticos
• Redução nas bactérias Gram -, mas persistem os
anaeróbios
• Imunodeficiência
• Proliferação de estirpes Gram +
associação com as anomalias estruturais clássicas (diverticulose jejunal, ansa cega
cirúrgica), podem estar associadas à cirrose hepática, à pancreatite crónica, à insuficiência renal, à enteropatia da Sida e ao envelhecimento.
A sua presença é sugerida pela detecção de elevados níveis de folato no sangue e
talvez também por anticorpos antigliadina falso-positivos. Contudo, a cultura quantitativa do fluido intestinal continua a ser o “gold standard” no diagnóstico. Se se
obtém valores de contagem total de bactérias >105 CFU/ml (gr), ou contagens de bactérias gram negativas >103 CFU/ml (gr), ou contagens de anaeróbios >102 CFU/ml (gr),
pode afirmar-se que existe uma síndrome de proliferação bacteriana. CFU: colony-forming units.
Provavelmente a técnica mais prática para o estudo quantitativo da flora intestinal, é
a cultura de biópsias endoscópicas, como foi recentemente evidenciado.
Além da cultura, há testes indirectos para detecção da proliferação bacteriana, que
têm a vantagem de não serem invasivos, e são provavelmente mais eficazes na definição da flora bacteriana da parte média ou distal do intestino delgado. Baseiam-se
na administração de um substrato por via oral (xilose, lactulose, ácidos biliares), e na
avaliação do seu catabolismo no ar expirado: H2 + CH4, ou 13CO2, ou 14CO2.
No quadro seguinte, comparam-se os testes indirectos actualmente disponíveis, com
308
INTESTINO - Infecções Intestinais
o método da cultura:
TESTE DE ESTUDO DA PROLIFERAÇÃO BACTERIANA
O tratamentoTeste
essencial das sindromes Sensibilidade
de proliferação bacteriana,Especificidade
consiste na administração
de
antibióticos
em
dose
baixa
(por
ex.
tetraciclina,
cefalexina,
penicilina),
• Cultura
Elevada
Elevada
que
podem
ser
ministrados
continuamente
em
casos
severos,
ou
ciclicamente
(uma
14
Regular
Fraca
• C-coliglicina
semana
em
cada
quatro
semanas).
Há
autores
que
propõem
a
associação
de
antibió• 14C-D-xilose
Elevada
Média / Elevada
ticos com probióticos.
• H2+CH4/glicose ou lactulose
Baixa
Média
Está ainda por esclarecer se os probióticos, designadamente os Lactobacillus, desempenham um papel benéfico em várias situações onde têm sido advogada a sua utilização: gastroenterite, prevenção da diarreia por antibióticos, prevenção da diarreia do
viajante, melhoria dos quadros de proliferação bacteriana, melhoria das situações
pós-rádio ou quimioterápia, prevenção do cancro intestinal.
C. Sprue tropical
O sprue tropical descreve uma sindrome caracterizada por diarreia crónica, seguida de
anorexia, perda de peso, glossite, profunda astenia e emaciação. Embora descrita originariamente em europeus deportados para zonas tropicais, esta sindrome foi ulteriormente identificada em habitantes indígenas. Usualmente esta enteropatia é assintomática, e nesse caso é designada de enteropatia tropical. Quando há sintomas, dáse a esta sindrome a designação de sprue tropical.
A enteropatia tropical tem sido reportada em indivíduos aparentemente saudáveis na
Tailândia, Malásia, India, Paquistão e Burma. O sprue tropical pode induzir má absorção significativa de hidratos de carbono. A enteropatia tropical é provocada por proliferação bacteriana provavelmente resultante de perda da barreira ácida gástrica,
diminuição da motilidade e falência na eliminação intraluminal de bactérias coliformes. O principal factor parece ser a perda da barreira ácida do estômago, talvez motivada pela infecção precoce pelo H. pylori.
O tratamento do sprue tropical envolve a administração de ácido fólico associado a
Vit. B12, combinação que melhora a glossite, a anemia megaloblástica, a letargia e a
perda de apetite, enquanto que os antibióticos eliminam os sintomas gastrointesti-
309
Doenças do Aparelho Digestivo
nais.
D. Tuberculose intestinal
Embora a tuberculose intestinal ainda seja prevalente em muitos países subdesenvolvidos, está a volver-se cada vez mais infrequente dada a acessibilidade à quimioterápia efectiva da tuberculose pulmonar.
A tuberculose intestinal resulta invariavelmente da ingestão de bacilos de tuberculose que infectam o intestino delgado, o local predilecto desta infecção, sobretudo o
íleo terminal e a válvula ileo-cecal, onde predomina o tecido linfático. As lesões apresentam-se sob a forma de uma ulceração anular ou oval. Com o tempo, podem surgir estenoses e fístulas, além de proliferação bacteriana. O achado histológico dominante é a presença do típico granuloma.
O Mycobacterium tuberculosis deve ser considerado potencial causa da diarreia crónica associada a significativa perda de peso, febre e suores nocturnos. Um achado
importante é a ocorrência de dor abdominal ou desconforto, frequentemente localizados no flanco direito.
O diagnóstico é baseado na suspeita radiológica confirmada pela presença de bacilos
de Koch nas biópsias intestinais. A combinação terapêutica deve incluir a isoniazida,
a rifampicina, o etambutol e a pirazinamida, até que sejam conhecidas as sensibilidades aos fármacos. A terapêutica deve ser ministrada durante 6 meses, no mínimo.
310
INTESTINO - Infecções Intestinais
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313
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XIV
PARASITOSES INTESTINAIS
1. Protozoários
2. Nemátodos
3. Céstodos
4. Tremátodos
315
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
Os parasitas intestinais encontram-se em todas as áreas do globo, mas são mais prevalentes nos trópicos, onde existem condições mais favoráveis para a sua transmissão e para os hospedeiros intermediários. Exercem o seu efeito no tracto digestivo de
forma variada, induzindo nuns casos lesão tissular, noutros casos provocando reacções imunológicas, ou ainda competindo com o hospedeiro na captação dos nutrientes. Alguns migram e causam manifestações extra-intestinais. Muitas infestações são
assintomáticas. O diagnóstico baseia-se na detecção do parasita nos fluidos ou tecidos orgânicos, sendo ainda ocasionalmente utilizados testes serológicos. O tratamento está indicado nas infestações sintomáticas, e mesmo nos quadros assintomáticos
quando o parasita é potencialmente perigoso, devendo ser fornecidas instruções para
a prevenção da reinfestação. Medidas de higiene e educacionais são importantes na
profilaxia das parasitoses. Vamos descrever, de forma condensada, as parasitoses
mais frequentes no nosso País, considerando sucessivamente as infestações por protozoários , nemátodos, céstodos e tremátodos.
1. PROTOZOÁRIOS
GIARDÍASE
Trata-se de uma infestação pela Giardia lamblia, que ocorre nos países temperados e
tropicais. O organismo é ingerido na sua forma enquistada, e no intestino delgado o
quisto divide-se com formação de dois trofozoítos, que se continuam a dividir com relativa facilidade. Os quistos e os trofozoítos são excretados nas fezes. Os quistos permanecem viáveis na água até três meses, sendo a infestação contraída pela ingestão de
águas contaminadas, ou pela via fecal—oral. Muitos estudos têm evidenciado que os
quistos são observados nas fezes de 1-10% de indivíduos assintomáticos, assumindose por isso que a G. lamblia é um microorganismo comensal em muitos indivíduos.
A fixação de um grande número de trofozoítos ao epitélio intestinal pode criar uma
barreira mecânica à absorção e, nalguns casos, lesar a mucosa, que pode inclusivé
ser invadida. A proliferação de G. lamblia é facilitada pela coexistência de uma microflora bacteriana rica, explicando-se deste modo a elevada incidência de giardíase na
hipogamaglobulinémia.
Muitas infestações são assintomáticas. Nos doentes sintomáticos, há um período de
incubação de uma a três semanas, seguido de diarreia, distensão abdominal, desconforto ou dor e hipersensibilidade à pressão, astenia, anorexia, emagrecimento, náuseas e vómitos. Usualmente, estes sintomas agudos duram somente alguns dias, mas
ocasionalmente podem continuar durante meses.
Os exames complementares podem evidenciar malabsorção da xilose e da Vit. B12,
esteatorreia, intolerância à lactose e níveis baixos de folato no soro. O estudo radio-
317
Doenças do Aparelho Digestivo
lógico do intestino delgado pode mostrar alterações inespecíficas, com espessamento das pregas. A biópsia intestinal demonstra a presença de pequenas alterações
estruturais, observando-se atrofia vilositária parcial, destruição das células das criptas
e aumento das mitoses.
O diagnóstico é feito por exame microscópico do suco duodenal. Em alternativa, se
se fizer biópsia jejunal, esfrega-se a superfície luminal do fragmento numa lâmina e
cora-se a preparação com Giemsa, surgindo a G. lamblia de tom purpúrico. Este protozoário pode ainda ser reconhecido em secções da biópsia intestinal, sendo a identificação facilitada pela coloração com o reagente de Masson, após fixação pelo Bouin.
O exame das fezes para pesquisa de quistos exige pessoal técnico competente. Nesse
caso, quando se realizam três estudos das fezes, colectadas com dois dias de intervalo, diagnosticam-se mais de 90% das infestações.
Tratamento da giardíase:
Metronidazole, oral, na dose de 250 mgr, três vezes/dia, durante 5 dias.
ou
Furazolidona, oral, 100 mgr, quatro vezes/dia, durante 7-10 dias.
ou
Albendazole, 400 mgr/dia, durante cinco dias.
AMIBÍASE
É uma infestação intestinal pelo protozoário Entamoeba histolytica, frequentemente
com disseminação hematogénia para outros órgãos, sobretudo para o fígado. Esta
parasitose pode encontrar-se em todas as áreas de globo, sendo muitas vezes assintomática. O homem é a única fonte da infestação, constituindo os casos assintomáticos a maior causa de disseminação da doença numa comunidade. A transmissão é
fecal-oral, sendo o quisto a forma infectante.
Deve distinguir-se entre a amibíase endoluminal, que é assintomática, e a forma invasiva, que origina a doença. São ainda pouco conhecidos os factores que facilitam a
invasão da parede intestinal, sabendo-se que nas estirpes patogénicas da E. histolytica existem vários graus de virulência, não dependente da microflora bacteriana associada, não existindo ainda métodos que permitam distinguir as várias estirpes patogénicas. A depressão da imunidade com a idade, a má nutrição, doenças intercorrentes, a corticoterápia, a gravidez e outros factores, precedem em muitos casos a eclosão do processo.
Após a invasão da parede intestinal pelo trofozoíto, através das criptas, citolisinas por
ele libertadas induzem necrose tissular, com pequena resposta inflamatória. A doença
intestinal localiza-se no cólon, observando-se ulcerações amibianas mais frequente-
318
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
mente no recto, cego e flexuras, podendo no entanto ocorrer envolvimento difuso. As
úlceras são discretas e ovais, com o seu maior eixo disposto transversalmente, apresentam bordos salientes e hiperémicos, e o fundo está recoberto por uma membrana
que contém numerosas amebas. A não ser que exista um quadro de colite difusa,
observam-se retalhos de mucosa normal intervalando com áreas lesadas. No exame
microscópico, a reacção inflamatória com polinucleares e eosinófilos localiza-se na
vizinhança das úlceras, ou é transmural. Mediante coloração com hematoxilina e eosina, ou com o PAS, podem detectar-se as amebas nas margens e na base das úlceras.
Podem existir complicações locais, designadamente necrose maciça resultante de
infecção bacteriana secundária, perfuração livre para a cavidade peritoneal, ou perfuração encoberta para as estruturas vizinhas.
As amebas penetram na circulação portal e alcançam o fígado, onde a extensa necrose origina um abcesso amibiano, com paredes espessas e um conteúdo purulento,
estéril, de cor cremosa ou acastanhada, contendo células necrosadas, glóbulos vermelhos e piócitos. As amebas encontram-se raramente neste material purulento, mas
são frequentes nas paredes do abcesso. Pode ocorrer uma infecção piogénica secundária. Cerca de 80% dos abcessos localizam-se no lobo direito do fígado, ocorrendo
em menos de 10% abcessos múltiplos. A doença pode estender-se e envolver a cavidade pleural, os pulmões, o pericárdio, a cavidade peritoneal e a parede abdominal.
A disseminação hematogénia causa abcessos a distância.
Só em 10% dos doentes existe simultaneamente amibíase intestinal e hapática. Esta
é sempre precedida de uma infestação intestinal activa, que se desenvolve insidiosamente após um período de incubação de alguns dias ou de muitos anos. O mais
importante e por vezes único sintoma da amibíase intestinal é a diarreia, com ou sem
sangue e muco nas fezes. Nos casos de severidade média, a frequência de dejecções
não ultrapassa usualmente cinco vezes/dia. Dor abdominal e febre podem ocorrer, não
se referindo tenesmo. A amibíase intestinal severa é infrequente, desenvolvendo-se
particularmente nos idosos, na mulher grávida e nos doentes que tomam corticóides.
A sua forma fulminante é indistinguível clinicamente da disenteria bacilar ou da colite ulcerosa severa. Pelo contrário, a doença pode ser muito ligeira ou assintomática.
Não existem sinais físicos específicos, palpando-se um abdómen moderadamente
doloroso e eventualmente um fígado aumentado e sensível, mesmo na ausência de
envolvimento amibiano.
O diagnóstico da amibíase intestinal baseia-se na detecção das amebas activas nas
fezes, na biópsia rectal ou em esfregaços das úlceras intestinais. As biópsias devem
ser examinadas com a coloração pelo PAS ou com uma técnica de imunofluorescência directa. As fezes frescas são examinadas sem coloração, sendo por vezes necessária mais do que uma amostra para pesquisa do protozoário, sobretudo nos processos ligeiros. Quistos de E. histolytica podem ser observados nas fezes de portadores
assintomáticos. A sigmoidoscopia nem sempre consegue distinguir entre colite amibia-
319
Doenças do Aparelho Digestivo
na e colite ulcerosa ou disenteria bacilar, mas possibilita um exame imediato de fezes
frescas. Observa-se uma moderada elevação nos leucócitos do sangue periférico nas
formas agudas, podendo ainda encontrar-se uma elevação da velocidade de sedimentação e anemia hipocrómica. Têm sido descritos vários testes imunológicos para o
diagnóstico da amibíase intestinal. O teste de aglutinação do latex e o teste de hemaglutinação indirecta são utilizados no estudo da prevalência da amibíase, dado que
permanecem positivos durante muito tempo. Um teste de precipitinas com gel-difusão, recentemente introduzido, indicaria a existência de amibíase invasiva. O clister
opaco pode evidenciar a existência de irritabilidade cólica e a presença de ulcerações
superficiais, mas estes aspectos não têm valor diagnóstico.
A disenteria amibiana severa pode complicar-se de desidratação, hipovolémia, alterações electrolíticas, hemorragia, anemia e insuficiência renal aguda. Quando existe perfuração livre com peritonite, a mortalidade é elevada. Como na colite ulcerosa, pode
ocorrer dilatação tóxica que condiciona, não raramente, perfuração intestinal. Nalguns
doentes, cerca de 10%, observa-se um quadro de colite
pós—disentérica,
caracterizado por inflamação cólica persistente e ulcerações, após a erradicação das
amebas. Embora alguns casos possam corresponder a situações de colite ulcerosa
idiopática, precipitada ou complicada pela amibíase, noutros casos a situação é distinta, dado que se observa a sua resolução espontânea após alguns meses, e constata-se a ausência de recidivas. Em cerca de 10% dos doentes sobrevem, como sequela do processo amibiano, uma estenose do cólon, em certos casos assintomática, noutros casos provocando sintomas de obstrução parcial ou total, por vezes difícil de distinguir da neoplasia maligna ou do Crohn. Finalmente, uma outra complicação é o
ameboma, o qual pode simular o carcinoma do cólon. Trata-se de um processo que
origina diarreia, dores abdominais, anorexia, emagrecimento, debilidade e febre,
podendo aparecer ainda um quadro de obstrução intestinal aguda ou subaguda. Pode
palpar-se uma massa dolorosa algures no abdómen. A radiologia nem sempre consegue distinguir as duas condições, sendo aqui muito úteis os exames serológicos da
amibíase. Os amebomas são curáveis pela combinação da terapêutica amebicida com
antibióticos de largo espectro, devendo ser suspeitados nos doentes com massas
intestinais e que tenham vivido nos trópicos.
Como atrás dissemos, a invasão do sistema porta pela E. histolytica pode culminar no
aparecimento da amibíase hepática de que a tradução mais importante é o abcesso.
Quando este se forma, surge hepatomegália dolorosa acompanhada de febre e de mal
estar geral. Se o abcesso está localizado no lobo direito do fígado, a dor localiza-se
no hipocôndrio direito, radiando para o dorso e por vezes para o ombro direito. A dor
aumenta após as refeições ou quando o doente se deita de lado, podendo ser pleurítica. A inflamação das estruturas pulmonares contíguas pode originar tosse e hemoptises. O quadro clínico é ainda integrado por febre em gancho, sudoração, anorexia,
emagrecimento e astenia geral.
320
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
No exame físico, detecta-se aumento de volume do fígado, que é doloroso, defendendo-se o doente muitas vezes à palpação. Um abcesso superficial pode por vezes dar à
palpação uma sensação de massa flutuante, ouvindo-se um ruído de fricção. Quando
o abcesso se localiza mais superiormente, há elevação do diafragma direito, diminuem
os movimentos torácicos e a intensidade do murmúrio vesicular, podendo haver derrame pleural à direita. Não existem sinais clínicos de hepatopatia crónica ou de hipertensão portal; a icterícia ocorre em menos de 10% dos doentes, estando usualmente
relacionada com lesões extensas. Os aspectos clínicos do abcesso no lobo esquerdo
do fígado são menos característicos, com dor mais difusa e sensibilidade palpatória
abdominal mais generalizada. O fígado pode ser impalpável.
Nas zonas endémicas, o abcesso amibiano hepático diagnostica-se com base nos
dados clínicos, na leucocitose e Rx do tórax, que evidencia elevação do diafragma em
70% dos casos. Pode existir moderada elevação da fosfatase alcalina e da bilirrubina
sérica, sendo usualmente normais os restantes testes de exploração hepática.
A resposta ao tratamento amebicida e/ou à aspiração do abcesso com evidenciação
do conteúdo purulento peculiar, confirmam o diagnóstico. Os testes serológicos são
positivos, e a cintigrafia ou a arteriografia hepáticas revelam uma lesão avascular ocupando espaço. A ecografia é também uma técnica útil, não invasiva, para o estabelecimento do diagnóstico. A laparoscopia é igualmente muito útil.
No diagnóstico diferencial com outras afecções, coloca-se sobretudo o problema do
abcesso hepático piogénico e do carcinoma hepatocelular. No tocante à primeira situação, a sintomatologia clínica é muito parecida à do abcesso amibiano.
A
aspiração do abcesso pode ajudar a esclarecer o diagnóstico, assim como os testes
serológicos. Nos casos dúbios, justifica-se uma terapêutica associada, orientada para
as duas possibilidade. O carcinoma hepatocelular é comum nas áreas de endemia amibiana. Neste processo tumoral, é menos frequente a reacção pleuro-pulmonar, a αfetoproteína costuma elevar-se e o Rx do tórax pode revelar metástases. A ecografia,
a angiografia selectiva e a TAC, são exames complementares que habitualmente asseguram o diagnóstico.
Tratamento da amibíase intestinal:
Metronidazole, oral, 750 mgr 3 vezes/dia, durante 10 dias, seguido de erradicação
dos quistos com iodoquinol, 650 mgr, oral, 3 vezes/dia, durante 20 dias, ou diloxanide (50 mgr, oral, 3 vezes/dia, durante 10 dias).
Colite severa: metronidazole i.v., ou paromomicina ou dehidroemetina i.m.
Tratamento do abcesso hepático:
Regime igual ao da colite amebiana severa (metronidazole 750 mgr, 3 vezes/dia,
durante 10 dias), seguido de erradicação dos quistos intestinais com iodoquinol
ou furoato de diloxanide.
A aspiração cirúrgica ou percutânea só em abcessos grandes ou na falência de terapêutica médica.
321
Doenças do Aparelho Digestivo
2. NEMÁTODOS:
ASCARIDÍASE
A infestação pelo A. lumbricoides encontra-se em todas as áreas do globo. A transmissão é fecal-oral, sendo a infecção contraída por ingestão dos ovos do parasita, que
estão envolvidos por uma capa impermeável resistente. As larvas provenientes dos
ovos ingeridos penetram na parede intestinal e atingem as vias sanguínea e linfática,
sendo veiculadas para os pulmões e para o fígado. Após dois meses de permanência
nos pulmões, penetram nos alvéolos, ascendem pelo tracto respiratório e são então
deglutidas. No intestino delgado, transformam-se em parasitas adultos, com 15 a 40
cm de comprimento, vivendo no lume jejunal. Os ovos são excretados nas fezes e,
após duas a três semanas em solo húmido, desenvolvem-se dentro deles larvas infestantes. O tempo que medeia entre a infecção e a excreção fecal de ovos, atinge as
doze semanas.
Durante a migração das larvas através do fígado e dos pulmões, o hospedeiro responde com uma reacção inflamatória eosinofílica. A presença das formas adultas no
jejuno, ou durante a migração, não ocasiona alterações patológicas específicas, a não
ser que haja uma obstrução de víscera oca ou uma infecção piogénica secundária.
Durante a migração das larvas, podem ocorrer alguns sintomas, mais nos visitantes de
zonas endémicas do que nos seus residentes: febre moderada, ligeira hepatomegália
dolorosa, e quadros de pneumonite ou de asma brônquica, com infiltrados pulmonares migratórios que podem ser detectados em radiografias sequências do tórax. As formas adultas de A. lumbricoides originam sintomas abdominais não específicos, com
dores e vómitos, particularmente em crianças, mas a sua presença é usualmente assintomática. A obstrução intestinal por um rolho de parasitas, é uma complicação séria
que ocorre sobretudo em crianças. Outras complicações são a apendicite, a invaginação e o volvo, podendo ainda estes vermes induzir quadros de colecistite aguda, colangite supurada e pancreatite, ainda que muito raramente.
O diagnóstico é feito pela presença de ovos nas fezes, ou de formas adultas nas fezes
ou no vómito. A eosinofilia é usual no início da infestação, mas diminui com a cronicidade do processo. O exame radiológico intestinal pode eventualmente detectar estes
parasitas.
Tratamento da ascaridíase:
Pamoato de pirantel, 11 mgr/kg, oral, dose única
ou
Albendazole, 400 mgr, oral, dose única.
ou
Mebendazole, 200 mgr, oral, dose única
322
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
ANCILOSTOMÍASE
A infestação pelo Ancylostoma duodenal é muito frequente sobretudo nos trópicos,
não apresentando a maior parte dos doentes contaminados quaisquer sintomas. A
infestação ocorre em todas as idades, sendo máxima na primeira década e após a
quinta. Os parasitas adultos vivem fixados à mucosa do intestino delgado superior,
enquanto que os ovos são excretados nas fezes. Destes nascem larvas que rapidamente assumem uma configuração filariforme, as quais penetram na pele intacta, e
eventualmente alcançam o intestino após passagem pelo fígado e pelos pulmões, à
semelhança do que acontece com as larvas do A. lumbricóides. Uma vez fixados à
parede jejunal, os parasitas adultos originam hemorragias e perdas proteicas podendo as infestações maciças induzir lesões inflamatórias da mucosa, e nalguns casos
atrofia das vilosidades.
A migração das larvas pode originar uma dermite pruriginosa e sintomas abdominais,
embora menos acentuados do que na ascaridíase. A existência de formas adultas no
jejuno é habitualmente assintomática, podendo no entanto e em certos casos originar uma anemia ferripriva progressiva, ocasionalmente complicada de Kwashiorkor e
de insuficiência cardíaca. O diagnóstico é efectuado pelo exame de fezes, onde se
podem detectar os ovos do ancylostoma.
Tratamento da ancilostomíase:
Mebendazole, 100 mgr, oral, duas vezes/dia, durante 3 dias.
ou
Pamoato de pirantel, oral, 11 mgr/kg, dose única
ENTEROBÍASE (Oxiuríase)
Trata-se de uma parasitose muito frequente, devida ao Enterobius vermicularis. As formas adultas vivem no cego e no intestino adjacente, sendo o homem o seu único
reservatório. A fêmea adulta migra à noite para o ânus e morre após haver depositado os ovos na área perianal, dos quais nascem as larvas infectantes que amadurecem
no intestino. A transmissão é fecal-oral, podendo a contaminação dos lençóis e do
vestuário infestar várias pessoas.
A principal queixa clínica é o prurido anal, mais acentuado à noite. A apendicite e o abcesso isquio-rectal são complicações rara. O diagnóstico é feito pela visualização dos parasitas na zona peri-anal ou no recto, ou pesquisando os ovos em esfregaços perianais.
Tratamento da enterobíase:
Mebendazole, 100 mgr, oral, em dose única.
ou
Pamoato de pirantel, oral, 11 mgr/Kg, dose única.
323
Doenças do Aparelho Digestivo
TRICOCEFALOSE (Tricuríase)
O trichuris trichiura parasita o intestino grosso, penetrando a sua extremidade afilada
anterior na mucosa. O homem é o único reservatório do parasita, sendo a infestação
comum mas frequentemente assintomática. Os ovos são excretados nas fezes e tornam-se infectantes após um periodo de incubação em solo adequado. Após a sua
ingestão, as larvas penetram nas vilosidades intestinais, deixando-as alguns dias após
para passarem ao cólon, onde amadurecem. No local da fixação do parasita, a mucosa está inflamada, sendo o grau da lesão e do desenvolvimento da doença dependentes da intensidade da infestação. Podem surgir perturbações abdominais moderadas ou, sobretudo nas crianças severamente parasitadas, dor abdominal, diarreia e
anemia, e ocasionalmente prolapso rectal, apendicite ou volvo.
Pensa-se que a tricocefalose predispõe à invasão por amebas e shigellas. O diagnóstico é feito pela observação sigmoidoscópica dos parasitas ou pelo achado de ovos
típicos nas fezes.
Tratamento da tricocefalose:
Mebendazole, oral, 100 mgr duas vezes/dia, durante 3 dias.
ou
Albendazole, oral, 400 mgr, em dose única.
ESTRONGILOIDÍASE
O Strongyloides stercoralis é um parasita bastante comum no hospedeiro humano,
infectando-o após penetração através da pele intacta, posto o que as larvas alcançam
o fígado, os pulmões e outros órgãos por via sanguínea. Quando expectoradas, penetram no tubo digestivo onde a fêmea adulta deposita os ovos, sobretudo na parte
alta do intestino delgado. Deles nascem larvas rabditiformes que são excretadas nas
fezes, não sendo patogénicas. Pelo contrário, larvas filariformes desenvolvem-se no
solo, onde tem lugar um ciclo reprodutivo que culmina no aparecimento das larvas
infestantes. Se as larvas filariformes se desenvolvem no intestino, penetram na mucosa e entram na corrente venosa, provocando uma auto-infestação. Este facto provavelmente explica a existência de infestações ao longo de muitos anos, sem ter havido reinfecção.
A penetração das larvas na pele e a sua passagem pelos pulmões originam uma dermite pruriginosa e sintomas respiratórios, que precedem o quadro clínico intestinal. A
doença localiza-se habitualmente no jejuno e é assintomática, ou origina sintomas
gastrointestinais frustes. Quando a resistência do hospedeiro se encontra debilitada,
ou se ocorre auto-infestação, pode surgir um envolvimento maciço de todo o intestino delgado e mesmo do cólon. Nesse caso, surgem dores abdominais, náuseas , diar-
324
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
reia e malabsorção, podendo o quadro inflamatório ser suficientemente severo para
originar ileo paralítico, obstrução intestinal parcial, estenose, ulceração, perfuração,
peritonite e mesmo septicémia. A invasão das vias biliares ocasiona hepatomegália,
colecistite e colangite, com ou sem abcesso hepático.
O diagnóstico é feito pelo achado das larvas rabditiformes nas fezes frescas. Nas
infecções ligeiras, com exames de fezes ocasionalmente negativos, as larvas podem
ser detectadas no suco jejunal ou na biópsia jejunal. É frequente o achado de eosinofilia no hemograma.
Tratamento da estrongiloidíase:
Tiabendazole, 25 mgr/kg, oral, duas vezes/dia, durante 2 dias
ou
Ivermectin, 200 μg/kg/dia, durante 2 dias
ou
Mebendazole, 100 mg, oral, duas vezes/dia, durante 3 dias.
3. CÉSTODOS:
TENÍASE
O homem é o único hospedeiro definitivo da Taenia Saginata e da Taenia Solium, parasitas responsáveis pela teníase dos bovinos e porcinos. A carne inadequadamente
cozinhada é a única fonte da infestação, excepto nalguns casos da T. Solium, nos
quais pode haver transmissão fecal-oral de ovos. As formas adultas fixam-se à mucosa jejunal, não originando usualmente lesão, e absorvem nutrientes através da sua
superfície corporal.
Ocasionalmente podem originar uma obstrução intestinal e doença pancreático-biliar,
podendo ainda teoricamente agravar a má nutrição.
Os indivíduos parasitados são usualmente assintomáticos e o diagnóstico é feito
quando segmentos maduros (proglótides) se escapam através do ânus, ou quando se
encontram os respectivos ovos nos exames rotineiros das fezes.
Tratamento da teníase:
Niclosamida, 2 gr, oral, dose única
ou
Praziquantel, 25 mgr/kg, oral, dose única
ou
Albendazole, 400 mg, oral, por dia, durante 3 dias.
325
Doenças do Aparelho Digestivo
QUISTO HIDÁTICO
O homem pode ser o hospedeiro intermediário acidental da Taenia echinococcus, cujo
estádio larvar causa a doença hidática resultante da compressão (E. Granulosus) ou
da infiltração (E. Multilocularis) dos tecidos afectados. O E. Granulosus é o parasita
mais frequente.
A doença tem aumentado de frequência em todo o mundo, nos homens e nos animais. Os parasitas adultos infestam o intestino dos carnívoros, designadamente dos
cães. Uma variedade de herbívoros (E. Granulosus) e de pequenos roedores (E. multilocularis), servem de hospedeiros intermediários, sendo contaminados pela ingestão
de ovos. As larvas destes, penetram na circulação portal e distribuem-se pelo fígado,
pulmões e outros órgãos, onde se transformam em quistos infectantes. O ciclo de
vida completa-se quando esse quisto é ingerido por determinados hospedeiros carnívoros. O homem é usualmente infectado pelos ovos excretados pelo cão.
Os quistos do E. Granulosus podem ser simples ou múltiplos, sendo bem delimitados
dos tecidos vizinhos, que se encontram comprimidos. Os quistos do E. multilocularis
são sempre múltiplos, invadindo e destruindo os tecidos circundantes. Quistos metastásicos são a consequência da invasão sanguínea. O crescimento do quisto é lento,
sendo de cerca de 0.25 a 1 cm por ano. Cada quisto é constituído por uma túnica germinativa interna rodeada de uma capa laminada elástica segregada pelo quisto, e de
uma cápsula fibrosa exterior, derivada do hospedeiro. A partir da túnica germinativa
desenvolvem-se novos quistos, vivendo alguns de forma livre dentro do quisto principal. O material hidático consiste em vesículas prolígeras, cabeças de equinococos e
quistos filhos.
Os quistos hepáticos são usualmente simples e rodeados de uma cápsula fibrosa acinzentada. Pode acontecer a sua infecção secundária por bactérias ou a rotura na cavidade peritoneal, com proliferação de novos quistos. A disseminação pode ainda ocorrer através da rotura dos quistos para a vesícula biliar, o espaço pleural ou a veia
hepática.
Cerca de 80% dos quistos hidáticos ocorrem no fígado ou nos pulmões. No caso do
quisto hepático, o início dos sintomas é insidioso, observando-se uma certa distensão abdominal ou dor na área hepática, acompanhadas de sintomas sistémicos. A
infecção bacteriana do quisto causa um quadro mais aparatoso, com sintomas infecciosos sem toxémia, dada a protecção conferida pela cápsula espessa do quisto. A
icterícia é rara, resultante usualmente de obstrução biliar. A compressão ou invasão
da veia porta pode originar um quadro de hipertensão portal. Sintomas de febre, urticária, asma ou anafilaxia podem ocorrer espontaneamente, ou após a punção do quisto. Na doença não complicada, o principal sinal físico é o aumento de volume do fígado, de contornos lisos e não doloroso. O estado geral do doente é bom
326
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
No tocante ao diagnóstico, existem actualmente numerosos testes imunológicos, mas
nenhum é inteiramente satisfatório, havendo variações nos resultados com o tipo de
parasita infectante e com a localização do quisto. O teste imunoelectroforético é o
mais específico e sensível. A reacção intradérmica de Casoni é sensível mas não é
específica. Além destes testes, deve solicitar-se o estudo radiológico simples da área
hepática, o qual pode evidenciar calcificações dentro do quisto e, eventualmente, elevação do diafragma. Outras investigações que se propõem com finalidades de diagnóstico, são a ecografia, a cintigrafia hepática, a laparoscopia, a arteriografia e a
tomografia computorizada. Deve evitar-se a punção do quisto, pois pode ser extremamente perigosa.
Tratamento do quisto hidático:
Cirurgia + albendazole, 400 mgr, oral, duas vezes/dia, durante 28 dias (repetir se
necessário).
4. TREMÁTODOS:
ESQUISTOSSOMÍASE (Bilharzíase)
Trata-se de um grupo de doenças causadas por tremátodos da família
Schistosomatidae, muito frequentes nas áreas rurais dos trópicos. O quadro patológico depende do tipo de parasita, predominando as manifestações gastrointestinais e
hepáticas nas infestações pelos S. Mansoni e S. Japonicum, e as alterações renais na
infecção pelo S. Haematobium. Vamos descrever tão somente a doença gastrointestinal e hepática.
A transmissão exige uma fonte de infecção, constituída pela contaminação fecal de
águas contendo certos moluscos, os hospedeiros intermediários, e contacto do homem
com a água infestada. O homem é o principal reservatório da infecção, embora os animais domésticos possam também albergar o S. Japonicum. Os ovos são excretados nas
fezes e ao alcançarem a água libertam um miracídio ciliado que se movimenta livremente, podendo penetrar no hospedeiro intermediário. Após a reprodução, desenvolvem-se numerosas cercárias que deixam o molusco e são capazes de penetrar através
da pele intacta do homem e de outros mamíferos. As cercárias transformam-se em
esquistossomas imaturos, logo após a entrada no organismo, os quais migram através
da circulação sanguínea e linfática para os pulmões, e finalmente para a circulação sistémica. Os que alcançam o sistema venoso portal, desenvolvem-se e transformam-se
nas formas adultas. O macho e a fêmea, que vive no canal ginecóforo deste, migram
contra a corrente sanguínea até atingirem as veias mesentéricas, onde ocorre a postura de ovos. Alguns destes ovos, contendo um miracídio, excretam um enzima e são
expedidos através da mucosa para o lume intestinal. Todas as idades são susceptíveis
327
Doenças do Aparelho Digestivo
à infecção, dependendo a severidade desta, da intensidade da exposição e da resposta imunológica do hospedeiro. As formas adultas do parasita podem sobreviver durante um período prolongado, apesar da presença de anticorpos, provavelmente porque
dispõem de uma capa protectora de antigénios.
A doença é devida aos ovos vivos ou mortos que se fixam na parede intestinal ou são
veiculados por via sanguínea para outros órgãos particularmente para o fígado, onde
despertam uma reacção celular seguida de fibrose. Existem diferenças nas lesões
patológicas atribuídas ao S. Mansoni, nos vários países, facto que pode ser devido à
existência de várias estirpes do parasita e a factores ambientais e do hospedeiro.
A doença intestinal restringe-se usualmente ao intestino grosso, onde a reacção tissular eosinófila inicial é seguida de hiperplasia epitelial. Podem aparecer na superfície da mucosa pseudotuberculos e pólipos, não apresentando estes risco de malignização. A extensão do processo inflamatório à serosa pode originar um quadro de peritonite focal, aderências ou massas inflamatórias. Estenose fibrótica, obstrução intestinal , invaginação, prolapso rectal e apendicite, são eventuais consequências da
esquistossomíase intestinal. O mesentério pode espessar-se e conter granulomas,
podendo a doença envolver os gânglios mesentéricos e os tecidos retroperitoneais.
A severidade do envolvimento hepático depende do número de ovos que alcançaram o
fígado e de outros factores, designadamente das defesas imunitárias do hospedeiro, do
estado nutricional, de doenças intercorrentes e do tipo de parasita infestante. Os ovos
fixados nos ramos terminais da veia porta induzem uma reacção granulomatosa seguida
de fibrose. Macroscopicamente, as dimensões do fígado são variáveis e a sua superfície
pode apresentar-se lobulada. Microscopicamente, as lesões são predominantemente periportais, induzindo o aperto e a oclusão dos pequenos ramos da veia porta um quadro
de hipertensão portal. No estádio final de doença severa, a superfície do corte hepático
evidencia a existência de áreas de fibrose, largas e de configuração oval ou estrelada,
através do parênquima intermediário. Não existe evidência de que a esquistossomíase se
transforme em cirrose ou em carcinoma hepatocelular. A hipertensão portal, de tipo presinusoidal, estimula o desenvolvimento de uma rede venosa colateral e de esplenomegália. As colaterais porto-sistémicas predispõem para o envolvimento dos pulmões no
processo, com consequente hipertensão pulmonar. Não existe nenhum órgão que consiga escapar a este tipo de parasitose, a qual pode afectar a vesícula biliar e o pâncreas,
assim como outras estruturas fora da cavidade abdominal.
Só os indivíduos com infestações maciças desenvolvem o quadro clínico da doença.
Durante a migração e a maturação do esquistossoma, o organismo infectado pode
apresentar uma dermite transitória, seguida de febre, urticária, bronquite e hepatoesplenomegália. Nesta fase, é acentuada a eosinofília sanguínea, não se observam ovos
nas fezes, o teste cutâneo é negativo, mas os testes serológicos podem ser positivos.
Este quadro clínico segue-se usualmente a uma invasão maciça por cercárias, sem pré-
328
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
vio contágio, cedendo habitualmente, de forma espontânea, dentro de três semanas.
Na doença estabelecida, podem não existir sintomas. Noutros casos, o doente apresenta queixas clínicas, traduzidas em mal estar geral, anorexia, perda de peso, dores
abdominais difusas e sintomas disentéricos. O exame físico pode ser normal, mas nos
casos severos existem alguns sinais, designadamente palidez devida à anemia, má
nutrição, edema ou hepatoesplenomegália. A salmonelose crónica associa-se por
vezes à esquistossomíase, não podendo ser erradicada sem o prévio tratamento da
última. Na esquistossomíase hepática pode também observar-se um quadro de glomerulonefrite, provavelmente resultante da deposição de imunocomplexos na membrana glomerular. Sugere-se ainda uma associação entre a agressão hepática e a amiloidose renal.
Os doentes com afecção hepática significativa apresentam usualmente hepatalgias ou
hemorragias por rotura de varizes esofágicas, raramente complicadas de encefalopatia. Pode ocorrer insuficiência hepática, sobretudo com o S. Japonicum. O fígado varia
nas suas dimensões, não estando usualmente muito aumentado, apresentando uma
superfície por vezes nodular. Podem detectar-se sinais clínicos de hipertensão portal
. A hipoproteinémia induz a formação de edemas e contribui para o aparecimento de
ascite.
O diagnóstico baseia-se no achado de ovos nas fezes, ou em biópsias rectais e hepáticas. A postura de ovos é contínua, excepto durante os primeiros três meses da infestação e nas doenças muito prolongadas, onde o diagnóstico é difícil, dependente de
testes serológicos e do exame histológico. Nas infestações maciças, o exame microscópico das fezes revela a existência dos ovos típicos, mas nas infestações mais ligeiras são eventualmente necessários métodos de concentração e repetição desse exame.
A mucosa rectal, colhida entre as valvas do recto e examinada em microscopia, revelase extremamente útil na visualização dos ovos. O teste cutâneo, que depende de uma
reacção de hipersensibilidade imediata, possui baixa especificidade, dando falsos positivos, embora poucos falsos negativos, sendo usado somente como teste de rastreio.
Outras análises têm sido propostas, designadamente o teste de fixação do complemento, a hemaglutinação indirecta, a imunofluorescência e testes de floculação, mas
nenhum é suficientemente válido para substituir a pesquisa directa do parasita. A biópsia hepática não é também muito segura, dado que as lesões são focais.
Tratamento da esquistossomíase:
Praziquantel, 20 mgr/kg, oral, 3 vezes/dia. Tratamento de 1 dia.
ou
Oxamniquina, 15 mgr/kg, oral, dose única (exclusivamente para o S. mansoni).
329
Doenças do Aparelho Digestivo
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330
INTESTINO - Isquémia Intestinal
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XV
ISQUÉMIA INTESTINAL
1. Síndromes Isquémicas do Intestino Delgado
2. Colite Isquémica
331
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Isquémia Intestinal
A isquémia intestinal produz um amplo espectro de lesões. A isquémia do cólon é a forma
mais comum de isquémia intestinal, sendo duas vezes mais frequente do que as síndromas de isquémia mesentérica aguda. Estas envolvem o segmento intestinal irrigado pela
artéria mesentérica superior e seus ramos. As causas arteriais da isquémia mesentérica
aguda são mais frequentes do que as causas venosas, e a embolização é mais frequente do que a trombose. Habitualmente os doentes com isquémia mesentérica aguda apresentam-se mais seriamente afectados do que os que padecem de colite isquémica, e têm
uma elevada taxa de mortalidade. Pelo contrário, os doentes com colite isquémica são
observados usualmente após a fase de isquémia, as suas queixas são geralmente moderadas, os achados físicos são discretos e a mortalidade é baixa.
1. SINDROMES ISQUÉMICAS DO INTESTINO DELGADO
As sindromes isquémicas do intestino delgado podem ser agudas ou crónicas:
A. ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA (IMA)
A incidência de IMA aumentou nos últimos trinta anos, circunstância atribuída ao
aumento na idade média da população, com consequente incremento em doenças cardio-vasculares, degenerativas ou sistémicas. Os principais factores de risco da IMA
são:
- Doentes internados em Unidades de Cuidados Intensivos
- Idade > 50 anos.
- Insuficiência cardíaca congestiva.
- Arritmia cardíaca.
- Terapêutica com digoxina.
- Enfarte miocárdico recente.
- Hipovolémia.
- Sepsis.
- História de doença vascular periférica severa.
A IMA compreende cerca de um terço de todos os episódios de isquémia intestinal,
mas é responsável pela maioria das mortes relacionadas com a isquémia. No passado, a causa mais frequente de IMA era a isquémia mesentérica não oclusiva, consequência da vaso-constrição. Actualmente a embolização é a causa mais frequente. A
diminuição na incidência da isquémia não oclusiva tem a ver com a melhoria de cuidados no âmbito da monitorização e da rápida correcção dos défices de volume, do
choque, da hemorragia e das arritmias em doentes internados em Unidades de
Cuidados Intensivos (UCI).
No tocante à etiologia, a IMA pode ser induzida pelas seguintes causas:
1. FORMAS ARTERIAIS DE IMA
333
Doenças do Aparelho Digestivo
Embolização da artéria mesentérica superior
Isquémia mesentérica não oclusiva
Trombose da artéria mesentérica superior
2. TROMBOSE MESENTÉRICA VENOSA
3. ISQUÉMIA FOCAL SEGMENTAR
1. Formas Arteriais de IMA
Na embolia da artéria mesentérica superior, os embolos advêm usualmente de um
trombo mural auricular ou ventricular. Em cerca de 20% dos doentes ocorrem fenómenos de embolização noutras artérias.
A isquémia mesentérica não oclusiva resulta de vasoconstrição esplâncnica devida a
um evento cardiovascular prévio, por exemplo, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia ou choque. Noutros casos está em causa uma insuficiência renal crónica com hemodiálise, ou uma intervenção cirúrgica importante, cardíaca ou abdominal.
A trombose da artéria mesentérica superior ocorre em zonas de estenose arteriosclerótica, frequentemente na origem desta artéria. Frequentemente, o episódio agudo
enxertou-se num contexto de isquémia mesentérica crónica, apurando-se em 20-50%
dos doentes numa história de angina intestinal. Também é frequente uma história prévia de isquémia coronária, cerebral ou arterial periférica.
Clínica
A identificação precoce da IMA demanda um elevado índice de suspeição. A eclosão
da dor abdominal aguda num doente com cardiopatia, arritmia, insuficiência cardíaca
congestiva mal controlada, enfarte recente do miocárdio ou hipotensão, deve sugerir
a possibilidade de IMA. Uma história de dor abdominal pós-prandial nas semanas ou
meses que precederam o início de dor abdominal severa, associa-se a uma situação
de trombose da mesentérica superior.
Na fase inicial da IMA, a dor abdominal aguda não tem correspondência no exame
físico do doente. De facto, apesar de uma dor abdominal severa, o abdómen é depressível e indolor neste estádio inicial do processo. Nos casos de IMA não obstrutiva,
pode não ocorrer dor, queixando-se o doente unicamente de distensão abdominal,
usualmente com sinais de hemorragia digestiva.
Se no exame físico surgem sinais de hiperestesia abdominal, dor de ressalto e defesa muscular, deve existir um quadro de enfarte intestinal.
Não existem sinais laboratoriais específicos de IMA. Cerca de 75% dos doentes apresentam leucocitose acima de 15.000 células/mm3 na admissão hospitalar, e cerca de
334
INTESTINO - Isquémia Intestinal
50% apresentam acidose metabólica, reflectindo um grau avançado de isquémia. Têm
sido descritas elevações séricas dos fosfatos, amilase, LDH, CPK e fosfatase alcalina,
mas ainda são desconhecidas a sensibilidade e a especificidade destes marcadores
na isquémia intestinal. Se estas análises de rotina não facultam informação significativa, desenvolveram-se recentemente algumas análises especiais, com bastante interesse no estudo da IMA:
Isoenzima CPK (creatinina fosfoquinase)-BB. Um valor > 20 ng/ml pode ser útil no
diagnóstico de enfarte intestinal.
D (-) – lactato, um estereoisómero do L (+)- lactato dos mamíferos, que se encontra significativamente elevado na isquémia mesentérica. Para valores de D-lactato
> 20 μg/ml, a sensibilidade para a isquémia mesentérica é de 90% e a especificidade de 87%.
I-FABP (intestinal fatty acid-binding protein), que se encontra elevado no enfarte
mesentérico. Valores deste marcador superior a 100 ng/ml implicam enfarte mesentérico.
O diagnóstico e o tratamento destas formas de IMA deve ter em consideração os
seguintes aspectos: a) se o diagnóstico não é feito antes de surgir um enfarte intestinal, a mortalidade atinge os 70-90%; b) o diagnóstico das formas oclusiva e não
oclusiva pode ser efectuado usualmente por angiografia; c) a vasoconstrição, que
pode persistir após a correcção da causa da isquémia, constitui a base das formas
não oclusivas de IMA; d) a vasocontrição pode ser eliminada mediante a infusão de
vasodilatadores na artéria mesentérica superior. A utilização precoce e liberal da
angiografia, com incorporação intra-arterial de papaverina, é uma medida chave no
diagnóstico e tratamento das formas oclusivas e não oclusivas de IMA.
O tratamento inicial da IMA visa corrigir as causas precipitantes. O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, a estabilização da arritmia cardíaca e a correcção de deficiências hemodinâmicas, são medidas que devem preceder os estudos imagiológicos
de diagnóstico. Os doentes em choque não devem ser submetidos a estudos angiográficos, nem a tratamento com vasodilatadores intra-arteriais. A descompressão gastrointestinal e a prescrição de antibioterápia parenteral devem integrar a preparação
para estudos radiológicos, designadamente angiográficos.
Após ressuscitação do doente, deve obter-se um exame radiológico simples do abdómen para excluir outras causas de dor abdominal, designadamente perfuração de víscera ou obstrução intestinal.
Se este exame é normal, deve realizar-se um estudo angiográfico, com infusão de
papaverina num ritmo de 30-60 mgr/hora. Esta metodologia pode originar algumas
complicações: necrose tubular aguda transitória, em cerca de 6% dos casos, e embolização (em menos de 1%).
335
Doenças do Aparelho Digestivo
A intervenção cirúrgica na IMA visa restaurar o fluxo arterial(no caso de embolização
ou trombose) e ressecar o segmento intestinal irremediavelmente lesado.
A utilização de anticoagulantes no tratamento da IMA é controverso. A heparina pode
induzir hemorragia intestinal ou intraperitoneal e, exceptuado o caso de trombose
venosa mesentérica, provavelmente não deveria ser utilizada no período pós-operatório imediato. Como a trombose pode ocorrer mais tarde, após embolectomia ou
reconstrução arterial, serão aconselhados anticoagulantes 48 horas após a intervenção cirúrgica. A sobrevida média destes processo de IMA ronda os 55%. A sobrevida
é geralmente mais elevada nos processo de IMA não oclusiva, eficazmente tratados
por via angiográfica, sem recurso a sanção cirúrgica.
2. Trombose Venosa Mesentérica (TVM)
A TVM é uma forma de isquémia intestinal crescentemente diagnosticada, sobretudo
com o advento da ecografia, TAC e Ressonância magnética. Cerca de 5-10% dos doentes com IMA têm TVM.
Há poucos anos atrás, só era possível identificar a causa da TVM em menos de 50%
dos doentes. Actualmente, com a identificação da antitrombina III, das deficiências em
proteínas C e S, e dos estados de hipercoagulação associados à policitemia vera e às
afecções mieloproliferativas, é possível descortinar a causa da TVM em mais de 80%
dos casos. A utilização de contraceptivos orais é causa de 4-9% das situações de TVM.
A TVM pode ter um início agudo, subagudo ou crónico. Em cerca de 60% dos casos
há uma história de trombose venosa periférica.
TVM AGUDA
A dor abdominal acontece em mais de 90% dos doentes, não existindo correlação
entre a dor e a existência de sinais físicos. A duração da dor antes do internamento
é usualmente de 1-2 semanas, mas pode estender-se até 1 mês. Em mais de 50% dos
doentes ocorrem náuseas, vómitos e sangue oculto nas fezes. Em 15% dos casos
surge uma hemorragia gastrointestinal grave, testemunho de enfarte intestinal. Os
achados físicos mais comuns são: hipersensibilidade abdominal, diminuição dos ruídos hidro-aéreos e distensão do abdómen. Se ocorre enfarte intestinal, existe defesa
e resistência da parede abdominal.
Na suspeita de TVM aguda, vários estudos têm sido recomendados: Rx simples do
abdómen, Rx do intestino delgado e arteriografia mesentérica selectiva. Esta pode
estabelecer um diagnóstico definitivo antes do desenvolvimento de um enfarte intestinal, e pode propiciar o acesso a vasodilatadores , em caso de necessidade.
336
INTESTINO - Isquémia Intestinal
No entanto, actualmente prefere-se, como exame prioritário, a realização de tomografia computorizada (TC), que propicia um diagnóstico correcto em mais de 90% dos
casos. A TC deve preceder o estudo angiográfico, na opinião de muitos peritos.
TVM SUB-AGUDA
Utiliza-se esta designação nos casos em que ocorre dor abdominal durante semanas
ou meses, mas sem enfarte intestinal. O diagnóstico é usualmente feito em estudos
imagiológicos (designadamente a TC), realizados por outras suspeitas clínicas.
TVM CRÓNICA
Esta designação aplica-se a doentes sem sintomas quando ocorre a trombose, ou
desenvolvem quadros de hemorragia digestiva usualmente por varizes esofágicas. Se
a veia porta está envolvida, identificam-se sinais de hipertensão portal. Os estudos
laboratoriais podem revelar sinais de hiperesplenismo secundário, com pancitopenia
ou trombocitopenia.
Nas formas agudas de TVM, sem sinais físicos de enfarte intestinal, recomenda-se iniciar tratamento com heparina ou terapêutica trombolítica. Se se desenvolvem sinais
peritoneais, a intervenção cirúrgica é obrigatória, com ressecção do segmento intestinal inviável e heparinização. A mortalidade nestas formas agudas é mais baixa do que
nas outras formas de IMA, variando entre 20-50%.
Nas formas crónicas de TVM o tratamento visa controlar as hemorragias, usualmente
provenientes de varizes esofágicas. As formas crónicas assintomáticas não requerem
tratamento.
3. Isquémia Segmentar Focal (ISF)
As causas de ISF incluem embolos ateromatosos, hérnia estrangulada, vasculite, trauma abdominal, radiações e contraceptivos orais.
Nestas formas de isquémia existe usualmente circulação colateral adequada para prevenir o enfarte transmural. A apresentação clínica assume usualmente um dos seguintes padrões: enterite aguda, enterite crónica ou obstrução. No padrão agudo, a dor
abdominal simula frequentemente uma apendicite aguda. O padrão crónico pode confundir-se com a doença de Crohn. A apresentação clínica mais comum é a de uma obstrução crónica do intestino delgado, com proliferação bacteriana na ansa dilatada a
montante da obstrução.
O tratamento da ISF é cirúrgico, com ressecção do segmento intestinal envolvido.
No quadro seguinte esquematiza-se a abordagem da Isquémia Mesentérica Aguda
(IMA):
337
Doenças do Aparelho Digestivo
ABORDAGEM DA ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA
EXAME ABDOMINAL
SEM SINAIS PERITONEAIS
SINAIS PERITONEAIS
IDENTIFICAR CONTEXTO CLINICO
E REALIZAR ANGIOGRAFIA
(diagnóstico e terapêutica)
ISQUÉMIA NÃO OCLUSIVA
(VER GRÁFICO SEGUINTE)
OCLUSÃO
ARTERIAL
CIRURGIA
URGENTE
TROMBOSE VENOSA
MESENTÉRICA
(VER GRÁFICO SEGUINTE)
EMBOLISMO
TROMBOSE
A abordagem da isquémia mesentérica aguda não oclusiva, encontra-se esquematizada no gráfico seguinte:
ABORDAGEM DA ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA NÃO OCLUSIVA
A. Suspeita clínica
B. Isquémia disseminada em placas,
achado na laparotomia
Angiografia
↓
A. Confirma diagnóstico
A.+B. Papaverina intra-arterial
338
Melhoria clínica
Peritonite
Persistente
ou
Deterioração
Repetir Angiografia
A. Laparotomia Urgente
B. Relaparotomia Urgente
A. Considerar Laparotomia
B. “Second Look” Mandatório
INTESTINO - Isquémia Intestinal
Finalmente, apresenta-se no gráfico que segue um algoritmo de abordagem da trombose venosa mesentérica:
ABORDAGEM DA TROMBOSE VENOSA MESENTÉRICA (TVM)
Suspeita clínica
ou angiográfica
de TVM
TVM diagnosticada
no acto cirúrgico
Sem sinais perotoneais
Ressecção do
segmento necrosado
TAC: Confirma diagnóstico
Heparina I.V.
Vigilância apertada
Resolução
Sinais perotoneais
Heparina I.V.
“Second Look”
mandatório
Considerar
relaparotomia
Considerar
manutenção com
warfarina
339
Doenças do Aparelho Digestivo
B. ISQUÉMIA MESENTÉRICA CRÓNICA (IMC)
A IMC, ou angina intestinal, é uma entidade rara, englobando menos de 5% de todas
as doenças isquémicas intestinais. É quase sempre causada por aterosclerose mesentérica. A dor da IMC tem sido atribuida a insuficiente fluxo sanguíneo para satisfazer
as necessidades pós-prandiais acrescidas pelas actividades secretora, motriz e de
absorção.
O sintoma cardinal da IMC é o desconforto ou dor abdominal que ocorre dentro de
30 minutos após a refeição, aumentando gradualmente de intensidade, e amortecendo lentamente ao cabo de 1-3 horas. A dor é usualmente espástica, mas pode ser
constante e difusa. Frequentemente ocorre aversão pelos alimentos, o doente reduz
o volume da refeição, de que resulta a “small-meal” sindrome. Em cerca de metade
dos doentes há sinais de má absorção, e poderá acorrer outros sintomas: náusea,
enfartamento, diarreia ou obstipação. Nas fases avançadas o doente pode encontrarse muito emagrecido. Não se detectam outros sinais físicos significativos.
O diagnóstico é difícil em face da natureza vaga das queixas e da ausência de um
teste específico de diagnóstico. Os estudos baritados são normais ou evidenciam
sinais de dismotilidade ou de má absorção. Os estudos ecográficos com Doppler e a
tomografia computorizada são inespecíficos. A angiografia pode evidenciar oclusão de
duas ou mais artérias esplâncnicas, possibilitando o diagnóstico de IMC. No entanto,
podem ser detectadas essas oclusões em doentes sem os sintomas típicos desta
isquémia crónica.
O doente com dor típica de angina abdominal e perda de peso inexplicável, onde a
avaliação diagnóstica excluiu outras patologias gastrointestinais e com evidência, no
angiograma, de oclusão de duas ou três artérias principais, deve ser submetido a uma
intervenção de revascularização, mediante a utilização de uma das várias técnicas
angiográficas ou cirúrgicas actualmente disponíveis.
2. COLITE ISQUÉMICA
Embora a colite isquémica seja a doença vascular mais comum do tracto gastrointestinal, constitui uma diminuta percentagem, talvez 1-2%, dos doentes com patologia
do cólon internados nas enfermarias de medicina e cirurgia. No entanto, o seu diagnóstico nem sempre é objectivado, pelo que a sua incidência estará subvalorizada.
Cerca de 60-70% dos episódios de colite isquémica são transitórios e reversíveis, em
contraste com a elevada mortalidade da isquémia do intestino delgado. Na maioria
dos casos, a colite isquémica é um evento único. Só 5% dos doentes experimentam
340
INTESTINO - Isquémia Intestinal
episódios recorrentes.
A história natural da colite isquémica pode esquematizar-se da seguinte forma:
COLITE ISQUÉMICA
Dano Reversível
Hemorragia
submucosa ou
intramural
Colite ulcerosa
segmentar
Dano Irreversível
Gangrena
ou
perfuração
Colite
ulcerosa
segmentar
Colite
fulminante
universal
Estenose
Cura clínica
e radiológica
A colite isquémica é usualmente segmentar, envolvendo mais frequentemente a zona
da flexura esplénica e a junção entre o recto e a sigmóide. No entanto, qualquer área
do cólon pode ser atingida. O recto é usualmente poupado dado a riqueza da sua circulação colateral.
A colite isquémica é motivada por hipoperfusão do cólon, consequência de obstrução
vascular ou de baixo débito. Na zona da flexura esplénica existe habitualmente uma
comunicação precária entre as artérias mesentéricas superior e inferior, dado que não
existe a artéria de Drummond, ou está pouco desenvolvida nesta área. É interessante sublinhar, por outro lado, que o cólon é um órgão particularmente predisposto à
isquémia porque recebe menos fluxo sanguíneo por 100 gr de tecido do que qualquer
outro sector do tracto gastrointestinal.
São considerados factores de risco major da colite isquémica:
- Idade > 60 anos
- Terapêutica com digoxina
- Doença cardíaca
- Insuficiência renal
- Doença vascular periférica
- Sepsis
- Diabetes mellitus
- Carcinoma do cólon
- Cirurgia reconstrutiva da aorta
São considerados factores etiológicos da colite isquémica:
341
Doenças do Aparelho Digestivo
A apresentação clínica da colite isquémica depende do grau e da duração da obstru• IDIOPÁTICO
• CHOQUE
• OCLUSÃO VASCULAR
- Trauma
- Trombose/embolia de artérias mesentérica
- Trombose venosa mesentérica
• DOENÇAS DO INTESTINO DELGADO
- Diabetes mellitus
- Artrite reumatóide
- Amiloidose
- Radiações
- Vaculites sistémicas
•
MEDICAÇÃO
- Preparados digitálicos
- Diuréticos
- Catecolaminas
- Estrogénios
- Danazol
- AINES
- Neuroléticos
• OBSTRUÇÃO DO CÓLON
• DOENÇAS HEMATOLÓGICAS
• ABUSO DE COCAINA
ção vascular. Nos doentes de tipo I, com formas transitórias benignas, ocorrem dores
ligeiras na quadrante inferior esquerdo com diarreia sanguinolenta. A hemorragia é
usualmente de pequena intensidade, não exigindo transfusões. Por vezes, existe urgência na defecação, assim como náuseas e vómitos. O exame físico revela hipersensibilidade dolorosa na área do segmento intestinal afectado. É usual existir febre, de pequeno grau. Nos doentes com colite isquémica de tipo II, felizmente bem menos frequentes, surgem sinais e sintomas de abdómen agudo com dor abdominal severa e defesa
muscular. É a forma dita gangrenosa, que exige cirurgia urgente.
O diagnóstico diferencial da colite isquémica deve fazer-se com as seguintes situações:
Colite ulcerosa
Isquémia do delgado
Doença de Crohn
Trombose venosa mesentérica
Colite pseudomembranosa
Volvo da sigmóide
Diverticulite
Obstrução do cólon
Hemorragia por diverticulose
Pancreatite
Colite infecciosa
Carcinoma do cólon
O diagnóstico da colite isquémica baseia-se na clínica e nos seguintes estudos:
COLONOSCOPIA COM BIÓPSIAS
342
INTESTINO - Isquémia Intestinal
É o método ideal para o diagnóstico, devendo realizar-se dentro das primeiras 48
horas de apresentação do doente. A insuflação deve ser mínima para não agravar
o défice do fluxo sanguíneo. Se há suspeita de perfuração ou enfarte, a colonoscopia está contra-indicada. Os achados endoscópicos dependem do timing da
observação. As lesões mais precoces consistem em hiperémia da mucosa e ulcerações punctiformes em áreas de mucosa edemaciada. Sinais endoscópicos de
hemorragia, ulceração e friabilidade também podem ser detectados, mimetizando
quadros de colite ulcerosa. No entanto, na revisão endoscópica ulterior verifica-se
que a colite tem uma expressão segmentar.
As biópsias endoscópicas revelam hemorragia da submucosa e edema. A evidência histológica de enfarte da mucosa (“ghost cells”), embora rara, é patognomónica de isquémia. Mais frequentemente observa-se congestão vascular. Há frequentemente perda completa da camada epitelial e distorção das criptas. Um infiltrado
inflamatório ligeiro ou moderado é detectado na lamina propria. Dentro de uma
semana pode ocorrer reparação das lesões, observando-se então um padrão histológico normal.
EXAMES IMAGIOLÓGICOS
O Rx simples do abdómen é usualmente normal mas pode demonstrar espessamento de pregas ou sinais de “dedadas”. Os exames com bário e a tomografia
computorizada (TC) não são estudos de primeira linha. O clister opaco com duplo
contraste substitui a colonoscopia quando esta não pode ser realizada. Uma distribuição lesional segmentar, com ou sem ulcerações, sugere fortemente isquémia.
As alterações precoces de exsudação e hemorragia na submucosa resultam em
sinais radiológicos típicos, lembrando impressões digitais. Estes sinais não são
específicos da colite isquémica, uma vez que também podem aparecer no sarcoma de Kaposi e no melanoma. O clister opaco está contra-indicado quando existe
suspeita de perfuração ou de enfarte intestinal. A TC tem baixa especificidade e
não faculta usualmente dados significativos.
ANGIOGRAFIA
A angiografia mesentérica não está indicada na colite isquémica. Mesmo que evidencie uma lesão vascular, não estabelece de forma conclusiva uma relação de
causalidade. Os dados angiográficos raramente se correlacionam com a doença clínica. Terá eventualmente indicação na isquémia do cólon direito e quando se suspeita de envolvimento do intestino delgado.
O tratamento da colite isquémica deve ser conservador e expectante. Na maioria dos
doentes, os sintomas e sinais de colite isquémica começam a desaparecer dentro de
24-48 horas. No tratamento estão incluídas as seguintes medidas:
MEDIDAS GERAIS
343
Doenças do Aparelho Digestivo
Ressuscitação do doente com fluidos. Evitar fármacos que diminuem o débito cardíaco, assim como medicamentos vaso-constritores, designadamente a digoxina.
Os laxantes estão contra-indicados. A corticoterápia não tem eficácia.
DIETA
Dieta zero inicial. Ás 24 horas, nos casos ligeiros, ingestão de líquidos. Uma dieta
normal deve ser diferida até à realização de uma colonoscopia de controlo.
ANTIBIÓTICOS
A antibioterápia deve ser individualizada. Está indicada nos doentes bastante afectados, com arrepios e febre, ou que têm uma prótese valvular cardíaca.
ESTUDOS DE FOLLOW-UP
É obrigatória a repetição da colonoscopia ou do clister opaco, para eliminar doenças associadas, nomeadamente diverticulite e cancro do cólon. Em 10-20% dos
doentes encontram-se lesões associadas. A lesão isquémica encontra-se quase
sempre próxima de um tumor, quando este existe.
CIRURGIA
A colite isquémica tipo I raramente requer cirurgia. Pelo contrário, a colite isquémica tipo II, muito mais rara (cerca de 15-18%), exige quase sempre cirurgia de
emergência. Nos casos de colite crónica que não responde à terapêutica médica,
ou nas situações que induziram uma estenose sintomática, há necessidade de
intervenção cirúrgica electiva.
344
INTESTINO - Isquémia Intestinal
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345
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XVI
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
1. Introdução
2. Epidemiologia
3. Factores de Risco
4. Patomorfologia
5. Etiopatogenia
6. Clínica e Diagnóstico
7. Manifestações Extra-Intestinais
8. Tratamento
347
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
1. INTRODUÇÃO
A doença de Crohn e a colite ulcerosa são doenças inflamatórias crónicas do tracto
gastointestinal, de causa desconhecida. São identificadas e diagnosticadas por um
conjunto de dados clínicos, endoscópicos e histológicos. A reacção inflamatória da
colite ulcerosa está predominantemente confinada à mucosa e à submucosa, mas na
doença de Crohn o processo inflamatório invade a parede intestinal, desde a mucosa
à serosa. A colite ulcerosa está confinada ao cólon, sendo a colectomia uma terapêutica curativa. Em contraste, a doença de Crohn tem a potencialidade de envolver qualquer segmento do tracto gastrointestinal. A ressecção do segmento inflamado não é
curativa, havendo frequentemente recorrência do processo inflamatório após a cirurgia. Apesar destas diferenças de distribuição lesional, não existe um único achado que
seja absolutamente exclusivo de uma ou de outra entidade. Além disso, há um grupo
de doentes com um quadro clínico e morfológico que se situa entre estas duas doenças. É comum referir que esses doentes têm uma colite indeterminada.
Há um aumento na incidência de doença de Crohn nos parentes próximos de doentes com esta enfermidade. A mesma afirmação é verdadeira para o caso da colite ulcerosa. Este padrão de agregação familiar sugere que existe uma base genética em
ambas as enfermidades. Atendendo às semelhanças clínicas e histológicas destas
duas doenças, e à base genética que aparentemente compartilham, e considerando
que a sua etiologia é desconhecida, entendeu-se descrever a colite ulcerosa e a doença de Crohn no mesmo capítulo, intitulado Doença Inflamatória Intestinal (DII).
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidência de DII varia muito em termos geográficos e no seio de distintas populações. A evidência de diferenças entre grupos populacionais e dentro desses grupos,
permite extrair conclusões sobre possíveis factores causais.
No quadro seguinte sumariam-se os dados mais salientes da epidemiologia da DII:
349
Doenças do Aparelho Digestivo
EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Variável
Colite ulcerosa
Morbus Crohn
• Taxa de incidência (por 100.000) Países do Norte: 6-12
Países do Sul: 2-8
• Tendências temporais
Variáveis em diferentes
na incidência
áreas geográficas
• Incidência racial
Países do Norte: 5-7
Países do Sul: 0.1-4
Aumento de frequência em
todo o mundo, com recente
tendência para plateau
Mais frequente em brancos Mais frequente em brancos
• Incidência étnica
Mais frequente em judeus
Mais frequente em judeus
• Influência genética
Maior frequência no seio
familiar
- Antecipação genética
Maior frequência no seio
familiar
Antecipação genética
Putativo locus de
susceptibilidade no
cromossoma 16
• Efeito do tabaco
Diminui o risco
Aumenta o risco
• Efeito da apendicectomia
Pode baixar o risco
Efeito desconhecido
COMENTÁRIOS
A variação norte-sul na taxa de incidência, à escala mundial, sugere que factores do
ambiente jogam um papel importante na patogénese da DII.
Nos últimos tempos, registou-se uma inflexão nas variações geográficas das taxas de
incidência. Na Europa, pelo menos, os países do sul tendem a apresentar registos de
frequência quase comparáveis aos do norte, desconhecendo-se as razões desta variação.
No tocante às variações temporais da incidência, se na colite ulcerosa os dados são
variáveis, o mesmo não sucede na doença de Crohn, evidenciando-se um incremento
consistente na sua frequência, provavelmente resultante de factores ambientais.
Na maioria dos estudos, evidencia-se uma distribuição bimodal destas doenças no
tocante à idade. A incidência da colite ulcerosa e da doença de Crohn atinge um primeiro pico entre os 15 e os 30 anos de idade, e um segundo pico, mais pequeno,
entre os 60 e os 80 anos, neste caso mais consistentemente na doença de Crohn.
Sugerem alguns autores que a DII na idade jovem dependeria, em parte, de uma predisposição genética, enquanto que no idoso seria resultado de uma exposição crónica a factores do ambiente.
No tocante ao sexo, não se apuram diferenças de incidência no que respeita à colite
ulcerosa. Pelo contrário, a doença de Crohn atinge mais frequentemente a mulher do
que o homem com uma relação que varia, consoante os estudos, entre 1:1 até 1.8:1.
A raça branca é mais atingida do que outras raças, nomeadamente a asiática. Estudos
350
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
em populações migrantes evidenciam que grupos provenientes de áreas de menor
risco, acabam por apresentar taxas de incidência comparáveis às do país de acolhimento, sugerindo, uma vez mais, a interferência de factores do ambiente.
A incidência da DII nos judeus é 2-4 vezes superior à de outros grupos étnicos.
Contudo, a frequência da doença nos judeus varia consoante as regiões, sugerindo
que factores do ambiente modulam a predisposição genética para DII.
Estudos de Sonnenberg et al confirmam um aumento da incidência de DII em populações urbanas v. populações rurais, admitem que as classes sócio-económicas mais
desafogadas são mais atingidas e postulam um maior risco de DII em ocupações exercidas em ambientes confinados, em contraste com as ocupações ao ar livre. Esta teoria é consistente com a distribuição geográfica da DII, com maior incidência nos climas dos países do norte, onde as populações passariam menos tempo no ambiente
exterior.
3. FACTORES DE RISCO
GENÉTICA
Várias linhas de evidência indicam que factores genéticos estão envolvidos na génese da DII.
Já referimos que os judeus apresentam uma predisposição genética para a DII.
Vários estudos evidenciam que a DII ocorre com mais frequência dentro de agregados familiares. De facto, a ocorrência de DII num membro de uma família, é
considerado o mais forte factor individual de risco.
Existe também evidência de que os casos familiares de DII são concordantes em
várias características da doença. De facto, Lee e Lennard-Jones, ao seguirem 67
famílias com múltiplos casos de DII, apuraram os seguintes achados: em 27 famílias onde o caso index era de colite ulcerosa, esta desenvolveu-se em 48 membros
da família, enquanto que a doença de Crohn só ocorreu em 9 membros. Pelo contrário, em 40 famílias onde o caso index correspondia a doença de Crohn, esta
foi identificada em 71 casos adicionais, enquanto que a colite ulcerosa só ocorreu
em 18 casos.
Os filhos de doentes com DII desenvolvem a doença em idades mais jovens do
que a dos pais, fenómeno designado de antecipação genética. Além disso, a distribuição anatómica e a severidade clínica da doença de Crohn tendem a ser similares dentro dos membros familiares afectados.
Vários estudos referem uma elevada frequência de DII em gémeos mono ou dizigóticos. Se num par de gémeos, um deles adquire, por exemplo, colite ulcerosa,
o outro poderá contrair a mesma enfermidade, e não a doença de Crohn. Esta regra
351
Doenças do Aparelho Digestivo
da concordância só raramente tem sido contrariada.
O papel predominante do sistema imunitário na patogénese da DII chamou a atenção para a possível intervenção dos antigénios HLA na predisposição genética para
a DII. Vários estudos encontraram uma associação significativa ente o alelo HLADR2 e a colite ulcerosa, e mais vincadamente nos casos de pancolite. Na doença
de Crohn, um estudo de meta-análise apurou uma associação entre esta doença e
o HLA-A2. Toyoda et al encontraram uma associação significativa com o HLA-RD1
DQw5.
Hugot et al localizaram um provável locus de susceptibilidade para a doença de
Crohn no cromossoma 16. Este locus não estaria relacionado com a colite ulcerosa. Outros locus de susceptibilidade foram identificados nos cromossomas 3, 7 e
12, sugerindo que se trata de duas doenças poligénicas.
FACTORES DO AMBIENTE
Tabaco
O consumo de tabaco é o factor ambiental mais extensamente estudado na DII,
tendo-se apurado que os seus efeitos nas duas principais formas de DII são completamente divergentes. Com efeito, o consumo de tabaco diminui o risco de colite ulcerosa, mas aumenta o risco de doença de Crohn. Resultados de uma metaanálise de vários estudos sugerem que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa nos fumadores é de cerca de 40% relativamente aos não fumadores. Esta
associação é independente do sexo e do perfil genético.
O consumo de tabaco também tem efeito na evolução da colite ulcerosa: menor
índice de hospitalização e diminuição da incidência de “pouchitis” nos doentes
submetidos a colectomia.
Em contraste com a colite ulcerosa, o consumo de tabaco duplica a frequência de
doença de Crohn, e aumenta a incidência de recidivas (4 vezes mais na mulher).
É importante sublinhar que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa e doença de Crohn em crianças cujos pais fumam, é de duas vezes e cinco vezes mais,
respectivamente.
Desconhece-se o mecanismo que afecta a frequência e a evolução da DII nos indivíduos fumadores. Alteração na produção de muco no cólon? Redução do fluxo
sanguíneo rectal? Efeito no sistema imunitário?
Contraceptivos orais
Está provado que a utilização de contraceptivos orais aumenta o risco de doença
de Crohn. Esse risco é tanto maior, quanto mais longo for o uso desses produtos.
Quanto à colite ulcerosa, os dados disponíveis são menos claros. Alguns autores
defendem que constituem factor de risco, enquanto que outros não evidenciaram
essa possibilidade.
352
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Dieta
Vários factores dietéticos têm sido implicados na patogénese da DII. Alguns estudos concluíram que os doentes de Crohn consumiam mais hidratos de carbono e
açucares refinados, relativamente a grupos de controlo. Outros estudos analisaram
o consumo de margarina, café, álcool e dietas ricas em peixe ou frutos e vegetais.
Os resultados são inconsistentes e inconclusivos. As metodologias utilizadas têm
limitações, pelo que não é possível extrair corolários válidos relativamente à associação entre a dieta e a DII.
Infecção
O vírus do sarampo tem sido incriminado como factor de risco de doença de
Crohn, com base em dados epidemiológicos e de biologia molecular. Também a
vacina do sarampo foi apontada como factor de risco. No entanto, estudos prospectivos recentes não confirmam essa associação. Permanece incerto o papel deste
vírus na DII.
Vários outros agentes infecciosos têm sido implicados na patogénese da DII:
Escherichia coli, Mycobacterium paratuberculosis, e outros microorganismos. É um
campo de pesquisa que tem suscitado ultimamente muita atenção, mercê dos
avanços técnicos no âmbito da biologia molecular.
Miscelânea
O aleitamento materno conferiria protecção no desenvolvimento da DII.
Infecções pré-natais na mãe ou infecções pós-partum precoces na criança, representariam factores de risco.
A apendicectomia protegeria contra o desenvolvimento da colite ulcerosa. Se se
confirmar esta sugestão de alguns autores, é pertinente especular sobre o efeito
terapêutico da apendicectomia no doente atingido por colite ulcerosa.
4. PATOMORFOLOGIA
DOENÇA DE CROHN
Aspecto macroscópico
A observação de uma peça de ressecção intestinal evidencia uma consistência endurecida, distorsão e aderências fibrinosas, inflamatórias e fibrosas na serosa. Podem
observar-se abcessos pericólicos ou mesentéricos, fístulas e aderências. Os gânglios
linfáticos mesentéricos estão hipertrofiados. Seccionando a parede intestinal, verificase que se encontra espessada, pálida e fibrótica. A espessura pode atingir 15 mm. A
mucosa apresenta um aspecto variegado, desde uma aparência quase normal, até
ulcerações lineares ou punctiformes, ou áreas ulceradas confluentes. Uma caracterís-
353
Doenças do Aparelho Digestivo
tica peculiar é a observação de zonas indemnes intervalando com áreas lesionadas.
Nas zonas intestinais adjacentes, relativamente não afectadas, podem identificar-se
lesões macroscópicas iniciais, designadamente úlceras aftóides e picotado hemorrágico. As lesões descontinuas e assimétricas da parede assumem um aspecto em empedrado muito característico – “cobblestone like”-.
Exame microscópico
Não existem achados histológicos patognomónicos de doença de Crohn. O diagnóstico morfológico apoia-se nas seguintes características:
Granulomas.
Os granulomas epitelióides não caseificados constituem um dos achados mais
peculiares da doença. Estão presentes em cerca de 50% dos casos. São constituídos por aglomerados de células epitelióides, macrófagos e linfócitos, localizandose preferencialmente na lamina propria e na submucosa, podendo ainda ser visualizados em gânglios mesentéricos ou pericólicos, ou envolvendo artérias. Estes granulomas incluem ocasionalmente células gigantes, mas raramente evidenciam
necrose central.
Inflamação.
A doença de Crohn é caracterizada por um processo inflamatório transmural. O
infiltrado celular inclui linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Nas formas activas
existe um aumento dos leucócitos polimorfonucleares. Ao contrário da colite ulcerosa, os abcessos das criptas ocorrem muito raramente. Pode ocorrer a permeação
do epitélio das criptas por linfócitos. Em todas as túnicas da parede observam-se
agregados linfóides, alguns deles com centros germinativos activos.
Úlceras.
As ulcerações são precedidas de hemorragias focais da mucosa e de erosões
superficiais, que ocorrem em associação com agregados focais de macrófagos e
trombos plaquetares nos capilares da mucosa. Estas alterações associam-se com
úlceras aftóides, que são áreas de destruição de algumas glândulas sob as quais
existe uma base inflamatória crónica ou granulomatosa. As úlceras maiores apresentam uma base estreita ou fissurada, e tendem a penetrar através da submucosa. Podem então atingir a túnica muscular, originando fístulas ou abcessos na parede ou nas estruturas vizinhas.
Alterações epiteliais.
O epitélio de superfície pode evidenciar várias alterações que representam a reacção ou adaptação ao processo inflamatório crónico, tendo em vista a reparação e
a cicatrização. Na presença de inflamação activa, essas alterações são difíceis de
354
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
distinguir de fenómenos de displasia, que aliás pode ocorrer em casos de doença
prolongada. Podem também observar-se focos de metaplasia pilórica, deplecção
de células caliciformes e aumento da população de células endócrinas.
Alterações do tecido conectivo.
A submucosa torna-se espessada por fibrose e agregados linfóides. Há aumento
do número e dimensão dos neurónios na submucosa e nos plexos mientéricos.
Também aumenta o número de fibras nervosas VIP-érgicas. Desconhece-se o significado destas alterações neurais e neuronais. A muscularis propria apresenta
degenerescência focal e fibrose, e a muscularis mucosae pode sofrer hipertrofia
significativa, sobretudo nas áreas em reparação.
COLITE ULCEROSA
Aspecto macroscópico
O aspecto macroscópico depende da actividade e da duração da doença. Na doença
severa de início agudo (megacólon tóxico), o intestino grosso encontra-se distendido,
de parede friável e fina. Mais usualmente a doença está confinada à mucosa, com
reacções discretas na submucosa. Em contraste com a doença de Crohn, a parede
intestinal não se encontra espessada ou fibrosa, e a serosa tem uma aparência normal. A mucosa superficial caracteriza-se inicialmente por hiperémia e fragilidade capilar. À medida que o processo se agrava, surgem ulcerações irregulares, que se volvem
confluentes. Desta forma, vão desaparecendo as pontes mucosas, a superfície da
mucosa desnuda-se, restando ilhéus de mucosa residual, hiperémicos, inseridos em
áreas de submucosa lisa e inflamada.
Exame microscópico
As alterações mais precoces da mucosa consistem em trombos plaquetares capilares
e erosões epiteliais focais. À medida que o processo avança, a mucosa é infiltrada por
células inflamatórias agudas e crónicas, incluindo linfócitos, plasmócitos e leucócitos
polimorfonucleares. Um achado típico é o aparecimento de abcessos nas criptas,
muito mais evidentes do que na doença de Crohn. Os eosinófilos também são proeminentes, sendo raros os granulomas. Quando a doença regride com a terapêutica
adequada, diminui o componente inflamatório e há reparação mucosa das zonas ulceradas. Com o desaparecimento da inflamação aguda, o componente inflamatório crónico pode tornar-se mais pronunciado, verificando-se que os agregados linfóides aparecem mais densos e confluentes. As glândulas encontram-se reduzidas em número
e dimensão, estando separadas da muscularis mucosa subjacente (atrofia glandular).
Observam-se também alterações epiteliais reactivas: deplecção das células calciformes, atipias inflamatórias, metaplasia pilórica e de células de Paneth, assim como displasia ou mesmo carcinoma. O intestino delgado não se encontra directamente envol-
355
Doenças do Aparelho Digestivo
vido na colite ulcerosa. Ocasionalmente, a pancolite severa origina incompetência da
válvula ileo-cecal, e inflamação associada do íleon terminal, de baixo grau. A este
fenómeno chama-se “backwash ileitis”.
5. ETIOPATOGENIA
Um dos diagramas mais esclarecedores e completos visando enquadrar os múltiplos
factores implicados na etiopatogenia da DII, à luz dos conhecimentos actuais, é da
autoria de Claudio Fiocchi que nos permitimos adaptar neste texto, pelo seu interesse pedagógico:
ETIOPATOGENIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Flora intestinal
Agente específico
Genes
Ambiente
(tabaco, dieta, outros factores)
(Bactéria? Vírus?)
Evento
inductor
Sistema imunitário
T
B
Neutrófilos
Eosinófilos
Monócitos
Células
Mediadores solúveis
Moléculas de adesão
celular
Células
Anticorpos
Autoanticorpos
Citocinas
Factores de
crescimento
Enzimas
proteolíticos
Inflamação
intestinal
Eicosanóides
ROM*s, NO
ROM - Reactive oxygen metabolites
356
Sistema não imunitário
Neuropeptídeos
Eptiteliais
Endoteliais
Mesenquimatosas
Nervosas
Matriz
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
COMENTÁRIOS
A etiologia da DII permanece desconhecida. Estudos clínicos e laboratoriais sugerem
que factores genéticos e ambientais jogam um papel importante na patogénese desta
entidade. Por outro lado, estudos imunológicos recentes indicam que a inflamação
crónica da mucosa resulta de uma resposta inapropriada do sistema imunitário intestinal a um ou mais antigénios presentes na flora intestinal normal. Há evidência de
que as lesões tissulares podem ocorrer em resultado de complexas e dinâmicas interacções entre as células imunes e não imunes. De facto, foram parcialmente caracterizados sinais moleculares que consubstanciam a base biológica para essa interacção.
De uma forma esquemática, podemos conceber três tipos de factores na etiopatogenia da DII:factores condicionantes, factores causais ou promotores, e factores mediadores ou moduladores.
No tocante aos factores condicionantes, importa sublinhar sobretudo os factores genéticos e ambientais, já abordados no capítulo dedicado aos factores de risco da DII.
Os estudos genéticos efectuados na DII indicam a ocorrência de várias anomalias, que
não são idênticas na colite ulcerosa e na doença de Crohn, como se sublinha no quadro seguinte:
No que respeita aos factores do ambiente, referimos, no capítulo sobres Factores de
ASSOCIAÇÕES GENÉTICAS E IMUNOLÓGICAS DA DII
Associação
Colite ulcerosa
Doença de Crohn
• HLA-A3
↓
−
• HLA-A9, HLA-B27
−
↓
• HLA-A7, A11
↑
−
• HLA-B12, DR1, DQB1*0501
−
↑b
• HLA-Bw52,-Bw35, DQw1, DPB1*0901
↑a
−
• DR2, DRB1*1502
−↑a,b
−
• D4, DRw6
↓1 a,b
−
• DRB1*01, *07, *0501, *1302, DRB3*0301
−
↑
−
↓
Linkage
Linkage
• Cromossoma 16
−
Linkage c
• ANCA-positivo
↑
−
• DRB1*03, DQB1*0602 *0603
• Cromossomas 3, 7 e 12
• ICAM-1, ANCA-negativo
↑
−
• CAM-1, ANCA-positivo
-
↑
ANCA – anticorpos anti-citoplasmáticos dos neutrófilos
a – doentes japoneses
b – doentes judeus
c – excepto em doentes judeus
ICAM – moléculas de adesão intercelular
357
Doenças do Aparelho Digestivo
Risco, o papel patogénico do tabaco, da dieta, dos contraceptivos orais, e de outros
eventuais agentes.
Os factores condicionantes referidos – genéricos e ambientais -, em interacção com
agentes promotores, desencadeariam um evento indutor, que dispararia o desenvolvimento e a perpetuação da DII. Postula-se actualmente que a microflora intestinal
constitui o principal agente promotor da DII, pelas razões seguintes:
a) A inflamação é mais frequente em zonas com maior concentração bacteriana;
b) Bactérias entéricas invadem as úlceras e fístulas da mucosa;
c) Na DII activa verifica-se uma quebra da tolerância à flora entérica;
d) A diversão do fluxo fecal diminui a actividade da doença;
e) O conteúdo intestinal induz recidiva pós-operatória de doença de Crohn no íleo
terminal;
f ) Produtos bacterianos purificados podem iniciar e perpetuar a inflamação experimental;
g) Um ambiente isento de microorganismos atenua ou previne a inflamação em
modelos experimentais.
Se parece bem evidente o papel patogénico da flora entérica comensal e dos seus
produtos metabólicos, não existe prova de um efeito patogénico directo de um agente infeccioso específico, nomeadamente do Mycobacterium paratuberculosis e do vírus
do sarampo.
O evento indutor que resultou da interacção de factores condicionantes (genéticos e
ambientais) e de factores promotores (flora intestinal), vai desencadear uma complexa e dinâmica reacção nos sistemas imunitário e não imunitário da parede intestinal,
que culmina no desenvolvimento da DII.
No que respeita à reacção imunitária, os aspectos mais importantes a sublinhar são
os seguintes:
a. Imunidade humoral
Reacção imunológica humoral, com aumento dos anticorpos IgA, IgM e IgG, sobretudo desta. A IgG1 aumenta mais na colite ulcerosa, e a IgG2 na doença de Crohn.
Elevada prevalência de pANCAs – perinucelar antineutrophil cytoplasmic antibodies
– na colite ulcerosa, sobretudo em formas agressivas e nos doentes que desenvolvem quadros de “pouchitis”.
b. Imunidade celular
Acentuada activação dos linfócitos B e T, na colite ulcerosa e na doença de Crohn.
Nesta última entidade, as células T são resistentes à apoptose, ao contrário do que
sucede na colite ulcerosa.
Existe evidência substancial relativamente ao papel essencial desempenhado pelas
358
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
células T CD4+ na patogénese da DII, e sobretudo na doença de Crohn.
Em resultado do seu estado de activação, as células T sintetizam grande quantidade
de citocinas, que directa ou indirectamente contribuem para a expansão e agravamento do processo inflamatório. Na doença de Crohn, essas citocinas são do tipo T-helper-1 (Th1), sendo de salientar o interferão-gama (IFN-gama) e o factor de necrose
tumoral (TNF-α). O IFN-gama facilita a activação de macrófagos e a libertação de citocinas pró-inflamatórias – IL-1, IL-6 e TNF-α - que mantêm e expandem a resposta inflamatória local. Também é importante sublinhar que a diferenciação em células Th1 é
essencialmente consequência da produção de interleucina-12 pelos macrófagos activados.
Na colite ulcerosa, a expressão da IFN-gama é menor do que na doença de Crohn. Os
linfócitos T da colite ulcerosa libertam IL-5, que poderá ser relevante no aumento da
imunidade humoral. Pelo contrário, a produção de IL-12 é rara ou não detectável. No
entanto, a ideia de que na colite ulcerosa predomina uma resposta tipo Th2, ainda
não se encontra comprovada.
Relativamente à imunidade celular não específica, também se encontra alterada na DII.
Os doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn produzem monócitos em excesso,
sendo previsível a sua intervenção na patogénese da DII. Por outro lado, admite-se
actualmente que os neutrófilos polimorfonucleares ampliam a inflamação e as lesões
tissulares na DII. É menos evidente o papel desempenhado pelos eosinófilos, basófilos e mastócitos.
No tocante ao sistema celular não imunitário, comprovou-se que as células epiteliais,
mesenquimatosas, nervosas e endoteliais intervêm na patogénese da DII.
As anomalias detectadas a nível dos sistemas imunitário e não imunitário, expressamse, em última análise, na elaboração de mediadores da imunoregulação e da inflamação e, por outro lado, na produção de mediadores de cicatrização ou de lesão.
No tocante aos mediadores de imunoregulação – citocinas imunoreguladoras -, está
documentado que a IL-2 está intimamente envolvida na patogénese da doença de
Crohn, bem como a IL-12 e o IFN-gama. As informações quanto ao papel de outras
citocinas imunoreguladoras na DII são limitadas ou inconsistentes.
Quanto às citocinas pró-inflamatórias, encontram-se consistentemente elevadas na
DII, quando aferidas na mucosa. É o caso da IL-1, IL-6, TNF-α e eventualmente IL-8.
No que respeita aos mediadores de cicatrização e de lesão – factores de crescimento, eicosanóides, metabolitos do oxigénio e do nitrogénio, e ácidos gordos de cadeia
curta – têm sido objecto de investigação no âmbito da patogénese da DII. Numa breve
síntese, apurou-se que o TGF-β aumenta na fase activa da DII, enquanto que o TGF-α
aumenta na fase de quiescência; que, no tocante aos eicosanóides, a PGE2, o trom-
359
Doenças do Aparelho Digestivo
boxano E2 e o leucotrieno β4 aumentam significativamente na colite ulcerosa, mas
não na doença de Crohn; que se detectam grandes quantidades de radicais livres de
oxigénio e de NO na mucosa da colite ulcerosa e do Crohn; e que os enemas de butirato induzem efeito benéfico na colite ulcerosa distal.
6. CLÍNICA E DIAGNÓSTICO
DOENÇA DE CROHN
CLÍNICA
A apresentação clínica da doença de Crohn é determinada sobretudo pela localização
da inflamação intestinal. Há três principais padrões de distribuição da doença: em
40% dos doentes o processo localiza-se no íleo e no cego; em 30% dos casos a doença radica no intestino delgado; e em cerca de 25% a localização confina-se ao cólon.
Muito raramente, pode ocorrer afectação da boca, do esófago, estômago e duodeno.
Os sintomas mais característicos são a diarreia (70-90%), a dor abdominal (45-65%)
e a perda de peso (65-75%). As manifestações extra-intestinais podem ocorrer em percentagens que podem atingir um terço dos doentes.
Além da análise semiológica dos sintomas e dos sinais clínicos, é importante registar
na história clínica os seguintes elementos:
Evolução temporal da doença, pois muitos doentes referem crises sintomáticas
periódicas ao longo de anos, antes da consulta médica, ou foram considerados
casos de cólon irritável.
Existência de história familiar de DII, circunstância que aumenta marcadamente a
probabilidade de doença de Crohn.
Dado que existe uma significativa associação entre a doença de Crohn e a espondilite anquilosante, uma história pessoal ou familiar desta artropatia axial deve
suscitar suspeita.
Outra importante informação a obter diz respeito ao consumo de tabaco, o mais
fortemente implicado factor ambiental na doença de Crohn.
Na história dietética, deve analisar-se o tipo de alimentação e a natureza de eventuais produtos alimentares que suscitem sintomas de dor, diarreia ou distensão.
Ao avaliar doentes com o diagnóstico de doença de Crohn já estabelecido, o clínico deve tomar nota dos seguintes factos: 1) meios de diagnóstico que foram utilizados; (2) cronicidade e padrão clínico da doença; 3) avaliação das terapêuticas
farmacológicas já prescritas, dos seus efeitos e da sua tolerância; (4) registo de
360
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
intervenções cirúrgicas realizadas.
Como referimos, a diarreia, a dor abdominal e a perda de peso são os sintomas cardinais:
A diarreia é muito frequente, variando as características semiológicas com a localização anatómica da doença. Nos doentes com afectação do cólon, sobretudo com
envolvimento rectal, a diarreia pode ser de pequeno volume e associada a urgência e tenesmo. Na doença confinada ao intestino delgado, as fezes são mais volumosas, sem urgência ou tenesmo. Nos doentes com envolvimento severo do íleo
terminal ou nos que foram submetidos a ressecção cirúrgica desta zona, a diarreia
é secretora ou esteatorreica. Estenoses no intestino delgado podem originar quadros de proliferação bacteriana com desconjugação dos sais biliares e má absorção de gorduras. Finalmente, as fistulas internas podem originar diarreia, ou por
colonização bacteriana do intestino delgado (fístula enterocólica), ou por “bypass”
de longos segmentos de superfície de absorção (fístula enteroentérica).
A localização e as características da dor correlacionam-se frequentemente com a
localização da doença. Um padrão comum é a dor tipo cólica no flanco direito, nas
situações de ileocolite. A dor ocorre usualmente após as refeições, estando provavelmente relacionada com obstrução parcial intermitente numa zona intestinal
estenosada. Nestas circunstâncias, a dor pode acompanhar-se de distensão, náuseas e vómitos. A dor visceral pode resultar de inflamação da serosa, observada
nas formas transmurais da doença.
A perda de peso de grau significativo ocorre na maioria dos doentes com esta
enfermidade. Nalguns casos resulta de um processo de má absorção, mas na maioria dos doentes é devida a diminuição da ingestão de alimentos, por anorexia, ou
porque a alimentação desperta dor ou diarreia.
A doença do cólon – colite de Crohn – associa-se a frequência elevada de rectorragias e envolvimento perianal, mas a uma baixa incidência de fístulas internas e
obstrução. Pelo contrário, a doença confinada ao intestino delgado, associa-se a
baixa incidência de hemorragia e envolvimento perianal, mas a maior frequência
de obstrução.
Na maioria dos doentes, os sinais físicos de doença de Crohn são discretos. Pode existir febrícula, ou picos febris na vigência de complicações. Anemia, glossite e lesões
aftosas na cavidade oral, são possíveis achados no exame físico. O depauperamento,
a evidência de desidratação e a taquicardia indicam claramente a necessidade de hospitalização.
No exame abdominal, a anomalia mais comum é a presença de sensibilidade dolo-
361
Doenças do Aparelho Digestivo
rosa na área intestinal inflamada, usualmente no flanco direito, onde eventualmente
se palpa uma massa por adesão de ansas intestinais e do mesentério. Devem ser inspeccionadas cicatrizes de cirurgias prévias. O exame anorectal pode revelar doença de
Crohn perianal traduzida em lacerações da pele de tom violáceo, ou em fissuras anais,
ou em fístulas perianais e abcessos. A estenose anal é outro eventual achado.
DIAGNÓSTICO
Imagiologia
O Rx do abdómen sem preparação deve ser requisitado na avaliação das formas agudas de doença de Crohn. Pode evidenciar sinais de obstrução do intestino delgado,
com vários níveis líquidos, deslocamento de ansas intestinais sugerindo um processo
inflamatório na fossa ilíaca direita, e inflamação do cólon com edema da mucosa e
espessamento da parede. É importante para detectar evidência de sacroileíte ou
espondilite anquilosante. Pode também ser útil na suspeita de megacólon tóxico ou
de perfuração. Neste caso deve solicitar-se também Rx do tórax. A detecção de perfuração localizada exige o recurso a TAC ou Ressonância Magnética (RM).
É essencial estudar radiológicamente o intestino delgado por enteroclise ou trânsito
seriado. O exame por enteroclise faculta informação mais completa, relativamente à
extensão das lesões, ao comprimento dos segmentos atingidos, ao grau de obstrução
(natureza inflamatória ou fibrótica?) e à possibilidade de existência de complicações,
designadamente fístulas.
O clister opaco com duplo contraste evidencia a extensão e a actividade da colite de
Crohn, tendo a vantagem sobre a colonoscopia de avaliar melhor a rigidez da parede, o edema da submucosa, pseudodivertículos e fistulizações, podendo também
facultar dados sobre o íleo distal. Além disso é um método não invasivo e bem tolerado.
A tomografia computorizada (TAC) pode ser importante na avaliação de doentes com
Crohn. Embora não detecte lesões da mucosa, pode demonstrar acentuado espessamento transmural e complicações extra-murais. Fístulas e abcessos podem ser identificados por esta técnica. A TAC é superior à RM na avaliação da doença de Crohn intraabdominal, mas a RM tem evidenciado superioridade na evidenciação de lesões pélvicas, designadamente abcessos isquiorectais e fístulas perirectais.
Endoscopia
A avaliação endoscópica da mucosa intestinal complementada com biópsias dirigidas,
é um exame indispensável no diagnóstico da doença de Crohn e na definição da sua
362
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
actividade e extensão. A ileocolonoscopia permite a observação macroscópica do
cólon e da mucosa ileal com colheita de biópsias para identificação das características histopatológicas da doença de Crohn, referidas em capítulo anterior. Se existem
estenoses ou aderências múltiplas, a colonoscopia pode estar comprometida. Na
doença de Crohn o recto encontra-se normalmente poupado, ao contrário do que
sucede na colite ulcerosa. Apesar disso, devem ser colhidas biópsias a nível rectal,
para detecção dos granulomas típicos da doença de Crohn.
A realização de um estudo endoscópico do tracto digestivo alto é obrigatória, quando há suspeita de envolvimento desta área do tubo digestivo.
Se há sinais clínicos, ecográficos e bioquímicos suspeitos de colangite esclerosante,
impõe-se a realização de CPRE.
Laboratório
Os dados laboratoriais podem ser muito úteis no âmbito da doença de Crohn pelas
seguintes razões: contribuição para o diagnóstico, avaliação do grau de actividade
lesional, eliminação de outras possíveis causas das queixas clínicas e apuramento
sobre deficiências resultantes de má absorção ou de ingestão alimentar precária.
Na face activa da doença de Crohn, devem ser solicitados os seguintes estudos:
Hemograma com plaquetas;
Siderémia e ferritina sérica;
Níveis séricos do folato, vit. B12, zinco, cálcio, selénio e magnésio;
Provas funcionais hepáticas;
VS, proteína C reactiva, orosomucóide;
Coproculturas (três vezes), incluíndo detecção da toxina do Clostridium difficile;
Títulos séricos dos anticorpos da Yersinia;
Níveis fecais de calprotectina, para predição de recorrência clínica;
Anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA);
Anticorpo anti-citoplasmático dos neutrófilos (pANCA);
Eventualmente estudo radioisotópico com leucócitos marcados pelo 111Indium.
Além do pANCA e do ASCA, outros anticorpos têm sido estudados como “marcadores”
da DII, conforme o quadro seguinte:
Na população adulta, o ANCA na colite ulcerosa tem os seguintes valores de especificidade, sensibilidade e valor preditivo positivo: 85%, 65%, 74%, respectivamente.
Na população adulta, o ASCA na doença de Crohn tem os seguintes valores de espe-
363
Doenças do Aparelho Digestivo
ANTICORPOS “MARCADORES” DA DII
Anticorpo
Crohn
Colite ulcerosa
Correlação com actividade
da doença
Agregação
familiar
• pANCA
±
+++
+++
±
• ASCA
+++
−
−
+
• PAB
++
−
−
−
• AEA-15
+++
+
−
?
• AECA
+
++
+
−
• Linfocitotóxico
++
+
−
+
• Anti-epitelial
+
++
−
+
• Anti-p40
−
+++
±
?
PAB - pancreatic autoantibody AECA - anti-endothelial cell antibody
AEA-15 - antierythrocyte antibody Anti-p40 - antiephitelial autoantibody
cificidade, sensibilidade e valor preditivo positivo: 88%, 61% e 89%, respectivamente.
COMPLICAÇÕES LOCAIS
A doença de Crohn apresenta frequentemente, na sua historia natural, várias complicações locais, que passamos a indicar:
Obstrução intestinal
Fistulas:
Enterocutâneas
Enteroenterais
Coloenterais
Vaginais e urinárias
Abcessos:
Pericólicos
Abcesso do psoas
Abcesso hepático
Perfuração livre
Hemorragia aguda
Manifestações urinárias:
Fistulas
Obstrução ureteral
364
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Litíase renal
Dilatação tóxica na colite de Crohn
Doença perianal *
Fissuras, ulcerações
Abcessos perirectais
Fístulas
Hemorróides
Prolapso rectal
A incidência de fissuras e fístulas perianais atinge os 25% nos doentes com enterite
regional, ultrapassando os 60% nos casos de envolvimento predominante do cólon.
Quando a região rectosigmoideia está abrangida pelo processo, a incidência aproxima-se dos 100%.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Há múltiplas entidades clínicas que devem ser ponderadas quando se equaciona o
diagnóstico de doença de Crohn, porque apresentam quadros clínicos sobreponíveis
ou muito parecidos. Há dois grandes grupos de patologias que podem ser confundíveis com a doença de Crohn; (1) processos inflamatórios em orgãos adjacentes ou
gânglios linfáticos, produzindo dor no flanco direito sugestiva de ileíte de Crohn; (2)
doenças neoplásicas, vasculares, infecciosas, infiltrativas ou outras, que envolvem o
intestino delgado e induzem um quadro clínico e radiológico que mimetiza a enterite
regional:
Processos inflamatórios
Apendicite aguda e abcesso apendicular
Diverticulite cecal
Anomalias tubo-ováricas:
Doença inflamatória pélvica
Gravidez ectópica
Quistos/tumores do ovário
Endometriose
Neoplasias
Carcinoma do cego
Linfosarcoma do jejuno, íleo ou cego
Doenças vasculares
365
Doenças do Aparelho Digestivo
Ileíte isquémica (contraceptivos orais)
Vasculites sistémicas (Lupus, Behçet, etc.)
Enterite rádica
Doenças infecciosas
Tuberculose ileocecal
Amibíase
Infecção por Yersínia
Outras doenças
Jeunoileite ulcerosa crónica não granulomatosa
Gastroenterite eosinofílica
Amiloidose
Quando a doença de Crohn atinge preponderantemente o cólon (colite de Crohn),
deve estabelecer-se o diagnóstico diferencial com colites infecciosas (amibíase,
Shigella, C. difficile, Salmonella, Campylobacter jeuni, Chlamydia trachomatis), e com
a colite ulcerosa idiopática.
São os seguintes os elementos de ordem clínica, radiológica e histopatológica que
devem ser valorizados no diagnóstico diferencial entre doença de Crohn e colite ulcerosa:
HISTÓRIA NATURAL
Dada a sua natureza proteiforme, a doença de Crohn, em termos de severidade, não
se correlaciona com a extensão do desenvolvimento lesional. Existem nesta doença
essencialmente três padrões clínicos: inflamatório, estenótico e fistulizante. São estes
(1) Diferenças Clínicas
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Rara
Comum
50%
Comuns
Podem ocorrer
Rara
Comum
Comum
Rara
95%
Raras
Raras
Ocasional
Rara
↓
• Hemorragia
• Dor abdominal
• Lesão rectal
• Lesões perianais
• Fístulas
• Dilatação tóxica
• Recorrência pós-cirurgia
366
↓
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
(2) Complicações
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Mais frequente
Infrequente
Rara
Menor risco
Mais frequente
Mais frequente
Ocasional
Mais frequente
Mais frequente
Mais frequente
Sim
Raro
Mais frequente
Mais frequente
Maior risco
Rara
Rara
Mais frequente
Rara
?
Raro
Não
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Frequentemente normal
Segmentar
Pode ocorrer
Frequentes
Lesões assimétricas
Usualmente envolvido
Contínua
Rara
Raras
Usualmente simétricas
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
↓
• Doença anal
• Dilatação tóxica
• Perfuração
• Cancerização
• Estenose
• Fístula interna
• Hemorragia severa
• Obstrução intestinal
• Colelitíase
• Complicações renais
• Recorrência pós-colectomia
↓
(3) Diferenças radiológicas
↓
• Recto
• Distribuição
• Fístula interna
• Estenoses
• Simetria
↓
(4) Diferenças patomorfológicas
↓
• Macroscopia
Distribuição
Recto
Fístula
Espessamento parietal
Mucosa
• Microscopia
Inflamação
Granulomas
Células caliciformes
Microabcessos nas criptas
↓
Segmentar
Contínua
Normal (50%)
Envolvido (95%)
Pode ocorrer
Rara
Pode ocorrer
Não
Tipo empedrado (cobblestone) Difusamente granulosa,
hemorrágica e ulcerada
Transmural
Frequentemente presentes
Usualmente preservadas
Raro
Mucosa / submucosa
Não
Deplecção
Frequente
367
Doenças do Aparelho Digestivo
padrões que determinam, em grande parte, a evolução da doença e a natureza das
complicações.
O curso clínico da doença de Crohn é frequentemente errático. Anos de recidivas frequentes podem ser seguidos de anos de completa remissão. Num estudo realizado
por Munkolm et al, em 373 doentes seguidos durante um período médio de 8.5 anos,
esses autores apuraram, mediante uma análise de Markov, que um doente com um
processo activo tinha 70-80% de probabilidade de ter uma doença activa no ano
seguinte. E que 80% dos doentes em remissão, permaneceriam nesse estado durante o ano seguinte. Ao longo de um período de 4 anos, 25% dos doentes apresentavam uma doença persistentemente activa, 22% estavam em remissão, e 53% tinham
um curso da doença que flutuava entre anos de remissão e anos de exacerbação. Essa
evolução não era afectada pelo modo inicial de tratamento, idade, sexo, tempo entre
o início das queixas e o diagnóstico, localização da doença ou natureza dos sintomas.
Vários estudos evidenciaram que nos doentes com envolvimento do intestino delgado, era mais provável um padrão de doença obstrutiva (fibroestenótica), ao passo que
nos casos de afectação do cólon eram mais frequentes a inflamação e a hemorragia.
Além disso, 16-26% de todos os doentes de Crohn desenvolvem fístulas transmurais
ou abcessos, independentemente da localização anatómica da lesão.
Muitos doentes necessitam de cirurgia ao longo da história natural da doença de
Crohn. Essa percentagem de intervenção cirúrgica chega a atingir 74% nalgumas
séries. Quanto mais jovem a idade de começo da doença, maior a probabilidade de
recurso à cirurgia.
É elevada a recorrência pós-cirurgia. Nos doentes submetidos a ressecção ileal, a recidiva tende a ocorrer próximo da anastomose ileocólica. A frequência exacta de recorrência após cirurgia, depende da definição de recorrência. Se esta é definida como
necessidade de nova intervenção cirúrgica, 25-38% dos doentes apresentam uma recidiva dentro de 5 anos, e 40-70% recidivam no prazo de 15 anos. Nos doentes submetidos a uma segunda intervenção, cerca de 37% requerem uma terceira. Por outro
lado, a evidência endoscópica de recorrência acontece em 90% dos doentes, um ano
após a cirurgia.
COLITE ULCEROSA
CLÍNICA
Os principais sintomas da colite ulcerosa incluem diarreia, rectorragias, mucorreia e
dor abdominal. O complexo sintomático varia de acordo com a extensão da doença,
368
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
mas em geral a severidade dos sintomas correlaciona-se com a severidade da doença.
Por vezes o início da doença é insidioso e lento, ouras vezes é agudo, simulando uma
etiologia infecciosa. Não raramente, o episódio de colite ulcerosa é precedido de uma
infecção comprovada (por ex. Salmonella ou Campylobacter). Outra forma de apresentação é uma história de episódios intermitentes de diarreia e hemorragia, de tal forma
discretos que não induziram a consulta médica.
Nos doentes com proctite hemorrágica, isto é, doença confinada ao recto, há passagem de sangue vivo, misturado ou não com fezes, frequentemente acompanhado de
muco sanguinolento. Se a doença se estende em sentido proximal, pode ocorrer diarreia sanguinolenta significativa, sendo pouco usual a passagem de coágulos. Quando
a doença é severa, há emissão de fezes líquidas contendo sangue, pús e resíduos
fecais.
A maioria dos doentes com colite ulcerosa activa apresentam diarreia, que pode ser
nocturna. É frequente a diarreia pós-prandial, assim como a urgência, com sensação
de evacuação incompleta, sobretudo quando o recto está severamente atingido. Por
vezes ocorre incontinência fecal. A diarreia acompanha-se habitualmente de sangue,
muco e pús.
Na maioria dos doentes com colite ulcerosa, a dor não é o sintoma proeminente.
Existe um vago desconforto no abdómen inferior, moedouro na fossa ilíaca esquerda
ou cólica ligeira na parte central do abdómen. Nas crises severas, a dor pode ser
muito intensa.
Outros sintomas podem ocorrer na fase activa da doença: anorexia, náuseas ou vómitos. A perda de peso e a hipoalbuminémia podem ser acentuadas. Nos ataques severos, existe febre. Os doentes podem ter sintomas resultantes de anemia, designadamente fadiga, dificuldades respiratórias e edema maleolar.
Nos doentes com formas ligeiras ou moderadas de colite ulcerosa, o exame físico
pode não revelar alterações significativas. Nos episódios severos, o doente aparece
prostrado, emagrecido, anemiado, febril e desidratado. O abdómen pode estar distendido e timpanizado, o cólon é sensível à palpação e há diminuição dos ruídos auscultatórios. Podem detectar-se sinais de manifestações extra-intestinais.
A severidade da colite ulcerosa pode avaliar-se com base em criérios clínicos, endoscópicos e laboratoriais:
Critérios clínicos
Forma ligeira - menos de quatro dejecções/dia, com ou sem sangue, sem distúrbios
sistémicos e com velocidade de sedimentação normal.
369
Doenças do Aparelho Digestivo
Forma moderada – mais de quatro dejecções/dia, com distúrbios sistémicos mínimos.
Forma severa – mais de seis dejecções/dia, com sangue, com evidência de distúrbios
sistémicos: febre, taquicardia, anemia e VS>30.
Critérios endoscópicos
0 – Mucosa normal
1 – Perda do padrão vascular
2 – Mucosa granulosa, não friável
3 – Friabilidade da mucosa
4 – Hemorragia espontânea, ulceração
Critérios laboratoriais
Dados laboratoriais que indicam actividade lesional: Proteína C reactiva ↑, Plaquetas
↑, VS ↑, Hemoglobina ↓ e Albumina ↓. A leucocitose não é um indicador fidedigno na
medida em que pode resultar da corticoterápia.
DIAGNÓSTICO.
O diagnóstico da colite ulcerosa baseia-se na história clínica, no exame de fezes, no
exame endoscópico e na avaliação histológica das biópsias do recto e do cólon. Os
estudos radiológicos também podem revelar-se úteis.
Análise de fezes
As amostras de fezes de doentes com colite ulcerosa contêm glóbulos de pús,
hemácias e frequentemente eosinófilos. As culturas de rotina devem excluir infecções por Salmonella e Shigella; são necessárias culturas especiais para eliminar a
hipótese de infecção por Campylobacter, C. difficile e Yersínia. Deve excluir-se a
presença de toxina do C. difficile. Por outro lado, o exame a fresco deve excluir a
presença de amebas e em certos casos é importante a realização de culturas especiais para detecção de gonococos e da Chlamydia. Também é de considerar a hipótese de uma infecção pelo E. Coli 0157:H7 nos processos de início agudo.
Endoscopia
A colonoscopia é um exame essencial no estudo do doente com colite ulcerosa.
Os sinais precoces desta doença traduzem-se em hiperémia e edema da mucosa,
com perda do padrão vascular. Nas formas mais severas de colite ulcerosa, a mucosa assume um aspecto granuloso e friável ao toque, acabando por apresentar
hemorragias espontâneas e ulcerações. O padrão lesional é difuso, ao contrário
do que se observa na doença de Crohn. Nos doentes com processos de longa evolução, podem observar-se pseudopólipos. Após a remissão, a mucosa aparece pálida e atrofiada.
A colonoscopia é também importante para definir a extensão do processo lesional.
370
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Devem ser obtidas múltiplas biópsias ao longo da observação para confirmação
do diagnóstico, sobretudo se há dúvida relativamente à existência de Morbus
Crohn. Na maioria dos doentes, a colonoscopia para confirmação do diagnóstico e
determinação da extensão lesional deve realizar-se quando a doença activa foi
controlada. A primeira observação endoscópica pode consistir somente na realização de rectoscopia ou pansigmoidoscopia. A colonoscopia é também essencial
para rastreio do cancro e para avaliação de estenoses e pólipos.
Imagiologia
Nos doentes com episódios severos de colite ulcerosa deve realizar-se uma radiografia simples do abdómen, pois permite detectar vários sinais importantes:
edema e irregularidade da parede cólica, espessamento da parede intestinal, ilhéus
de mucosa, distensão do intestino delgado e dilatação do colédoco.
O clister opaco com duplo contraste pode revelar: mucosa granulosa, irregularidade dos contornos da mucosa, espessamento da parede, ulcerações, edema e
espessamento ou perda das haustras, encurtamento e estreitamento do cólon, com
alargamento do espaço pré-sagrado.
Laboratório
Os dados laboratoriais têm interesse para avaliação do grau de actividade da
doença e para documentar anomalias hematológicas ou bioquímicas. Devem ser
solicitados os seguintes exames:
Hemograma com plaquetas
Siderémia, ferritina sérica
K, albumina, imunoglobulinas séricas
Provas hepáticas
Proteína C reactiva, VS
COMPLICAÇÕES LOCAIS
Na evolução de um processo de colite ulcerosa podem ocorrer as seguintes complicações locais:
Lesões perianais, idênticas às da doença de Crohn, no entanto com menos frequência;
Hemorragia massiva
Perfuração
Dilatação aguda (megacólon tóxico)
Estenoses
Pseudopólipos
Carcinoma do cólon, cujo risco aumenta com a duração da doença e com a sua
extensão.
371
Doenças do Aparelho Digestivo
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial da colite ulcerosa deve fazer-se com:
Doença de Crohn do cólon
Colite isquémica
Colite rádica
Colite microscópica
Colite colagénica
Colite por drogas
Colite infecciosa
C. difficile
Salmonella
Shigella
Campylobacter
E. coli: 0157:H7
Yersínia
Amibíase
Esquistossomíase
Citomegalovírus e Herpes simplex
Proctite sexualmente transmitida (gonorreia, chlamydia, lymphogranuloma)
Cólon irritável
Pólipos e tumores colorectais
Úlcera solitária do recto
Doença diverticular do cólon
HISTÓRIA NATURAL
A maioria dos doentes com colite ulcerosa (80%) têm episódios intermitentes da
doença, mas a duração da remissão varia consideravelmente desde algumas semanas
a muitos anos. Cerca de 10-15% apresentam uma evolução contínua crónica, enquanto que os restantes têm um episódio inicial severo que requer colectomia urgente.
A extensão da doença determina em parte a severidade e a evolução do processo.
Nos doentes com colite extensa ou total, as crises tendem a ser mais severas e a taxa
de colectomia é mais elevada.
Os doentes com proctite, isto é, doença limitada ao recto, têm em geral uma evolução benigna, mas muitos deles desenvolvem lesões mais extensas com o tempo.
Nalguns doentes a qualidade de vida encontra-se bastante afectada. Os episódios
372
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
agudos são particularmente limitativos de uma vida normal. O apoio clinico e psicológico é muito importante.
A mortalidade por colite ulcerosa diminuiu drasticamente com a introdução da corticoterápia e a terapêutica de manutenção com aminosalicilatos. Actualmente é inferior
a 2%, uma taxa que engloba a colectomia por urgência.
7. MANIFESTAÇÕES EXTRA-INTESTINAIS
A colite ulcerosa e a doença de Crohn associam-se a múltiplas manifestações extraintestinais, indicadas no quadro seguinte:
8. TRATAMENTO
A doença de Crohn e a colite ulcerosa compreendem uma série de desordens inflamatórias idiopáticas e heterogéneas, resultantes, segundo se postula, de uma activação
crónica da cascata imunoinflamatória em indivíduos geneticamente susceptíveis.
As modalidades terapêuticas utilizadas no tratamento da DII actuam em vários ponCOMPLICAÇÕES EXTRA-INTESTINAIS NA DII
Complicações
Colite ulcerosa %
Doença de Crohn %
• Artropatia aguda
10 – 15
15 – 20
• Sacroileíte
9 – 11
9 – 11
• Espondilite anquilosante
1–3
3–5
• Complicações oculares
5 – 15
5 – 15
• Eritema nodoso
10 – 15
15
• Pioderma gangrenosum
1–2
1–2
• Colangite esclerosante primária
2–8
1
• Coledocolitíase
–
15 – 30
• Nefrolitíase
–
5 – 10
• Amiloidose
–
Rara
373
Doenças do Aparelho Digestivo
tos das vias imunológica e inflamatória. Embora as terapêuticas tradicionais, englobando os aminosalicilatos e os corticosteróides, continuem a ser fármacos de primeira linha, os imunomoduladores, designadamente a azatioprina e a 6-mercaptopurina
têm demonstrado crescente utilidade no contexto da resistência ou da dependência à
corticoterápia. Além disso, a profilaxia pós-operatória com certos antibióticos, aminosalicilatos ou imunomoduladores pode ser benéfica na prevenção de recorrências em
doentes de Crohn submetidos a intervenção cirúrgica. Por outro lado, agentes imunosupressores previamente reservados à transplantação de órgãos, têm sido ensaiados
na DII, com resultados promissores. Finalmente, os avanços na tecnologia da engenharia molecular, têm conduzido ao advento de uma nova classe de terapêuticas biológicas, que poderão ser muito úteis em certos sub-grupos de doentes.
A terapêutica da DII engloba a abordagem dos seguintes tópicos: terapêutica farmacológica, suporte nutricional e sintomático, e terapêutica cirúrgica.
A. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Utilizam-se actualmente no tratamento da DII os seguintes fármacos:
Aminosalicilatos
Corticóides
Imunomoduladores e imunosupressores
Antibióticos
Novas terapêuticas emergentes
A1. Aminosalicilatos
No quadro seguinte, apresentam-se os aminosalicilatos actualmente disponíveis, em
termos de preparação, formulação, local de libertação e posologia:
COMENTÁRIOS
Permanece pouco claro o mecanismo de acção da sulfasalazina e dos compostos dele
derivados (5-ASA). Inibem a cascata do ácido araquidónico e a produção de radicais
livres de oxigénio. Por outro lado, inibem a função dos linfócitos e dos monócitos,
assim como a produção de imunoglobulinas. Mais recentemente, apurou-se que a sulfasalazina inibe a produção de IL-1 e do factor nuclear NFkB.
A sulfasalazina tem mais efeitos secundários do que os seus derivados 5-ASA, pelo
374
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
AMINOSALICILATOS NA DII
Preparação
Formulação
Libertação
Posologia
Ligação Azo
Sulfasalazina (500 mgr)
Sulfapiridina 5-ASA*
Cólon
3-6 gr/dia (fase aguda)
Olsalazina (250 mgr)
5-ASA = 5-ASA
Cólon
1-3 gr/dia
Balsalazida (750 mgr)
Aminobenzoil-alanina
+ 5-ASA
Cólon
6 gr/dia
Libertação retardada
Mesalamina
Asacol, 400 e 800 mgr
Eudragit S (pH7)
Ileo distal/cólon
2.4–4.8 gr/d (aguda)
0.8–4.8 gr/d (manut.)
1.5-3 gr/d (aguda)
Salofalk, Claversal, 250 e 500 mgr
Eudragit L (pH6)
Ileo-cólon
0.75-3 gr/d (manut.)
Etilcelulose (grânulos)
Estômago-cólon
1.5–4 gr/d (manut.)
Recto
1–1.5 gr/d (aguda)
0.5–1 gr/d (manut.)
1–4 gr/d (aguda)
1 gr/d – 3 vezes por
• Agentes orais
Libertação sustentada
Mesalamina
Pentasa, 250, 500, 1000 mgr
• Agentes rectais
Mesalamina supositórios
(400, 500, 1000 mgr)
Mesalamina enema (1, 4 gr)
2–4 gr/d (aguda)
Suspensão de 60 e
100 m
Recto-flexura
esplénica
semana (manut.)
* 5-ASA – 5-aminosalicylic acid
que estes são mais frequentemente prescritos.
A experiência clínica tem demonstrado a eficácia da sulfasalazina ou dos compostos
5-ASA nas formas ligeiras e moderadamente activas de colite ulcerosa, com taxas de
resposta de 64-80%, consoante as séries, administrando as posologias indicadas no
quadro.
As formulações rectais de mesalamina são muito eficazes no tratamento da colite distal. Os supositórios alcançam os últimos 15-20 cm da mucosa rectal, e os clisteres
atingem a flexura esplénica. No âmbito da colite distal, a associação de mesalamina
oral e tópica parece ser vantajosa.
Na colite ulcerosa severa, os aminosalicilatos não são eficazes como agentes únicos,
não sendo recomendados até à estabilização da situação com corticóides.
Uma das grandes indicações dos aminosalicilatos, é o tratamento de manutenção da
colite ulcerosa, no sentido de prevenir recorrências. Ainda não existe consenso quanto à dose “óptima” de manutenção. A sulfasalazina tem sido progressivamente substituída pelos derivados 5-ASA, pelos seus efeitos secundários.
375
Doenças do Aparelho Digestivo
Na doença de Crohn, a eficácia da sulfasalazina é menos evidente do que na colite
ulcerosa, quer na fase aguda, quer na manutenção. Pelo contrário, há alguma evidência do benefício das formulações 5-ASA, apesar da heterogeneidade da doença, tanto
na fase aguda como na terapêutica de manutenção, se bem que sejam inconsistentes
os resultados em termos de prevenção de recorrências. No entanto, a mesalamina evidencia indiscutível benefício na profilaxia de recidivas após intervenção cirúrgica.
A2. Corticóides
Os corticosteróides representam o suporte principal da terapêutica aguda das formas
moderadas, severas e fulminantes de colite ulcerosa e das formas activas moderadas
a severas da doença de Crohn. São ineficazes na manutenção da remissão, quer na
colite ulcerosa, quer no Morbus Crohn.
Os corticosteróides orais sistémicos, designadamente a prednisona e a prednisolona,
em administração diária, com posologias entre 20-60 mgr, são eficazes no tratamento de formas moderadamente severas de colite ulcerosa. No entanto, não são efectivos nem estão indicados na prevenção de recidivas.
Os corticosteróides parenterais são indispensáveis no tratamento de doentes hospitalizados com formas severas ou fulminantes de colite ulcerosa. Não existe evidência de
dose-resposta para doses de metilprednisolona superiores a 48 mgr/dia.
Na doença de Crohn, os corticosteróides sistémicos são eficazes nas formas agudas
moderadas a severas. As doses recomendadas variam, sendo de sublinhar os bons
resultados do European Cooperative Crohn’s Disease Study, que utilizou a metilprednisolona na dose inicial de 48 mgr por dia, a qual foi reduzida paulatinamente até 12
mgr durante um período de 6 semanas. Não está demonstrado o benefício da corticoterápia no tratamento de manutenção. Os esteróides parenterais teriam, na doença
de Crohn, uma eficácia semelhante à observada na colite ulcerosa.
Além dos corticosteróides sistémicos, utilizam-se também actualmente formulações
tópicas e esteróides não sistémicos.
No tocante aos preparados de acção tópica – supositórios, espumas ou enemas -, são
úteis no tratamento da proctite ulcerosa ou de colites até à flexura esplénica. Além
de terem um papel definitivo no tratamento da colite ulcerosa distal, os esteróides
tópicos têm sido associados aos corticosteróides parenterais nas formas severas de
colite ulcerosa.
Os chamados esteróides não sistémicos, são glucocorticóides anti-inflamatórios, com
menor actividade sistémica do que os corticóides tradicionais. Um deles, o budenosido, numa formulação oral de libertação retardada, evidenciou eficácia superior ao pla-
376
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
cebo e muito próxima da prednisolona sistémica no tratamento da doença de Crohn
ileo-cecal. No entanto, em doses baixas não revelou benefício na prevenção de recidivas desta doença.
A3. Imunosupressores e imunomoduladores
São utilizados actualmente na DII os seguintes agentes imunosupressores e imunomoduladores:
- Análogos da purina (6-MP / Azatioprina)
- Metotrexato
- Ciclosporina /Tacrolimus
- Infliximab (anti-TNF-α)
Análogos da purina
A azatioprina e a 6-mercaptopurina (6-MP) têm sido utilizadas no tratamento da DII
desde há 25 anos. A azatioprina é rapidamente absorvida e convertida em 6-MP. Estes
agentes provavelmente alteram a resposta imunológica através da inibição da actividade das “killer” células naturais e da supressão da função das células T. Dado o seu
lento início de acção, estes fármacos estão melhor posicionados na terapêutica de
manutenção do que na terapêutica de indução.
Os análogos da purina são geralmente bem tolerados. A pancreatite pode ocorrer em
3-15% dos doentes tratados, usualmente dentro das primeiras semanas de tratamento, mas resolve-se rapidamente com a suspensão do fármaco. Outras potenciais complicações: náusea, febre, rash, hepatite, leucopenia. Há consenso quanto à sua utilidade e inocuidade durante a gravidez.
Na doença de Crohn, estes agentes não têm indicação na fase aguda severa, porque
o tempo de indução terapêutica é de cerca de 3 meses. Estão indicados na doença
activa crónica, particularmente em doentes esteróide-dependentes. Manifestam alguma eficácia nas fístulas perianais. Têm eficácia comprovada na prevenção de recorrências após terapêutica aguda médica ou cirúrgica.
Na colite ulcerosa, a utilização é similar à da doença de Crohn, embora a eficácia não
esteja tão bem estabelecida. Utilizam-se mais frequentemente nas formas de proctite
crónica activa/recorrente.
A dose inicial de azatioprina é de 100 mgr/dia (1-2.5 mgr/kg/dia), e a de 6-M é de 50
mgr/dia (1.5 mgr/kg/dia).
Metotrexato
Inibe a dihidrofolato-redutase, de que resulta diminuição da síntese de DNA. Tem propriedades anti-inflamatórias provavelmente relacionadas com a inibição da produção
377
Doenças do Aparelho Digestivo
de IL-1.
É preferentemente administrado por via parenteral, sendo geralmente bem tolerado.
Citam-se algumas reacções secundárias, raras: supressão medular, fibrose hepática e
pneumonite. Não pode ser utilizado na mulher grávida.
Na doença de Crohn, é eficaz na dose de 25 mgr intramuscular por semana, nas formas crónicas activas, incluindo doentes dependentes da corticoterápia. Não está estabelecida a sua eficácia na colite ulcerosa.
Micofenolato
O micofenolato de mofetil é um imunosupressor correntemente utilizado na translantação de órgãos.
Na dose usual de 15 mgr/dia, é bem tolerado, ainda que possam ocorrer efeitos secundários: diarreia, vómitos, leucopenia e infecções oportunistas. Em animais, é teratogénico.
Na doença de Crohn, é aparentemente tão eficaz quanto a azatioprina. Pode ser uma
opção para os doentes intolerantes aos análogos da purina e ao metotrexato. Ainda
não foi estudada a sua eficácia a longo prazo. Na colite ulcerosa ainda não há dados
sobre a sua utilidade clínica.
Ciclosporina
É um potente inibidor das células T, via inibição da IL-2. Tem um efeito de acção muito
mais rápido do que os análogos da purina.
Tem efeitos secundários: insuficiência renal, neurotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertensão arterial, desequilíbrio electrolítico.
Na doença de Crohn, a evidência quanto à sua eficácia é dúbia. Estudos controlados
não comprovam a sua utilidade por via oral. Em estudos não controlados, reclama-se
a sua eficácia por via endovenosa. Não estão ainda disponíveis resultados com o
tacrolimus (FK 506).
Na colite ulcerosa, a principal indicação é a forma aguda severa não controlada por
corticoterápia, como ponte para outras terapêuticas, imunosupressoras e/ou cirurgia.
É um fármaco não recomendado em tratamento de manutenção, em face da sua toxicidade.
Infliximab (anti-TNF- α)
Trata-se de um anticorpo monoclonal dirigido contra o TNF-α humano, potente citocina pró-inflamatória produzida pelos macrófagos e linfócitos T.
A tolerância deste agente é em geral boa, a curto prazo, sendo incerta a sua toxicidade a longo prazo.
Na doença de Crohn, revelou-se eficaz e bem tolerado no tratamento das formas agudas e sub-agudas, bem como nas fístulas enterocutâneas. Aguardam-se resultados no
âmbito da terapêutica de manutenção, parecendo que infusões repetidas são eficazes
378
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
e inócuas. Postula-se, actualmente, que é um fármaco apropriado para servir de ponte
para imunosupressores de actuação mais lenta, nomeadamente os análogos da purina e o metotrexato. Na colite ulcerosa ainda não existe evidência convincente quanto à sua eficácia, embora se pense que possa ter um efeito promissor nas formas
severas/fulminantes.
É ministrado em perfusão endovenosa, na dose de 5 mgr/kg, reconstituída com soro
fisiológico. No Morbus Crohn activo e severo, o esquema terapêutico comporta uma
infusão única; nas formas fistulizantes, ministram-se três perfusões, às 0, 2 e 6 semanas. A duração media de remissão é curta (8-12 semanas), e este tratamento deve ser
associado a terapêutica de manutenção com AZA/6 MP ou metotrexato.
A4. Antibióticos
Embora os agentes microbianos tenham sido repetidamente implicados como estimuladores da inflamação na DII, nunca foi identificado um agente etiológico específico.
No entanto, a terapêutica antibiótica tem sido utilizada em vários cenários clínicos da
DII.
A maioria dos estudos controlados não evidenciaram efeitos benéficos da antibioterápia na colite ulcerosa activa, ou na terapêutica de manutenção.
Nas situações de colite fulminante e megacólon tóxico, muitos centros continuam a
advogar antibióticos de largo espectro, como componentes da “terapêutica intravenosa intensiva”, para potencial profilaxia pré-operatória.
A “pouchitis” que ocorre em cerca de 50% dos doentes com colite ulcerosa submetidos a colectomia com bolsa ileo-anal, responde usualmente à terapêutica com metronidazole ou ciprofloxacina.
Na doença de Crohn, o metronidazole, na dose de 20 mgr/kg/dia tem uma eficácia
superior ao placebo. Tem igualmente efeito benéfico no Crohn peri-anal. Por outro
lado, postula-se a sua utilidade na profilaxia de recidivas pós-operatórias. Pode ter
efeitos secundários: náuseas, sabor metálico, e reacções tipo disulfuram. Em administração prolongada pode originar neuropatias periféricas.
A ciprofloxacina tem vindo a assumir-se como alternativa ao metronidazole na doença de Crohn, com uma eficácia não inferior à da mesalamina. Também é benéfica no
tratamento da doença de Crohn fistulizante e perianal, isolada ou em combinação com
o metronidazole.
A5. Novas terapêuticas emergentes
São várias as linhas de investigação farmacológica com vista à identificação e utiliza-
379
Doenças do Aparelho Digestivo
ção de novos agentes no âmbito da DII. A expectativa é grande quanto ao advento
de novas propostas de abordagem terapêutica. Limitamo-nos, neste item, a enumerar
as áreas que têm vindo a ser objecto de estudo e ensaio:
Manipulação da flora bacteriana intestinal
Antibioterápia
Probióticos e prebióticos
Citocinas pró-inflamatórias
Anticorpos ant-CD4
Anti-TNFα
Anti-NF-kB
Citocinas anti-inflamatórias
Interleucina-10
Interleucina-11
Neuroimunomodulação
Somatostatina
Octreótido e valpreótido
Substância P
Anestésicos locais (enemas de lidocaína gel e ropivacaína)
Mediadores não específicos da inflamação
Metabolitos do ácido araquidónico
Terapêutica antioxidante
Miscelânia
Ácidos gordos de cadeia curta
Nicotina
Bismuto
Heparina
Cloroquina
Oxigénio hiperbárico
Talidomida
Após a descrição das várias alternativas de terapêutica farmacológica actualmente disponíveis, julgamos ser oportuno apresentar, em dois quadros, as propostas terapêuticas mais pertinentes, na doença de Crohn e na colite ulcerosa, em função dos
padrões clínicos em causa:
B- TRATAMENTO DE SUPORTE
Eventualmente pode haver necessidade de administração de certos fármacos para alívio dos sintomas:
Antiespasmódicos e anticolinérgicos (não devem ser utilizados em formas severas,
dada a possibilidade de induzirem megacólon tóxico);
Anti-diarreicos: loperamida, difenoxilato em formas severas/fulminantes pelo risco
de megacólon tóxico;
380
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE CROHN
Doença Activa
• Forma ligeira-moderada *
5-ASA oral ou sulfasalazina *
Metronidazole
Prednisolona **
Azatioprina ou 6-MP ***
Infliximab
• Forma perinal ou fistulizante
Metronidazole e/ou ciprofloxacina
Azatioprina ou 6-MP
Infliximab
Ciclosporina endovenosa
Terapêutica de Manutenção
• Forma severa
Prednisolona
Corticóides endovenosos
Infliximab
Ciclosporina endovenosa ****
5-ASA ou sulfasalazina
Metronidazole
Azatioprina ou 6-MP
* Seleccionar o agente em função da localização da doença
** Iniciar quando há ineficácia dos aminosalicilatos
*** Nos doentes esteróide-dependentes ou resistentes
**** Reservado aos doentes que não respondem à corticoterapia, ou aos que apresentam doença fistulosa ou perianal
severa.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA COLITE ULCEROSA
Doença Activa
• Forma ligeira-moderada *
Colite distal
5-ASA oral ou sulfasalazina (oral ou tópica)*
Corticoterápia tópica **
Colite extensa
5-ASA ou sulfasalazina
• Forma moderada-severa
Colite distal
5-ASA tópico ou oral
Corticoterápia tópica **
Prednisolona
• Forma severa-fulminante
Colite distal ou extensa
Corticoterápia endovenosa
Ciclosporina endovenosa
Terapêutica de Manutenção
Colite distal
5-ASA ou sulfasalazina (oral ou tópica)*
Azatioprina ou 6-MP ****
Colite extensa
5-ASA ou sulfasalazina
Azatioprina ou 6-MP ****
Colite extensa
Prednisolona
* 5-ASA tópico isolado ou combinado com formulação oral ou sulfasalazina
** Isoladamente ou em combinação com 5-ASA oral
*** Quando falha a corticoterápia endovenosa
**** Em doentes esteróide-dependentes ou resistentes à corticoterápia
381
Doenças do Aparelho Digestivo
Psicofármacos (usualmente após consulta psiquiátrica);
As artralgias não devem ser tratadas com AINEs, porque podem induzir exacerbação da doença. Preferir o acetaminofeno;
Profilaxia da desmineralização óssea cortisónica pela administração de ciclos de 12
semanas, durante 1 ano, de um difosfonato (2 semanas) + cálcio (10 semanas);
Tratar a anemia com suplementos marciais (via oral ou parenteral), ou administrando eritropoietina s.c.
C – TERAPÊUTICA NUTRICIONAL
O estado nutricional dos doentes com DII pode estar bastante afectado, por razões
várias. A alimentação artificial enteral ou parenteral pode constituir um componente
valioso no tratamento.
Nas formas activas de doença de Crohn, o repouso do intestino com nutrição enteral
ou parenteral favorece o processo. De acordo com alguns estudos, o repouso intestinal e a alimentação parenteral seriam tão eficazes quanto a corticoterápia na remissão da fase aguda, embora esses benefícios sejam de curta duração. Em alternativa,
a alimentação enteral com dietas elementares seria igualmente benéfico. No entanto,
ainda que benéfica nas formas activas de Crohn, a alimentação artificial não tem utilidade como tratamento de manutenção para evitar recidivas.
Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa activa não é eficazmente tratada
com dietas elementares ou formulações parenterais. Os ácidos gordos de cadeia curta,
em aplicação tópica, podem ter algum efeito benéfico.
D – INDICAÇÕES CIRÚRGICAS
D1. Colite ulcerosa
Cerca de 50% dos doentes com colite ulcerosa crónica são submetidos a cirurgia nos
primeiros 10 anos da doença, dada a natureza crónica do processo e a tendência para
recidivas.
Constituem indicação para intervenção cirúrgica na colite ulcerosa:
Intratabilidade médica (a indicação mais comum)
382
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Manifestações extra-intestinais
Profilaxia do cancro
Emergências cirúrgicas:
Hemorragia massiva
Megacólon tóxico
Colite fulminante refractária à corticoterápia
Obstrução aguda por estenose
Suspeita ou evidência de cancro do cólon
D2. Doença de Crohn
A maioria dos doentes com Morbus Crohn requerem pelo menos uma intervenção
cirúrgica ao longo da vida.
As indicações para cirurgia na doença de Crohn são:
Obstrução intestinal (indicação mais comum), originada por fibrose e estenose. A
intervenção consiste em ressecção do segmento estenosado ou na técnica de
“stricturoplastia”. Num caso ou noutro, cerca de 25% dos doentes operados apresentam recorrência do processo no local da intervenção, ao cabo de 5 anos, havendo necessidade de reoperar.
Na colite de Crohn, as indicações cirúrgicas resultam sobretudo de intratabilidade
médica, doença fulminante ou doença anorectal.
Outras potenciais indicações cirúrgicas: complicações purulentas (por ex. abcesso),
hemorragia intratável, manifestações extra-intestinais.
383
Doenças do Aparelho Digestivo
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386
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XVII
SÍNDROME DO CÓLON IRRITÁVEL
1. Introdução
2. Definição
3. Epidemiologia
4. Patofisiologia
5. Clínica
6. Manifestações Extra-Cólicas
7. Diagnóstico Diferencial
8. Diagnóstico
9. Tratamento
10. Prognóstico
387
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
1. INTRODUÇÃO
A síndrome do cólon irritável é uma dentre mais de 20 perturbações funcionais gastrointestinais. Estas variam na sua apresentação clínica, mas são caracterizadas por
sintomas crónicos e recorrentes, não explicáveis por anomalias estruturais ou bioquímicas. Podem ocorrer no tracto gastrointestinal, desde a faringe à zona ano-rectal.
As perturbações funcionais gastrointestinais classificam-se, de acordo com a localização anatómica, em esofágicas, gastroduodenais, biliares, intestinais e ano-rectais.
Os distúrbios esofágicos englobam a dor torácica funcional, a azia funcional, a disfagia funcional, o globus e a síndrome de ruminação.
As perturbações gastroduodenais compreendem a dispepsia funcional e a aerofagia.
As anomalias funcionais biliares incluem a disfunção da vesícula biliar e a disfunção
do esfincter de Oddi.
As perturbações ano-rectais traduzem-se em incontinência funcional, dor funcional
ano-rectal (proctalgia fugax e sindrome do elevador anal) e disquésia.
Quanto às perturbações funcionais intestinais, compreendem a síndrome do cólon irritável, a obstipação funcional, a diarreia funcional e a distensão abdominal funcional.
2. DEFINIÇÃO DE CÓLON IRRITÁVEL
Não existem marcadores específicos biológicos ou fisiológicos que caracterizem a síndrome do cólon irritável (SCI). Várias propostas de definição têm sido advogadas ao
longo dos anos, sendo actualmente consagradas as que se baseiam nos critérios clássicos de Manning et al (1978), e nos critérios recentemente propostos na reunião de
consenso de Roma II (1999).
Os critérios originais de Manning et al, definiam os seguintes sintomas como muito
sugestivos de cólon irritável:
Distensão abdominal visível
Alívio da dor com a defecação
Dejecções mais frequentes com o início da dor
Fezes soltas no início da dor
Passagem de muco per rectum
Sensação de evacuação incompleta
Quanto aos critérios de Roma II, incluem os seguintes pontos:
Nos últimos 12 meses, pelo menos 12 semanas de desconforto abdominal ou dor,
com duas das três características seguintes:
389
Doenças do Aparelho Digestivo
(1) Alívio pela defecação
(2) Início associado a alterações na frequência das fezes
(3) Início associado a alterações na consistência das fezes
Além destes sintomas principais, há outros que cumulativamente suportam o diagnóstico de SCI:
Menos de três dejecções por semana
Mais de três dejecções por dia
Fezes duras ou grumosas
Fezes soltas ou aquosas
Esforço na defecação
Urgência na defecação
Sensação de evacuação incompleta
Passagem de muco com as fezes
Sensação de distensão ou abaulamento abdominal
3. EPIDEMIOLOGIA
A SCI tem sido detectada em todo o mundo, com uma prevalência estimada situada
entre 9-23%, consoante os grupos analisados e os critérios seleccionados.
Os sintomas de SCI atingem todos os escalões etários, tendendo a declinar com o
avanço na idade.
Na maioria dos países, o sexo feminino é mais atingido do que o sexo masculino (6075% na mulher). Na Índia, pelo menos, há uma inversão nesta relação.
Só uma fracção dos indivíduos com SCI procuram a consulta médica (20-50%). A dor
abdominal é o sintoma que mais solicita os cuidados médicos.
Na USA e nos países europeus, dentre os doentes que consultam, 75-80% são mulheres, ao contrário da Índia, onde essa percentagem é inferior a 20%.
A SCI é o diagnóstico gastroenterológico mais comum, seja nos cuidados primários de
saúde (cerca de 12%), seja a nível do gastrenterologista (cerca de 28%). No total,
cerca de 40% da prática gastrenterológica engloba distúrbios funcionais gastrointestinais.
A SCI constitui importante razão de absentismo no trabalho e na escola.
Os doentes com SCI ou outras perturbações funcionais procuram mais frequentemente
medicinas alternativas ou não convencionais, do que os que padecem de afecções orgânicas.
390
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
Medicinas alternativas procuradas por doentes com SCI: acupunctura, quiroprática,
ecologia clínica, ervanário, homeopatia, neuropatia, osteopatia, reflexologia, yoga e
meditação.
4. PATOFISIOLOGIA
O escopo da pesquisa científica sobre a patofisiologia da SCI evoluiu muito nos últimos 50 anos. Na década de 50, do século passado, postulava-se que a SCI resultava
de uma exaltação da motilidade intestinal, e a investigação procurava estudar os efeitos do stress, da refeição, de peptídeos, da dor, e de outros estímulos na resposta
motora do cólon. Em meados da década de 70, o interesse focalizou-se na hipótese
da ocorrência de ritmos mioeléctricos anormais na génese da reactividade motora exagerada do cólon. Esta hipótese não teve ulterior confirmação. Com início na década
de 70, e que rapidamente se prolongaram pela década de 90, surgiram as teorias da
hiperalgesia visceral na base dos quadros dolorosos da SCI. Mais recentemente tem
sido postulado um modelo patofisiológico mais integrado, segundo o qual a motilidade exacerbada, a sensação anómala e a reactividade autonómica são moduladas
pelo eixo cérebro-intestinal. Analisemos, em sinopse, as várias hipóteses patogénicas
avançadas:
DISTÚRBIOS DA MOTILIDADE
Foram descritas as seguintes alterações da motilidade intestinal na SCI:
Em estudos experimentais, o stress psicológico e físico aumenta as contracções do
cólon;
Nas formas de SCI com predomínio de diarreia registou-se aumento pós-prandial
das contracções do cólon; aumento das contracções rápidas do cólon e da sua propagação; aceleração do trânsito intestinal;
Nas formas de SCI com predomínio de obstipação, detectou-se diminuição das contracções rápidas e atraso no trânsito global intestinal. A compliance e o tónus do
recto e do cólon são normais;
Nas formas de SCI com predomínio da dor, detectaram-se contracções em “cacho”
no jejuno e contracções gigantes propagadas ao íleo durante episódios de cólica
abdominal. No entanto, estes achados não são patognomónicos de SCI.
Os doentes com SCI evidenciam aumento da motilidade em resposta a factores do
ambiente ou entéricos: stress psicológico, refeições, insuflação de balão, administração de colecistoquinina. Existe também evidência epidemiológica de que os sintomas de SCI podem iniciar-se após uma infecção intestinal aguda.
AUMENTO DA SENSIBILIDADE VISCERAL
A falta de correlação entre sintomas e distúrbios motores, suscitou o estudo da sen-
391
Doenças do Aparelho Digestivo
sibilidade ou hiperalgesia visceral.
A investigação desenvolvida nesta área forneceu as seguintes conclusões:
(1) Nos doentes com SCI existe aumento da sensibilidade à distensão dolorosa do
intestino delgado e do cólon;
(2) Há aumento da sensibilidade à função intestinal normal;
(3) Há aumento ou localização não usual da área de somatização da dor visceral.
Existem vários possíveis mecanismos explicativos desta hipersensibilidade visceral:
(1) Alteração dos receptores de sensibilidade na própria víscera, podendo ocorrer
recrutamento de nociceptores silenciosos ou sensibilização periférica em resposta à isquémia ou à inflamação;
(2) Aumento da excitabilidade dos neurónios da espinal-medula;
(3) Alteração na modulação central das sensações, que pode envolver influências
psicológicas na interpretação dessas sensações, ou alteração na regulação central dos sinais neuronais ascendentes.
ACTIVIDADE AUTONÓMICA
Estudos recentes sugerem que ocorrem anomalias da inervação autonómica extrinseca das vísceras, em doentes com distúrbios funcionais intestinais. Alguns autores evidenciaram a existência de disfunção vagal no sub-grupo de doentes com SCI e com
obstipação predominante; por outro lado, nos doentes com SCI e com predomínio de
diarreia encontraram evidência de disfunção simpática adrenérgica.
MODULAÇÃO DO SNC
Segundo esta concepção, os sintomas gastrointestinais crónicos resultam da integração das actividades motora, sensorial, autonómica e do sistema nervoso central.
Todos estes domínios interagem através de circuitos localizados em todos os níveis
do eixo cérebro-intestinal, os quais propiciam as conexões entre sensações aferentes
viscerais e funções intestinais motoras, podendo ambas ser alteradas por centros corticais superiores. Desta maneira, informações extrínsecas (visão, cheiro, etc.) ou cognitivas (emoção, pensamento) , mediante as conexões neurais dos centros superiores,
têm a capacidade de afectar a percepção, a motilidade e as secreções gastrointestinais. Os numerosos neurotransmissores detectados no cérebro e no intestino, são os
mensageiros que regulam essas actividades. As encefalinas, a substância P, a calcitonina, o óxido nítrico, a 5-hidroxitriptamina, a colecistoquinina e outros agentes, têm
efeitos variados e integrados no controlo da dor, da motilidade gastrointestinal, do
comportamento emocional e da imunidade. Com base nestes dados, defende-se
392
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
actualmente a necessidade de encontrar um modelo integrado que inclua factores biomédicos e psicosociais. A SCI é, à luz deste conceito, um distúrbio biopsicosocial, pelo
que só uma abordagem educacional, psicológica, dietética e farmacológica será bem
sucedida no tratamento destes doentes. Importa sublinhar, que os doentes com SCI
apresentam frequentemente sintomas psicológicos, de que se destacam a somatização, a fobia, a ansiedade, a hostilidade e a paranóia, que podem alterar de forma significativa a função motora gastrointestinal e a percepção visceral.
5. CLÍNICA
A constelação de sintomas da SCI foi já descrita quando se definiu esta entidade, à
luz dos critérios de Manning et al., ou do consenso de Roma II. É importante, no
entanto, analisar semiologicamente os principais sintomas que caracterizam a SCI:
Desconforto e dor abdominal
A dor pode traduzir-se de várias formas: tipo cólica, dor aguda afiada, ou frouxa. O
desconforto pode manifestar-se por sensação de peso algures no abdómen. É curioso salientar que a primeira forma de apresentação do desconforto ou dor, tende a persistir no follow-up com as mesmas características. Qualquer alteração nesse padrão
deve alertar para a hipótese de outra doença, possivelmente orgânica.
Também parece ser relativamente estável em cada indivíduo o ritmo de aparecimento
destes sintomas. Alguns doentes têm queixas sintomáticas diárias, ao passo que outros
descrevem episódios intermitentes de dor com intervalos de semanas ou de meses.
A dor e o desconforto podem ser contínuos ao longo do dia, ou ter um ritmo próprio,
podendo iniciar-se imediatamente após o despertar, ou após as refeições, ou relacionar-se com eventos ou actividades específicas diárias.
Quanto à localização da dor, não se confirma, contrariamente à opinião tradicional, a
sua preferência pelo flanco esquerdo.
Diarreia
A SCI com predomínio de diarreia é menos frequente do que o padrão de obstipação.
A definição de diarreia não é fácil. A consistência pastosa das fezes e as dejecções
frequentes estão certamente interrelacionadas. Contudo, há doentes que se queixam
frequentemente de uma defecação normal no início da manhã, seguida de fezes soltas, sem outros distúrbios durante o resto do dia. Outros doentes queixam-se de diarreia excessiva, que consiste em visitas frequentes à casa de banho, com dejecção de
pequenas quantidades de muco, fezes normais, ou mesmo sem emissão de fezes. A
história clínica é por isso importante para o diagnóstico diferencial entre diarreia orgânica e funcional.
393
Doenças do Aparelho Digestivo
Obstipação
Aceita-se, presentemente, que existe obstipação quando a defecação ocorre menos de
três vezes por semana. Apesar desta aparente definição matemática, a descrição de
obstipação é mais diferenciada. Um doente pode ter obstipação quando a defecação
mudou recentemente de um ritmo diário para um ritmo alternado (dia sim, dia não),
ou se ocorreu alteração significativa na consistência das fezes. Por outro lado, o esforço na defecação ou a sensação de evacuação incompleta podem também fazer pensar em obstipação. O toque rectal pode esclarecer a situação, se a ampola rectal está
cheia de resíduos fecais duros.
Distensão abdominal
Não confundir distensão abdominal devida à acumulação de gases e/ou líquidos, com
protuberância abdominal por acentuada lordose lombar ou diástase do músculo rectus abdominis. Muitos doentes com SCI queixam-se de distensão gasosa/líquida porque têm aceleração do trânsito no intestino delgado, de que resulta excessiva fermentação bacteriana no cólon com produção de gases e compostos osmoticamente activos, designadamente ácidos gordos de cadeia curta. As fezes tornam-se moles, liquidas e mesmo “explosivas”.
Excreção de muco
É um sintoma não raro, sobretudo em doentes com predomínio de obstipação. A patofisiologia deste sintoma não é ainda clara, podendo relacionar-se com uso de laxantes ou com SCI pós-infecção.
Evacuação incompleta
É um sintoma que pode combinar-se com qualquer dos anteriores. Quando se prolonga por muito tempo, deve ser explorado endoscopicamente e possivelmente também
por defecografia para eliminar obstruções anatómicas ou funcionais ano-rectais: prolapso, rectocelo e sindrome do pavimento pélvico.
6. MANIFESTAÇÕES EXTRA-CÓLICAS DA SCI
Os sintomas da SCI têm aparentemente origem no tracto gastrointestinal baixo. No
entanto, este complexo sintomático é caracteristicamente heterogéneo, apresentando
os doentes, com frequência, sintomas extra-cólicos. São as seguintes as situações clinicas que podem associar-se, em maior ou menor frequência, ao cólon irritável:
Dor torácica não cardíaca
Dispepsia funcional
Disquinésia do esfincter de Oddi
Anismus
394
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
Cefaleia/migraine
Fibromialgia
Dor lombar
Sindrome de fadiga crónica
Depressão e perturbação no sono
Disúria
Dispareunia
7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Há essencialmente seis tipos de entidades a considerar no diagnostico diferencial da
SCI:
(a) Sindromes de má absorção, designadamente quadros pós-gastrectomia, doença intestinal (por ex. sprue) e doença pancreática;
(b) Factores dietéticos, incluindo lactose (em doentes deficientes em lactase),
cafeína, álcool, alimentos ricos em gordura ou que libertam gases;
(c) Infecções ou parasitoses, designadamente bactérias (campylobacter jejuni, salmonella), amibíase ou giardíase;
(d) Doença inflamatória intestinal. A doença de Crohn, mais que a colite ulcerosa,
pode mimetizar o cólon irritável. As colites microscópicas também devem ser
consideradas no diagnóstico diferencial (o seu diagnóstico faz-se por biópsia,
durante o exame endoscópico);
(e) Distúrbios psicológicos, nomeadamente situações de depressão, somatização e
pânico;
(f ) Outras hipóteses, designadamente a endometriose, tumores endócrinos e a
doença por HIV.
8. DIAGNÓSTICO
A capacidade de elaborar um diagnóstico conclusivo de SCI é condicionada por vários
factores. Em primeiro lugar, não existem marcadores estruturais ou bioquímicos desta
sindrome. Além disso, os sintomas da SCI são frequentemente não específicos, variando de natureza e grau entre os doentes. Por outro lado, a evolução da doença é inconsistente. São elevadas as taxas de eclosão e desaparecimento da sindrome, reportando os doentes diferentes locais e tipos de dor abdominal em momentos diferentes.
Por estas razões, a investigação clínica procurou, nas duas últimas décadas, desenvolver critérios de diagnóstico que permitissem identificar os padrões sintomáticos
predominantes da SCI, possibilitando ao clínico a individualização do diagnóstico e
do tratamento. Assim nasceram os critérios de Manning e de Roma.
395
Doenças do Aparelho Digestivo
Na abordagem diagnóstica inicial da SCI, a estratégia a seguir envolve as seguintes
medidas:
(1)
Estabelecer a hipótese de SCI
com base nos sintomas
(2)
Identificar o sintoma dominante
(3)
Considerar outros factores clínicos
(4)
Realizar testes de diagnóstico
(5)
Iniciar tratamento
(6)
Reavaliar às 4 - 6 semanas
COMENTÁRIOS
(1) A história clínica é uma peça fundamental na elaboração do diagnóstico de SCI. O
clínico deve procurar verificar se a constelação de sintomas que o doente refere se
enquadra na definição de cólon irritável, de acordo com os critérios de Manning e de
Roma, explicitados neste texto.
Como referimos, além das queixas intestinais, é frequente a coexistência de sintomatologia extra-cólica, que deve ser objecto de análise e anotação.
Outro aspecto importante na colheita da história clínica, é procurar estabelecer o perfil psicológico do doente, identificando nomeadamente sinais de ansiedade, depressão, somatização e fobias, tentando por outro lado inquirir sobre abusos físicos e
sexuais, um achado não infrequente na mulher com SCI.
Ainda no âmbito da história clínica, devem ser identificados factores que podem concorrer para a exacerbação dos sintomas de SCI: abuso de cafeina, frutose, sorbitol e
lactose, que podem contribuir para o agravamento da dor, distensão e diarreia. Deve
sublinhar-se, igualmente, que a diarreia da SCI pode dever-se, pelo menos em 10%
dos casos, a má absorção de ácidos biliares no íleo, situação que origina uma enteropatia colerética, com diarreia.
Um exame físico minucioso deve completar a história clínica do doente. O maior valor
deste exame reside na probabilidade de detecção de sinais óbvios de doença orgânica. Na SCI o exame físico não fornece indicações significativas. Não esquecer a realização de um toque rectal.
396
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
(2) É importante identificar o sintoma dominante, para facultar a terapêutica inicial
mais adequada. Há doentes com SCI onde predomina a obstipação, noutros predomina a diarreia, e noutros a queixa essencial é a dor. Estas notas clínicas vão orientar
na elaboração da terapêutica de prova.
(3) Há alguns factores clínicos que devem ser objecto de análise, no sentido de planificar a estratégia de diagnóstico:
(a) Duração e severidade das queixas. Início recente dos sintomas, particularmente em doentes idosos, ou sintomas muito severos, requerem exames complementares mais extensos;
(b) Alteração do padrão sintomático com o tempo. Se ocorre este evento, é prudente proceder a um estudo cuidadoso no sentido de eliminar a hipótese de
uma causa orgânica;
(c) Características demográficas. É importante sublinhar, neste ponto, que a SCI é
mais frequente na mulher e no jóvem;
(d) Exames diagnósticos prévios. Importa examinar esses dados, para evitar sobreposições desnecessárias na petição de testes de diagnóstico;
(e) História familiar de cancro do cólon. É uma informação importante, que impõe
uma estratégia de diagnóstico mais específica;
(f ) Natureza e extensão de dificuldades psicosociais.
(4) A abordagem diagnóstica inicial da SCI baseia-se essencialmente na história clínica e na petição de alguns exames complementares. Numa primeira fase, os estudos
a solicitar em todos os doentes com suspeita clínica de SCI são os seguintes:
Hemograma (Anemia? Leucocitose?)
PCR e VS
Bioquímica de rotina
Exame de fezes (sangue, ovos/parasitas, leucócitos e cultura)
Testes da função tiroideia
Pansigmoidoscopia/colonoscopia ou clister opaco *
* Deve preferir-se a colonoscopia ou o clister opaco em indivíduos com mais de 50
anos, ou com história familiar de cancro colorectal. A pansigmoidoscopia ou a colonoscopia devem incluir biópsia rectal, designadamente para identificar a colite microscópica.
Na avaliação inicial ou “screening” do doente com suspeita de SCI, há sinais de alerta que obrigam à realização de mais estudos. Esses sinais de alarme, de natureza clínica ou laboratorial, são os seguintes:
Início das queixas em idade avançada
Evolução clínica permanente e progressiva
As queixas despertam o doente com frequência
397
Doenças do Aparelho Digestivo
Febre
Perda de peso
Rectorragias
Esteatorreia
Desidratação
Novos sintomas após um longo período assintomático
História familiar de cancro colorectal ou DII
Exame físico anormal
Sangue oculto nas fezes
Hemoglobina ↓
Leucocitose
PCR e VS ↑
Bioquímica alterada
(5) Se as queixas clínicas se enquadram na sindrome do cólon irritável, e são normais
os estudos complementares solicitados, deve passar-se à fase de terapêutica de
prova, a qual será adaptada às características sintomáticas predominantes. No entanto, antes da prescrição de fármacos, é fundamental esclarecer o doente sobre as
características da doença que o incomoda e sobre o significado dos achados laboratoriais normais. Restabelecer a confiança do doente, e tranquilizá-lo, é uma medida
prioritária. A SCI exige uma relação médico-doente muito sólida.
Um ensaio terapêutico faz parte do processo de diagnóstico. Esse ensaio deve ser
prosseguido pelo menos durante quatro semanas. Os fármacos a testar devem ter em
conta as características clínicas dos sintomas e o perfil psicológico do doente. No quadro seguinte, indica-se uma proposta terapêutica inicial:
(6) Após um tratamento de prova, com uma duração não superior a 4-6 semanas, o
doente deve ser reavaliado. Se o ensaio terapêutico inicial não surtiu efeito, há necessidade de ponderar a realização de estudos mais aprofundados no âmbito da SCI, de
acordo com o esquema seguinte:
TRATAMENTO INICIAL: ENSAIO TERAPÊUTICO
• Restabelecer a confiança do doente. Sólida relação médico-doente
• Diarreia
Agentes antidiarreicos, por ex., loperamida
• Diarreia + dor
Antidepressivos tricíclicos, por ex., amitriptilina, 10-25 mgr 2vezes/dia
• Obstipação
Suplemento dietético com fibra (20 gr/dia)
Laxantes osmóticos, nomeadamente lactulose, sais de magnésio ou polietilenoglicol
• Dor
Antiespasmódicos/anticolinérgicos
398
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
COMENTÁRIOS
ESTUDOS REALIZADOS ADICIONAIS
Infelizmente,Obstipação
no nosso País, a realização destes
testes ainda não seDor/Distensão
encontra suficienDiarreia
• Trânsito do cólon com
marcadores radio-opacos
• Manometria anal e
expulsão de balão
• Defecografia
• Teste respiratório da
lactose / H2
• Osmolaridade e electrólitos
nas fezes
• Transito baritado do intestino
• Teste da colestiramina ou
teste 75 Se H CAT
• Radiografia do
intestino delgado
• Teste da lactose / H2
• Teste com anti-depressivo
(para avaliar diarreia colerética)
temente divulgada e acessível. A sua efectivação pode contribuir de forma significativa para o esclarecimento dos mecanismos fisiopatológicos que estão na base dos sintomas, auxiliando na selecção da melhor atitude terapêutica.
Quando estes estudos não podem ser realizados, há frequentemente necessidade de
alterar a estratégia terapêutica, ensaiando novos fármacos ou associando agentes
medicamentosos. É importante, por isso, abordar com mais pormenor as medidas
terapêuticas convencionais da SCI, e tecer alguns comentários sobre o advento, a
curto prazo, de novos produtos medicamentosos para esta área.
9. TRATAMENTO
A. OBJECTIVOS
A sindrome do cólon irritável integra uma constelação de sintomas, expressos nos critérios de Manning e de Roma.
Contudo, como já referenciamos, os doentes com SCI podem apresentar queixas de
outras áreas do organismo (sintomas urinários, dispareunia, fadiga crónica, etc.),
sendo por outro lado crescentemente óbvio que a SCI integra um espectro mais amplo
de sintomas, colectivamente designados de perturbações abdominais funcionais,
podendo coexistir, por isso, sobreposição de sintomas com outras entidades funcionais, por exemplo dispepsia, ou situações aparentemente não relacionadas, como seja
a sindrome da fadiga crónica e a fibromialgia.
O desafio terapêutico da SCI torna-se ainda mais complexo pelo facto de que 40-60%
dos doentes com esta sindrome que buscam cuidados médicos, evidenciam sintomas
399
Doenças do Aparelho Digestivo
psicológicos de depressão e ansiedade, ou ambos.
Sendo assim, os objectivos terapêuticos da SCI têm como alvo não só os sintomas
abdominais referenciados pelo doente, que aliás flutuam com o tempo no mesmo
indivíduo, mas também os sintomas não intestinais e os distúrbios afectivos associados.
É por isso improvável que um único fármaco possa debelar satisfatoriamente todas
as facetas desta síndrome. Por outro lado, o tratamento tem de ser personalizado e
baseado numa cuidada história clínica.
B. TERAPÊUTICA CONVENCIONAL
A terapêutica tradicional da síndrome do cólon irritável compreende essencialmente
quatro medidas: terapêutica de suporte, medidas dietéticas, tratamento farmacológico e intervenção psicológica.
Terapêutica de suporte
Obtido um diagnóstico seguro de SCI, compete ao médico explicar ao doente o significado dos sintomas, e assegurar-lhe que se trata de uma enfermidade benigna, que
não envolve riscos no futuro, ainda que seja uma afecção usualmente crónica e recorrente. O estabelecimento de uma relação de confiança médico-doente, é fulcral na
abordagem eficaz desta entidade.
Medidas dietéticas
A principal medida de ordem dietética é a recomendação de fibra, especialmente nos
doentes com quadros ligeiros ou moderados de SCI onde predomina a obstipação ou
a diarreia. Nos doentes com sintomas severos ou refractários, a fibra não está recomendada. A fibra é um produto barato e inócuo, que deve ser tomada em doses adequadas. Deve aconselhar-se o doente a iniciar este regime com uma colher de sopa
ao pequeno-almoço, adicionando progressivamente fibra ao almoço e ao jantar até
atingir o máximo efeito. As alterações na dose devem ser efectuadas semanalmente.
Quando a fibra é mal tolerada, deve ser substituída por laxantes de volume, nomeadamente o psyillum, substância mucilóide hidrofílica derivada de sementes de uma
planta nativa da Índia. Recomenda-se uma dose de 1-2 colheres de chá (2-6 gr), três
vezes por dia, às refeições.
Outras medidas dietéticas eventualmente úteis: abstenção de cafeína, álcool e adoçantes artificiais, por serem irritantes intestinais. Alguns doentes com SCI têm intolerância à lactose, pelo que deve ser ponderada a eventual necessidade da sua eliminação da dieta. A correcção de hábitos alimentares irregulares, é outra medida benéfica, bem como a eliminação de fármacos que afectam o funcionamento intestinal.
400
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
Terapêutica farmacológica
A terapêutica tradicional da SCI apoia-se em vários agentes farmacológicos, previamente testados no âmbito de ensaios clínicos. Esses ensaios têm sido objecto de crítica, pelas razões seguintes:
(1) Foram realizados em curto período de tempo. Desconhece-se, por isso, a eficácia das várias propostas terapêuticas a longo prazo.
(2) Não tiveram em conta um aspecto crucial, que é o da relação entre o médico
e o doente, um dos pilares do êxito terapêutico.
(3) O recrutamento de doentes para os ensaios clínicos nem sempre obedecem aos
critérios definidos por Manning et al, ou pelo consenso de Roma.
(4) A maioria dos ensaios não considerou a graduação da severidade clínica da
SCI.
(5) Muitos ensaios não incluíram um braço com placebo, pelo que os resultados
são de difícil interpretação. De facto, nos doentes com SCI, a resposta positiva ao placebo pode atingir os 70%.
A opinião de autores consagrados é a de que os ensaios terapêuticos realizados com
os fármacos convencionais, não evidenciaram resultados superiores aos obtidos com
placebo. Apesar destas reservas, é usual a prescrição de certos fármacos dirigidos ao
sintoma dominante da SCI.
A dor abdominal e a distensão são frequentemente os sintomas mais difíceis de jugular. A abordagem tradicional é a prescrição de fármacos que reduzem o espasmo intestinal, nomeadamente anticolinérgicos ou relaxantes da musculatura lisa. Uma metaanálise recente sugere benefício clínico para a dor mediante a utilização de um dos
seguintes fármacos: mebeverina, trimebutina, brometo de pinavério, brometo de octilinium e brometo de cimetropium. Os analgésicos não actuam nos quadros dolorosos
da SCI e os narcóticos são inapropriados e perigosos. Em anos recentes, os antidepressores têm sido utilizados no tratamento da dor da SCI, como veremos adiante.
Quando o sintoma predominante é a diarreia, são úteis os derivados opióides (loperamida e difenoxilato). Em ensaios clínicos controlados, a loperamida revelou eficácia
superior ao placebo na redução do número de dejecções. Um estudo recente sugere
que a má absorção de ácidos biliares é responsável por 30% dos quadros diarreicos
da SCI. Nos doentes em que existe suspeita desta situação, a utilização de colestiramina pode revelar-se benéfica, na dose de 2-4 gr/dia.
A obstipação severa que não responde ao suplemento dietético com fibra, exige uma
terapêutica mais agressiva. Não é recomendada a utilização crónica de fenolftaleina,
cascara, sena e bisacodil. A terapêutica mais eficaz para a obstipação severa inclui a
401
Doenças do Aparelho Digestivo
utilização de laxantes osmóticos, a lavagem do cólon com PG (polietilenoglicol) e a
reeducação intestinal.
A lactulose e o sorbitol são laxantes osmóticos que aumentam a peristalse e o bolo
fecal. A utilização de uma solução isotónica oral contendo PEG é inócua e eficaz.
Quanto à reeducação intestinal, envolve a necessidade de o doente se sentar na sanita diáriamente, durante 15-20 minutos, sem obrigação de defecar, sendo esta medida
acompanhada de dieta com muita fibra e um laxante osmótico. Se apesar destas
medidas não ocorrer evacuação de fezes, aconselha-se um clister cada 2-3 dias.
A colectomia subtotal deve realizar-se exclusivamente em doentes rigorosamente
seleccionados, com inércia severa do cólon, onde falharam todas as medidas terapêuticas médicas.
Intervenção psicológica
Vários tipos de intervenção psicológica têm sido estudados no tratamento da SCI:
terapia de relaxamento, hipnose, biofeedback, terapia cognitiva comportamental e
terapêutica psicodinâmica. Estudos controlados e randomizados, utilizando a farmacoterápia convencional como controlo de intervenção, revelaram que qualquer destas
técnicas de intervenção psicológica não é inferior à terapêutica farmacológica.
É actualmente reconhecido que os fármacos antidepressores, independentemente do
seu efeito psicotrópico, têm propriedades neuromoduladoras e analgésicas. Os antidepressores têm sido utilizados com sucesso noutras sindromes de dor crónica, designadamente dores neuropáticas e cefaleias crónicas. Os efeitos analgésicos são similares nos indivíduos deprimidos e não deprimidos. Actualmente são utilizados com frequência antidepressores, quer tricíclicos quer inibidores selectivos da recaptação da
serotonina, no tratamento de doentes com SCI. Os antidepressores do primeiro grupo
utilizam-se mais nos doentes com queixas de dor abdominal, diarreia e náusea,
enquanto que os do segundo grupo são preferentemente utilizados nos quadros de
SCI com obstipação, por terem efeito procinético.
C. NOVOS FÁRMACOS EMERGENTES
As novas informações acumuladas pela pesquisa científica sobre a patofisiologia da
SCI, suscitaram o desenvolvimento de novos compostos orientados para os distúrbios
da motilidade, a redução da hipersensibilidade visceral e a restauração da “desarmonia” do SNC, modulando os efeitos do stress, a angústia psicológica e os distúrbios
afectivos. A avaliação desses novos agentes encontra-se ainda em fase de ensaios
terapêuticos, prevendo-se a introdução de alguns deles na prática clínica num curto
prazo.
402
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
(1) Agentes que modificam a sensação visceral
Antagonistas dos receptores 5-HT
Nesta área têm sido estudados os antagonistas dos receptores 5-HT3 (granisetron, tropisetron, ondasetron e alosetron). Os estudos clínicos com estes produtos são ainda
limitados. O alosetron revelou-se significativamente superior ao placebo no alívio da
dor e do desconforto da SCI na mulher, no entanto evidenciou efeitos secundários que
determinaram a sua suspensão.
Agonistas dos receptores K
Uma abordagem alternativa no alívio da dor abdominal da SCI seria a utilização de
agonistas opióides K, designadamente a trimebutina e a fedotozina. Esta última, na
dose de 30 mgr três vezes por dia, revelou-se superior ao placebo no alívio da dor
abdominal e da distensão em doentes com SCI.
Análogos da somatostatina
A somatostatina e seus análogos têm propriedades anti-nociceptivas, consubstanciadas em efeitos analgésicos na dor somática e visceral. Os estudos com estes produtos, no âmbito da SCI, encontram-se ainda em fase preliminar, mas revelam-se promissores.
(2) Agentes que modificam a motilidade intestinal
Agentes hipocinéticos
Foram desenvolvidos recentemente compostos que actuam por inibição dos receptores muscarínicos M3. Um membro desta classe de drogas, a zamifenacina, foi recentemente avaliado no tocante aos seus efeitos sobre a actividade motora do cólon.
Numa dose de 40 mgr, o produto diminui marcadamente a motilidade do cólon, registando-se uma redução na amplitude média das contracções, no número de contracções, na percentagem de duração das contracções e no índice de motilidade.
Uma abordagem alternativa no controlo da frequência de dejecções na SCI é a utilização de antidepressores tricíclicos, que têm invariavelmente actividade anticolinérgica, pelo que atrasam o trânsito intestinal. São necessárias doses inferiores às que
usualmente se prescrevem no tratamento da depressão.
Agentes procinéticos
São bastante encorajadores os resultados preliminares com o agonista 5-HT4, o
HTF919 (Zelmac). Num ensaio controlado duplamente cego realizado em doentes com
SCI onde predominava a obstipação, a eficácia clínica às 16 semanas revelou-se superior ao placebo, considerando todos os sintomas gastrointestinais.
403
Doenças do Aparelho Digestivo
(3) Agentes que modificam os distúrbios afectivos
O papel dos factores psicológicos na SCI continua a ser vigorosamente debatido.
Numa recente revisão elaborada pela American Gastroenterological Association (1997),
reconhece-se que, no âmbito dos factores psicosociais, o stress psicológico exacerba
os sintomas gastrointestinais, que os distúrbios psicológicos afectam a experiência da
doença e o subsequente comportamento e que a SCI pode determinar uma quebra na
qualidade de vida. Em consequência, esta conceituada Associação Americana de
Gastrenterologia recomenda vivamente a utilização de terapêuticas psicológicas,
designadamente as referidas em capítulo anterior, e também a prescrição de antidepressores tricíclicos para atrasar o trânsito intestinal, e de antidepressores inibidores
selectivos da recaptação da serotonina quando se pretende acelerar o trânsito.
10. PROGNÓSTICO
Dado que não existem marcadores biológicos para definir a sindrome do cólon irritável, têm sido validados critérios baseados em sintomas para formular o diagnóstico.
É necessário perícia clínica para individualizar a terapêutica nestes doentes. A natureza dos sintomas, factores predisponentes, alterações fisiológicas, influências psicosociais e o curso da doença, todos interagem e influenciam as decisões clínicas e o prognóstico.
A SCI é uma doença crónica, em que 75% dos doentes têm sintomas flutuantes. As
recorrências devem ser tratadas com base nas características dos sintomas, concedendo especial atenção aos influxos psicológicos que contribuem para a exacerbação. É
crucial uma atmosfera de empatia entre o médico e o doente. A resposta ao tratamento costuma ser melhor no homem do que na mulher, nos doentes onde predomina a
obstipação, nos doentes cujos sintomas foram inicialmente despoletados por um episódio de diarreia aguda, e nos doentes com uma história da doença relativamente
curta. Na maioria dos casos o prognóstico é bom.
404
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
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406
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XVIII
DOENÇA DIVERTICULAR DO CÓLON
1. Epidemiologia
2. Etiologia/Patogénese
3. Espectro Clínico e Tratamento
407
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
1. EPIDEMIOLOGIA
A doença diverticular do cólon (DDC) foi uma raridade até ao século XX. É actualmente consensual que a incidência desta doença aumentou progressivamente nas sociedades onde se operou uma redução paulatina da fibra na dieta.
A DDC é actualmente comum nos países ocidentais, menos frequente nos países sulamericanos, e muito rara em África e no Oriente. A prevalência real desta doença é
desconhecida. Na USA e em países desenvolvidos, a prevalência aproxima-se dos 10%.
A idade é uma variável muito importante. A diverticulose é pouco comum antes dos
40 anos, aumenta de frequência com a idade, estimando-se uma incidência de 50%
pela nona década de vida. Os registos de autópsia sugerem que a DDC ocorre em
cerca de 50% dos adultos com mais de 60 anos de idade.
A distribuição anatómica dos diverticulos também varia com a localização geográfica.
Em geral, nos países industrializados, incluída a USA, a Europa e a Austrália, os diverticulos localizam-se no cólon esquerdo. Pelo contrário, no Oriente a localização predominante é no cólon direito. Estas variações na distribuição anatómica da DDC
suportam o conceito de uma base multifactorial da doença.
2. ETIOLOGIA / PATOGÉNESE
Os divertículos distribuem-se tipicamente em duas ou quatro fileiras paralelas. Este
padrão está provavelmente relacionado com a penetração de pequenas artérias (vasa
recta) que alimentam a mucosa do cólon, induzindo debilidade relativa da túnica muscular e facilitando, nesses pontos, a herniação da mucosa e da submucosa. Nas sociedades ocidentais, os diverticulos ocorrem sobretudo no cólon esquerdo e particularmente na sigmóide, a localização preferencial (até 90% dos casos).
Os diverticulos podem ser únicos, ou atingir as centenas. Têm usualmente cerca 5-10
mm de diâmetro, mas podem ultrapassar dimensões de 2 cm.
O exame macroscópico do cólon com doença diverticular evidencia espessamento da
parede muscular e encurtamento das taenia coli, de que resulta uma disposição das
pregas em acordeão. No entanto, o estudo histológico não indica a existência de
hipertrofia muscular. Recentemente, em estudos de microscopia electrónica, verificouse que a parede cólica da diverticulose tem células musculares estruturalmente normais. No entanto, entre essas células, há depósitos de elastina cerca de duas vezes
superiores aos padrões normais. A elastina é depositada na forma contraída, induzindo desse modo o encurtamento das taenia e o pregueamento das fibras musculares
circulares.
409
Doenças do Aparelho Digestivo
Durante muitos anos foi estudada a possibilidade da existência de alterações da motilidade cólica na génese da DDC. Em comparação com grupos normais, verificou-se que
nesta doença ocorre aumento da pressão luminal em condições basais, pós-prandiais
e após estimulação com neostigmina.
Com base nestes achados, Painter et al. postularam a teoria da “segmentação” do
cólon na patogénese da DDC. A contracção das haustras induziria a formação de câmaras ao longo do lume do cólon, que determinariam não só atraso no esvaziamento e
aumento na reabsorção de água, mas também aumento da pressão dentro dessas
câmaras, forçando a mucosa a herniar.
Burkitt e Painter defenderam a teoria de uma origem dietética da DDC, postulando
que resultava de uma deficiência em fibra. Comparando indivíduos no Reino Unido e
no Uganda, encontraram diferenças muito grandes nos tempos de trânsito cólico e no
peso médio das fezes. Nos Ugandeses, com um consumo muito mais elevado de fibra,
o tempo de trânsito era significativamente mais curto e bastante mais elevado o peso
médio das fezes. O aumento do trânsito cólico e a diminuição do volume fecal nos
ingleses, determinariam um incremento das pressões intraluminais no cólon, com predisposição para herniação diverticular.
3. ESPECTRO CLÍNICO
A DDC apresenta um espectro clínico amplo, desde a diverticulose assintomática, até
quadros de diverticulite complicada que podem colocar o doente em risco de vida.
Estima-se, felizmente, que só 5% dos indivíduos com DDC apresentam sintomas que
obrigam a consulta médica.
A grande maioria dos doentes com diverticulose não apresentam queixas. A diverticulose pode dar sintomas numa fracção de doentes. Noutros casos, a doença diverticular complica-se de diverticulite, que por sua vez se pode complicar de abcesso, fistulização ou obstrução. Finalmente, há situações de diverticulose que se complicam de
hemorragia. No gráfico seguinte explicita-se o espectro clínico da doença diverticular
do cólon:
410
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
ESPECTRO CLÍNICO DA DOENÇA DIVERTICULAR DO CÓLON
DIVERTICULOSE
Assintomática
Sintomática
Diverticulite
Não complicada
Hemorragia
Complicada
Obstrução
Abcesso
Perfuração livre
Fistula
A. DIVERTICULOSE
A1. Clínica
Como já referimos, a grande maioria dos doentes com diverticulose permanece inteiramente assintomática. Não existe evidência que sustente a necessidade de recomendações terapêuticas ou de vigilância periódica neste extenso segmento de doentes.
Entretanto, há uma pequena fracção de doentes com diverticulose que apresentam
queixas clínicas. É a chamada diverticulose não complicada sintomática. As queixas
abdominais são inespecíficas. A maioria destes doentes têm dor habitualmente no
abdómen inferior, mais frequentemente à esquerda. Por definição, não evidenciam
sinais de inflamação, designadamente febre ou leucocitose. A dor é frequentemente
exacerbada com a alimentação e aliviada pela defecação. Podem ocorrer outros sintomas associados: distensão abdominal, obstipação, diarreia ou emissão de muco nas
fezes. O exame físico pode revelar hipersensibilidade no flanco e na fossa ilíaca
esquerda, mas não existe defesa abdominal. Estes sintomas não específicos sobrepõem-se aos da sindrome do cólon irritável, de tal forma que alguns autores defendem que os diverticulos são consequência desta síndrome.
No tocante ao diagnóstico diferencial, a diverticulose pode confundir-se clinicamente
com o cólon irritável, mas é importante igualmente não esquecer a hipótese do car-
411
Doenças do Aparelho Digestivo
cinoma colo-rectal, que pode apresentar sintomatologia clínica similar à da diverticulose, sobretudo quando esta se complica.
A2. Diagnóstico
A colonoscopia e o clister opaco são os exames frequentemente utilizados na detecção da diverticulose. Quando esta não se encontra complicada, a colonoscopia faculta uma informação mais completa e fiável no tocante à coexistência de lesões associadas, nomeadamente pólipos ou cancro. Deve ser realizada por técnico experiente,
utilizando judiciosamente a insuflação de ar. A experiência acumulada revela que o
clister opaco, indiscutivelmente um bom exame para a detecção da diverticulose, não
é tão apurado na revelação de lesões associadas e na definição das complicações
inflamatórias e hemorrágicas da DDC.
A3. Tratamento
O tratamento recomendado no doente com diverticulose sintomática não complicada,
é um regime dietético rico em fibra. A dose de fibra diária é de 20-30 gr, em água ou
sumos. Há doentes que toleram menos bem esta posologia, sendo de considerar a
sua redução e um complemento com agentes laxantes de volume, designadamente
preparados de psyllium. Este regime reduz a pressão intraluminal cólica e postula-se
que protege contra o desenvolvimento de novos diverticulos.
Não está demonstrado o benefício de agentes musculotrópicos ou de anticolinérgicos
na jugulação dos sintomas dolorosos da diverticulose sintomática.
A diverticulose, sintomática ou assintomática, não tem indicação cirúrgica. A cirurgia
deve reservar-se para situações de doença diverticular complicada.
B. DIVERTICULITE
A diverticulite, definida como inflamação e/ou infecção associada à diverticulose, é a
complicação mais comum desta doença, afectando 10-25% dos doentes com diverticulos do cólon.
O evento inicial é uma microperfuração de um diverticulo, de que resultam fenómenos de peridiverticulite e/ou fleimão. É a chamada diverticulite não complicada. Se o
processo inflamatório persiste, pode evoluir para obstrução intestinal, perfuração
livre, fistula ou abcesso. É a chamada diverticulite complicada.
412
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
B1. Diverticulite Não Complicada
Clínica
A diverticulite aguda origina dor classicamente localizada no quadrante inferior
esquerdo, reflectindo a propensão para a localização dos diverticulos no cólon sigmóide, nos países ocidentais. A dor pode ser intermitente ou constante, associandose frequentemente a alterações nos hábitos intestinais. A hematoquésia é rara. Podem
ocorrer anorexia, náuseas e vómitos. A irritação da bexiga pelo cólon sigmóide inflamado origina disúria e polaquiúria.
No exame físico, existe hiperestesia habitualmente no quadrante inferior esquerdo.
Pode detectar-se dor no ressalto, defesa abdominal e uma massa palpável cilíndrica.
O toque rectal pode despertar dor ou detectar uma massa dolorosa. A febre é usual,
assim como a leucocitose.
No diagnóstico diferencial da diverticulite aguda, devemos pensar nas seguintes entidades:
Apendicite aguda
Doença de Crohn
Carcinoma do cólon
Colite isquémica
Colite pseudomembranosa
Úlcera péptica complicada
Quisto, torção ou abcesso do ovário
Gravidez ectópica.
Diagnóstico
Rx simples do tórax e abdómen
Pode facultar algumas informações úteis: pneumoperitoneu, situação cardio-pulmonar, dilatação de ansas, íleo, obstrução intestinal ou imagens sugestivas de
abcesso.
Tomografia computorizada (TC)
É actualmente considerado um exame prioritário pela informação diagnóstica que
proporciona, e também pelas suas potencialidades terapêuticas (drenagem de
abcesso).
Vários estudos prospectivos revelaram que a TC tem uma sensibilidade de 69-95%
e uma especificidade de 75-100% no estudo da diverticulite aguda, geralmente
superior aos exames de contraste. Nos doentes seriamente afectados, ou em que
há dúvidas no diagnóstico, e também nos casos em que ocorreu deterioração clí-
413
Doenças do Aparelho Digestivo
nica, a TC é um exame prioritário. Importa acentuar, no entanto, que um exame
negativo não exclui o diagnóstico de diverticulite aguda.
Clister Opaco
Continua a ser um exame útil em certas situações, complementando a informação
da TC. Não deve ser realizado com bário, nem com duplo contraste (perigo de peritonite ou perfuração). Pode revelar extravasamento de contraste, fistulas, diverticulose extensa, espasmo, espessamento da mucosa, massa extraluminal comprimindo ou deslocando o cólon.
Ecografia
Não tem a eficácia da TC e é operador-dependente. É um exame de 2ª linha, útil
por exemplo na mulher para exclusão de patologia pélvica/ginecológica.
Endoscopia
Geralmente é evitada como meio inicial de diagnóstico, dado o risco de perfuração. A sua utilização deve limitar-se às situações em que o diagnóstico de diverticulite não é claro, sendo igualmente útil para excluir outros diagnósticos, nomeadamente DII, carcinoma ou colite isquémica.
Tratamento
Uma das decisões iniciais na diverticulite não complicada envolve a determinação da
necessidade de hospitalização. Em geral, os doentes idosos ou imunodeprimidos, os
que apresentam doenças severas associadas, e os que têm febre elevada e leucocitose significativa, devem ser hospitalizados. Os doentes que evidenciam sintomas ligeiros, sem sinais peritoneais, com possibilidade de ingestão de fluidos e de suporte
doméstico, podem realizar tratamento ambulatório.
Neste último caso, deve prescrever-se uma dieta líquida e antibioterápia oral de largo
espectro, com actividade contra anaeróbios e agentes Gram—negativos (particularmente E. coli e B. fragilis). Uma quinolona com metronidazole, sulfametoxazole-trimetoprim com metronidazole, ou amoxicilina + ácido clavulânico, são propostas terapêuticas recomendadas. O doente deve ser objecto de vigilância apertada. Em geral, a
melhoria sintomática ocorre dentro de 2-3 dias, altura em que a dieta pode ser mais
liberal. A antibioterápia deve prosseguir durante 7-10 dias.
Nos doentes que requerem hospitalização por diverticulite aguda, deve promover-se
o repouso intestinal (dieta zero), e prescrever-se fluidoterápia para manter ou restaurar o volume intravascular e o balanço electrolítico. Além disso, deve iniciar-se antibioterápia endovenosa, visando sobretudo a flora anaeróbia e Gram-negativa do
cólon. Para a cobertura contra anaeróbios deve utilizar-se o metronidazole ou a clindamicina. Para os agentes Gram-negativos, deve prescrever-se um aminoglicosídeo
414
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
(por ex. gentamicina ou tobramicina), ou uma cefalosporina de terceira geração (por
ex. ceftazidima ou cefotaxime). Usualmente há melhoria clínica dentro de 2-4 dias,
altura em que pode iniciar-se uma dieta branda. Se a melhoria consolida, pode ser
dada alta ao doente, mas a antibioterápia deve ser prosseguida, por via oral, até perfazer 10 dias de tratamento. Se não ocorre melhoria com a terapêutica médica instituída, é provável que tenha surgido uma complicação, ou esteja em causa outro diagnóstico.
A maioria dos doentes hospitalizados por diverticulite aguda respondem à terapêutica médica conservadora, mas estima-se que 15-30% vão requerer intervenção cirúrgica durante o internamento, com uma apreciável taxa de mortalidade. A perfuração livre
com peritonite generalizada é a complicação mais temível, exigindo intervenção cirúrgica urgente com elevada mortalidade operatória (até 35%).
Um problema clínico importante, em termos de prognóstico, envolve a probabilidade
de recorrência de episódios de diverticulite e o papel da resseção cirúrgica electiva
profiláctica. O risco de recorrência de sintomas envolve cerca de um terço a um quarto dos doentes. A recidiva sintomática responde pior à terapêutica médica e tem maior
mortalidade. Por isso, muitos autores defendem que a resseção electiva está indicada após dois episódios de diverticulite aguda não complicada; no entanto, esta recomendação tem sido questionada. A análise risco/beneficio de uma atitude cirúrgica
electiva deve ser avaliada caso a caso. O advento da cirurgia laparoscópica tem suscitado maior interesse e afoiteza na opção pela sanção cirúrgica, sobretudo em doentes jovens (< 50 anos de idade) e em doentes imunodeprimidos. Cerca de 10% dos
doentes operados, têm recorrência sintomática, por diverticulite. Em cerca de 3%
deste grupo com recidiva pós-operatória, há necessidade de reoperar.
B2. DIVERTICULITE COMPLICADA
ABCESSO
Quando ocorre perfuração de um diverticulo do cólon, a disseminação do processo
inflamatório vai ditar a evolução clínica subsequente e o tratamento. Se esse processo é limitado, desenvolve-se um fleimão localizado. Se ocorre maior disseminação,
surgem abcessos maiores ou mais distantes. A peritonite generalizada acontece raramente.
Os sinais clínicos sugestivos de formação de abcesso incluem febre persistente e/ou
leucocitose, apesar de antibioterápia intravenosa, ou uma massa dolorosa no exame
físico. A tomografia computorizada é o melhor exame para efectuar um diagnóstico
definitivo de abcesso e seguir a sua evolução. Além disso, constitui um excelente
método para a efectivação de drenagem percutânea do abcesso.
415
Doenças do Aparelho Digestivo
O tratamento do abcesso diverticular deve ser individualizado. Os pequenos abcessos
pericólicos (estádio I) são frequentemente tratados com antibioterápia e repouso
intestinal. Quando a cirurgia é necessária, a resseção em bloco com reanastomose primária é o método mais utilizado.
Nos casos de abcessos a distância ou pericólicos grandes, está indicada a drenagem
percutânea orientada pela TAC, que controla rapidamente o quadro séptico e estabiliza o doente. É uma medida prévia à cirurgia de resseção, efectuada cerca de 3-4
semanas depois. EM 20-25% dos casos a drenagem é anatomicamente inacessível ou
não é bem sucedida, pelo que há necessidade de avançar desde logo para a cirurgia.
FISTULA
Quando um fleimão diverticular ou um abcesso se estende ou rompe para órgãos
adjacentes, podem ocorrer fistulas. A fistula mais frequente é a colovesical (cerca de
65%). A pneumatúria e a fecalúria são sintomas comuns. A cistoscopia, a cistografia
e o clister opaco são exames úteis para o diagnóstico. Em cerca de 75% dos doentes
é possível realizar resseção operatória num só tempo, com encerramento da fistula.
A fistula colovaginal é a segunda mais frequente (cerca de 25%). A passagem de fezes
pela vagina é patognomónica. O tratamento é cirúrgico, com encerramento da fistula.
Muito mais raramente podem ocorrer fistulas coloenterais, colouterinas e colorectais.
OBSTRUÇÃO
A obstrução pode ser uma complicação da DDC aguda ou crónica. Nos episódios de
diverticulite aguda, pode ocorrer obstrução cólica parcial por aperto luminal ditado
pela inflamação pericólica e/ou compressão por abcesso. A obstrução total é rara.
Pode também ocorrer íleo do cólon ou pseudo-obstrução. Estas situações melhoram
com a terapêutica médica. Se a obstrução não cede a esta terapêutica, há necessidade de ponderar a hipótese de sanção cirúrgica.
Episódios recorrentes de diverticulite, muitas vezes sub-clínicos, podem iniciar um
processo de fibrose progressiva e estenose da parede cólica, na ausência de inflamação. Nesses casos, pode surgir um quadro de obstrução completa que exige reparação cirúrgica. Não é rara uma apresentação mais insidiosa, com sintomas não específicos. Frequentemente, o clister opaco evidencia uma zona estenosada, sendo difícil
definir a sua natureza benigna ou maligna. Nesses casos, o exame colonoscópico com
biópsia possibilita, em cerca de 70% dos casos, um diagnóstico exacto. Se há dúvidas quanto à natureza da estenose, deve avançar-se para resolução cirúrgica.
416
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
C. HEMORRAGIA
Os diverticulos e as ectasias vasculares são responsáveis pela maioria dos episódios
de hemorragias digestivas baixas. Em séries recentes, a hemorragia diverticular representa a etiologia identificada mais comum, compreendendo 24-42% desses episódios.
Em 3-5% dos doentes com diverticulose, a hemorragia é severa. Apesar de a maioria
dos diverticulos se localizarem no cólon esquerdo, nos países ocidentais, a hemorragia diverticular tende a ocorrer mais frequentemente no cólon proximal.
Dados recentes atribuem aos AINEs um papel importante na eclosão de quadros
hemorrágicos diverticulares.
A hemorragia diverticular é arterial. É determinada pela rotura dos vasa recta, sendo
desconhecidos os factores que a determinam. A inflamação não constitui seguramente um factor importante, uma vez que a hemorragia raramente complica um quadro
de diverticulite aguda.
O início da hemorragia diverticular é usualmente abrupto e indolor. O doente pode ter
dores ligeiras no abdómen inferior, seguidas de urgência na defecação, com passagem de um volume variável de sangue vermelho acastanhado, ou de coágulos. A melena é rara. A hemorragia cessa espontaneamente em 70-80% dos casos. A taxa de
recorrência situa-se entre 20-38%. A hipótese de uma terceira hemorragia após um
segundo episódio pode atingir os 50%, pelo que alguns autores recomendam a intervenção cirúrgica após um segundo episódio hemorrágico.
Após ressuscitação e estabilização hemodinâmica, o doente deve ser submetido a
exame endoscópico (sigmoidoscopia ou colonoscopia) para identificação da natureza
e do local da lesão hemorrágica. Se o estudo endoscópico falha, e se a hemorragia
persiste, devem realizar-se outros exames, designadamente a angiografia e a cintigrafia nuclear.
Alguns autores têm evidenciado bons resultados na jugulação da hemorragia mediante a aplicação de terapêutica endoscópica hemostática, utilizando vários métodos
(injecção de adrenalina, sonda térmica, electrocoagulação multipolar, colas de fibrina).
A cirurgia na hemorragia gastrointestinal baixa é usualmente reservada para as situações de insucesso da terapêutica médica, endoscópica ou angiográfica. A ressecção
segmentar deve realizar-se quando se localizou definitivamente a fonte hemorrágica,
mediante a colaboração endoscópica ou angiográfica. Nesses casos, a taxa de recidiva hemorrágica pós-cirurgia é baixa, rondando os 6%.
417
Doenças do Aparelho Digestivo
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418
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XIX
PÓLIPOS E SÍNDROMES DE POLIPOSE DO CÓLON E RECTO
1. Pólipos
2. Síndromes de Pólipose
419
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
1. PÓLIPOS
A. PATOMORFOLOGIA
O termo “pólipo” é utilizado para descrever qualquer lesão circunscrita que se projecta acima da superfície da mucosa circundante. Os pólipos variam no tocante à configuração, dimensões e aspecto da superfície, podendo ser sésseis ou pediculados.
Embora a aparência macroscópica de alguns pólipos seja bastante característica, só o
estudo histológico é fidedigno na avaliação da sua natureza. Os vários tipos de pólipos diferem no seu significado clínico e sobretudo no potencial maligno, de forma que
o diagnóstico histopatológico é essencial para o tratamento do caso individual.
Os pólipos do cólon dividem-se em dois grandes grupos: neoplásicos e não neoplásicos, conforme se discrimina no quadro seguinte:
CLASSIFICAÇÃO DOS PÓLIPOS DO CÓLON E RECTO
• Lesões neoplásicas da mucosa
Benignas (adenoma)
Adenoma tubular
Adenoma tubulo-viloso
Adenoma viloso
Malignas (carcinoma)
Carcinoma não invasivo
Carcinoma in situ
Carcinoma intramucoso
Carcinoma invasivo (ultrapassou a muscularis mucosae)
• Lesões não neoplásicas da mucosa
Pólipos hiperplásicos (ou metaplásicos)
Epitélio normal (com configuração polipóide)
Pólipo juvenil
Pólipo de Peutz-Jeghers
Pólipo inflamatório
DII
Infecções bacterianas
Amibíase
Esquistossomíase
• Lesões da submucosa
Colite quística profunda
Pneumatosis cystoides intestinalis
Pólipo linfóide (benigno ou maligno)
Lipoma
Carcinóide
Metástase de neoplasia
421
Doenças do Aparelho Digestivo
B. ADENOMAS
Os pólipos adenomatosos são tumores neoplásicos benignos da mucosa, pediculados
ou sésseis. Histológicamente dividem-se em adenomas tubulares, os mais frequentes,
tubulo-vilosos e vilosos, sendo estes os mais raros. De facto, os adenomas tubulares
compreendem cerca de 80-86% dos adenomas, os tubulo-vilosos surgem em 8-16%,
e os vilosos em 3-16%. Cerca de 70% dos pólipos removidos por polipectomia endoscópica são adenomas.
Por definição, todos os adenomas são displasias, que podem ser graduadas em três
categorias: grau ligeiro, moderado ou severo. A displasia ligeira encontra-se em 7086% dos pólipos adenomatosos, a displasia moderada em 18-20%, e a displasia severa (carcinoma in situ) em 5-10%.
Do ponto de vista prático, no tocante às dimensões os adenomas classificam-se em
três grupos: <1 cm, 1-2 cm e > 2 cm. A maioria dos adenomas têm dimensões <1 cm.
Há formações polipóides minúsculas (<5 mm) frequentemente detectadas no exame
endoscópico. Embora 30-50% destas microformações tenham uma textura adenomatosa, vários estudos revelaram que não se revestem de especial interesse biológico
ou clínico.
Existe evidência muito consistente de que a maioria dos carcinomas do cólon provêm
de pólipos adenomatosos previamente benignos. As três características dos adenomas
correlacionadas com o potencial maligno são a dimensão do pólipo, o seu tipo histológico e o grau de displasia. Quanto maior for o adenoma, mais vilosa a sua histologia e mais severo o grau de displasia, maior será a possibilidade de degenerescência
maligna.
Existe um sub-tipo de adenomas, apelidados de adenomas planos que têm recebido
especial atenção. Trata-se de adenomas totalmente planos, ou contendo uma depressão central, pelo que verdadeiramente não são pólipos. Usualmente inferiores a 1 cm,
podem ser múltiplos e compreendem cerca de 10% de todos os adenomas. A história
natural desta variante do adenoma não é bem conhecida. É possível que estes adenomas planos sejam precursores dos chamados carcinomas de novo, isto é, que não
passaram por uma fase intermédia de pólipo adenomatoso.
A chamada cripta aberrante é actualmente considerada uma lesão pré-maligna. Pode
ser identificada mediante endoscopia de ampliação complementada por coloração da
mucosa com azul de metileno. Estas criptas aberrantes podem ser displásicas, sendo
consideradas por vários autores precursoras de adenomas.
Relativamente à sua histogénese, pensa-se que os adenomas resultam de uma falência no processo normal de proliferação celular e de apoptose. A aberração inicial teria
lugar numa única cripta do cólon, e consistiria na expansão do compartimento de pro-
422
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
liferação celular ao longo de toda a cripta. Segundo esta hipótese, o adenoma resultaria da expansão monoclonal de uma célula anormal, teoria que não é consensualmente admitida.
Como referimos, é actualmente aceite que a maioria dos carcinomas do cólon têm origem em adenomas. Há evidência epidemiológica, clinicopatológica e de genética molecular que suporta esta teoria. Esta hipótese adenoma-carcinoma será analisada mais
detalhadamente no último capítulo deste livro sobre “Cancro do cólon e do recto”.
1 – EPIDEMIOLOGIA
A prevalência dos adenomas colo-rectais é afectada por dois factores major: idade do
indivíduo e grau de risco de carcinoma colo-rectal na população onde se insere.
Quanto maior a prevalência de cancro do intestino grosso numa dada região, maior
será também a prevalência de adenomas. Por outro lado, a idade é o factor independente mais determinante na prevalência de adenomas, quer em zonas de alto risco
ou de baixo risco. Quanto mais avançada for a idade, maior será a prevalência do adenoma, o seu número, a sua dimensão e a sua severidade histológica.
Dois estudos recentemente apresentados, que incluíram a realização de colonoscopias
em indivíduos assintomáticos, com idade entre 50 e 82 anos, indicaram a existência
de adenomas em 23% e 25%, respectivamente.
Em séries de autópsia, apurou-se uma taxa de prevalência de adenomas de 12% em
populações de baixo risco para cancro do cólon. Nas populações de médio e de alto
risco, essas percentagens chegaram a atingir 50-60%.
Relativamente à sua distribuição anatómica, verificou-se, em séries de autópsia, uma
distribuição uniforme em todo o cólon e recto, distribuição confirmada em exames
colonoscópicos de indivíduos assintomáticos. Por outro lado, apurou-se que os adenomas de maiores dimensões tendem a localizar-se na zona distal do intestino grosso.
2 – FACTORES DE RISCO
Admitem-se actualmente vários factores de risco de susceptibilidade para o adenoma:
(a) Genética.
(b) Dieta e estilo de vida:
Risco ↓: consumo de fibra, vegetais, hidratos de carbono, folato, aspirina e
AINEs (?).
423
Doenças do Aparelho Digestivo
Risco ↑: consumo de gordura, álcool, tabaco, inactividade física, obesidade.
(c) Condições associadas com pólipos adenomatosos:
Ureterosigmoidostomia
Acromegália
Bacteriémia e endocardite pelo streptococcus bovis
Ateroesclerose (?)
Cancro da mama (?)
Colecistectomia (?)
3 – DIAGNÓSTICO
Sintomas e sinais
A maioria dos doentes com pólipos do cólon não têm sintomas, ou apresentam sintomas não específicos. A queixa clínica mais comum é a rectorragia ou a presença de
sangue oculto nas fezes. Outros sintomas que têm sido atribuídos a estas lesões são
a obstipação, a diarreia e a flatulência. Quadros de invaginação intermitente podem
originar dor abdominal violenta.
Nos doentes com adenomas vilosos pode surgir uma síndrome de diarreia secretora
com deplecção hidro-electrolítica severa. Os tumores que produzem esta sindrome são
usualmente grandes (>3-4 cm) e quase sempre localizados no recto ou na rectosigmóide.
Detecção dos adenomas
Usualmente os adenomas são detectados em indivíduos assintomáticos submetidos a
programas de rastreio, ou são um achado fortuito em doentes submetidos a investigações por queixas intestinais ou por apresentarem anemia ferripriva. São os seguintes os métodos que podem levar à identificação de pólipos adenomatosos colorectais:
(1) Pesquisa de sangue oculto nas fezes
É difícil determinar a real frequência de hemorragia digestiva baixa por adenomas.
Nas rectorragias francas, a percentagem de adenomas como causa da hemorragia
não ultrapassa os 10%. Em geral, os pólipos <1 cm não sangram.
Quando se procede à pesquisa qualitativa de sangue nas fezes, utilizando um dos
testes usuais (por ex. Hemoccult), só 20-40% dos doentes positivos têm adenomas do cólon ou do recto. Por outro lado, é muito elevada a percentagem de fal-
424
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
sos negativos utilizando estes testes de guaiaco, podendo atingir os 75%. Por
isso, a pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser complementada pelo exame
endoscópico.
(2) Pansigmoidoscopia
A pansigmoidoscopia flexível substituiu gradualmente a rectoscopia rígida, não só
no âmbito de planos de rastreio como na rotina clínica. Nos indivíduos assintomáticos, com idades >40 anos, a rectoscopia rígida detecta pólipos em cerca de 7%
dos casos. A sigmoidoscopia flexível detecta 10-15% de pólipos neste tipo de
população. Trata-se de um exame essencialmente vocacionado para rastreio.
(3) Clister opaco
Um clister opaco com duplo contraste tem uma sensibilidade de 85%-95% na
detecção de pequenos pólipos. A preparação inadequada do cólon pode originar
5-10% de falsos positivos, e a presença de diverticulose ou de um cólon redundante podem induzir cerca de 10% de falsos negativos.
(4) Colonoscopia
É o exame actualmente preferido na detecção de pólipos porque apresenta maior
acuidade do que o clister opaco, tendo ainda potencialidades terapêuticas. Apesar
de ser considerada o “gold standard” na detecção de adenomas, a colonoscopia
tem algumas limitações: (a) não atinge o cego em cerca de 10% dos casos; (b) por
vezes necessita de sedação do doente; (c) é operador dependente.
4 – TRATAMENTO
Tendo em conta que a sequência adenoma-carcinoma é suportada em comprovação
científica indiscutível, a maioria dos doentes com pólipos detectados por clister opaco
ou pansigmidoscopia, devem ser submetidos a colonoscopia para excisão do pólipo
e pesquisa de neoplasias adicionais. A incidência de adenomas sincrónicos nos doentes com um adenoma confirmado, é de 30-50%.
A maioria dos pólipos diagnosticados durante o exame colonoscópico, podem ser
totalmente removidos por técnicas de electrofulguração endoscópica. A ressecção
cirúrgica só está indicada quando um endoscopista experimentado é incapaz de ressecar um adenoma avançado, ou quando um pólipo maligno requer ressecção parcial
do cólon.
Quando a sigmoidoscopia detecta um pólipo minúsculo (<5 mm), deve realizar-se biópsia para definir a sua natureza. Se se trata de um pólipo hiperplásico, não há necessidade de vigilância ulterior.
425
Doenças do Aparelho Digestivo
Quanto à importância clínica do achado de um ou dois pólipos adenomatosos tubulares com dimensões <1 cm, ainda não existe consenso sobre a questão. Trabalhos
recentes apontam no sentido da adopção de uma estratégia flexível e individualizada. Segundo esses estudos, a colonoscopia total não terá especial interesse nessa
situação, nem para a detecção de neoplasias sincrónicas, nem para a identificação de
lesões neoplásicas metacrónicas.
Os pólipos sésseis de grandes dimensões (>2 cm) devem ser objecto de especial cuidado. Nem sempre é possível a sua ressecção endoscópica numa única sessão. Devem
ser vigiados até à sua exérese total. Se esse desiderato não for conseguido, deve solicitar-se apoio cirúrgico.
Outro problema especial é suscitado pelo pólipo maligno, isto é, o pólipo que contém células cancerosas que penetraram através da muscularis mucosae até à submucosa. Após a ressecção endoscópica de um pólipo maligno, a recomendação actual é
não tomar outra atitude desde que estejam satisfeitos os seguintes critérios: (1) O
pólipo foi totalmente excisado pelo endoscopista e enviado in toto para estudo histológico; (2) O cancro é bem diferenciado; (3) Não há envolvimento linfático ou vascular; (4) As margens do corte não estão infiltradas por tecido neoplásico.
Após a realização da polipectomia endoscópica, é fundamental estabelecer uma estratégia de vigilância, na medida em que os doentes com história de adenoma colorectal têm um risco acrescido de desenvolvimento de novos adenomas (metacrónicos) ou
de carcinoma. Consoante os intervalos de vigilância, a literatura refere taxas de incidência de adenomas adicionais variando entre 12% a 60%. As dimensões dos adenomas excisados, o seu número, a sua estrutura histológica e o grau de displasia, são
factores que vão determinar a melhor estratégia de vigilância, que poderá ser equacionada da seguinte forma:
426
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
POLIPECTOMIA
Adenoma (s)
Pólipo não neoplásico
Vigilância dispensável
Único
Dimensão <1 cm
Tubular
Displasia: baixo
grau
Múltiplos
Viloso
Displasia: alto grau
Dimensão ≥ 1 cm
Colonoscopia
cada 3-5 anos
Colonoscopia
dentro de 3 anos*
Colonoscopia
cada 3-5 anos
Intervalo mais curto (3 - 12 meses) em caso de: pólipo maligno, adenoma séssil grande, adenomas múltiplos
C. PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS
Os pólipos hiperplásicos, denominados também de metaplásicos por alguns autores,
são os pólipos não neoplásicos mais comuns. São usualmente pequenos (<5 mm),
raramente excedendo os 10 mm. Não evidenciam potencial maligno, a não ser nas
situações em que, histológicamente, coexistem características de pólipo hiperplásico
e pólipo adenomatoso (adenomas serreados). Em exames colonoscópicos de indivíduos assintomáticos com idade superior a 50 anos, os pólipos hiperplásicos compreendem pelo menos 10% dos pólipos detectados. Para alguns autores, a prevalência seria bem maior (25-30%), uma vez que, na observação endoscópica convencional, é impossível distinguir entre pólipos hiperplásicos e adenomas. O tratamento destas lesões é idêntico: polipectomia endoscópica. O achado de um pólipo hiperplásico
no cólon distal, não justifica a realização ulterior de uma colonoscopia total, nem a
integração do doente num programa de vigilância.
427
Doenças do Aparelho Digestivo
Os pólipos juvenis são lesões aparentemente adquiridas, sendo mais frequentemente
detectados entre as idades de 1 a 7 anos. Usualmente regridem espontaneamente.
São habitualmente únicos, usualmente pediculados e têm dimensões entre 3 mm e 2
cm. Dado que se localizam preferentemente no recto, podem prolapsar durante a defecação. Além disso, porque são muito vascularizados, podem originar rectorragias. Por
essas razões, devem ser submetidos a polipectomia endoscópica. Embora os pólipos
juvenis únicos não evidenciem potencial maligno, quando são múltiplos (ver adiante
“Polipose juvenil”) há risco de malignização.
O pólipo Peutz-Jeghers é uma lesão hamartomatosa. Quase sempre são múltiplos,
sendo raramente encontrados no cólon excepto no contexto da polipose generalizada da sindrome de Peutz-Jeghers.
Os pólipos inflamatórios (pseudopólipos), encontram-se nas fases regenerativas e de
cicatrização da inflamação. Podem ser grandes e solitários, mimetizando uma massa
neoplásica. Quando são múltiplos, simulam um processo de polipose. Podem ocorrer
em qualquer forma de colite severa: DII, colite amibiana, esquistossomíase, disenteria bacteriana.
São várias as lesões da submucosa que podem apresentar, no exame endoscópico,
uma configuração polipóide: colite quística profunda, pneumatosis cystoides intestinalis, pólipos linfóides lipomas, carcinóides, metástases de neoplasias (especialmente o melanoma), fibromas, leiomiomas, hemangiomas, endometriose.
2. SINDROMES DE POLIPOSE
As sindromes de polipose são diferenciadas com base em critérios histológicos e clínicos. Há formas hereditárias e não hereditárias. Por sua vez, as formas hereditárias
podem ser divididas em dois grupos: as definidas pela presença de pólipos adenomatosos, e as que exibem múltiplos pólipos hamartomatosos. As sindromes de polipose gastrointestinal são deste modo classificadas de acordo com o quadro seguinte:
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INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
SINDROMES DE POLIPOSE GASTROINTESTINAL
• SINDROMES DE POLIPOSE HEREDITÁRIA
Sindromes de polipose adenomatosa
Polipose adenomatosa familiar
Síndrome de Gardner
Síndrome de Turcot
Polipose cólica adenomatosa atenuada
Sindromes de polipose hamartomatosa
Síndrome de Peutz-Jeghers
Polipose familiar juvenil
Outras síndromes raras
• SINDROMES DE POLIPOSE NÃO HEREDITÁRIA
Sindrome de Cronkite-Canada
Hiperplasia nodular linfóide
Polipose linfomatosa
Polipose hiperplásica
Polipose inflamatória
A. Polipose adenomatosa familiar (PAF)
1. Epidemiologia
As estimativas da frequência de PAF variam de 1 em 6850 indivíduos, a 1 em 30.000.
A frequência é constante em todo o mundo. Não há diferenças na prevalência por
sexo. Cerca de 0.5% dos cancros colo-rectais têm origem na PAF.
2. Etiologia
A PAF é uma doença autossómica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de
mais de 100 pólipos no cólon e por várias manifestações extra-intestinais.
O local provável para a localização do gene da PAF foi descoberto em 1986, confirmando-se que se situava no braço longo do cromossoma 5. Em 1991 foi conseguida
a clonagem deste gene, universalmente designado de APC (adenomatous polyposis
coli).
Com a descoberta de que as mutações germinais no gene APC determinam a formação de centenas ou milhares de adenomas no cólon, alguns dos quais evoluem de
pequenos tumores benignos para carcinomas, ficou evidenciado o papel deste gene
na iniciação tumoral. Presume-se que as mutações no gene APC constituem o defeito
genético em pelo menos 80% dos casos de PAF.
Actualmente é possível pesquisar as mutações germinais no gene APC mediante a utilização de várias técnicas: teste das proteínas truncadas (PTT), amplificação por PCR
429
Doenças do Aparelho Digestivo
e outras. Mais de metade das mutações localizam-se na região 5’ do exão 15.
Em cerca de 20% das famílias PAF não se encontram mutações, provavelmente porque existem outros genes candidatos, cujas mutações podem originar também o fenótipo PAF. Entre eles, assume actualmente particular interesse o gene da β-catenina.
A agressividade da PAF correlaciona-se, de um modo geral, com o tipo e localização
das mutações no gene APC. As proteínas mutantes de maior dimensão determinam
um fenótipo mais severo.
Existe uma forma menos agressiva de PAF, denominada “polipose adenomatosa familiar atenuada” (PAFA) que se caracteriza por muito poucos pólipos, mas com risco de
cancro colo-rectal. Nesta variante, as mutações situam-se essencialmente nos exões 3
e 4.
3. Clínica
A característica essencial da expressão fenotípica da PAF é a presença de 100 ou mais
pólipos adenomatosos colo-rectais.
A polipose desenvolve-se usualmente na 2ª ou 3ª décadas da vida, mas pode surgir
mais precocemente. É raro ocorrer após os 40 anos de idade. Cerca de 90% dos pólipos apresentam dimensões inferiores a 0.5 cm. São usualmente pólipos de estrutura
tubular, indistinguíveis dos adenomas esporádicos. Por vezes observam-se microadenomas nas criptas e focos de criptas aberrantes.
A não ser que o cólon seja removido, o adenocarcinoma é a consequência inevitável
da PAF. Na série do hospital londrino de St. Mark, incluindo um registo de 617 indivíduos de 300 famílias com PAF, a idade média de diagnóstico de cancro foi de 39 anos.
Pelos 45 anos de idade, 87% tinham desenvolvido carcinoma do cólon, e pelos 50
anos, 93%. Em 48% dos que desenvolveram cancro, existiam carcinomas múltiplos no
cólon.
Em 30-100% dos doentes com PAF existem pólipos gástricos, usualmente na zona fúndica e no corpo. Histologicamente são pólipos das glândulas fúndicas, quísticos, por
vezes muito numerosos, aparentemente sem tendência para malignização. Podem surgir também adenomas, quase sempre confinados à região antral.
Em 46-93% dos doentes com PAF existem pólipos duodenais. São adenomas múltiplos, com 1-5 mm de diâmetro e usualmente assintomáticos. Por vezes são grandes,
com uma estrutura vilosa. Estes pólipos duodenais têm potencial maligno.
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INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
Nos doentes com PAF, a incidência de cancro do duodeno varia entre 4-12%, 300
vezes superior ao da população geral. Cerca de 50% dos doentes com PAF evidenciam alterações adenomatosas na papila de Vater, localizando-se nesta estrutura cerca
de um terço dos carcinomas do duodeno em doentes com PAF.
Trabalhos japoneses reportam adenomas do jejuno e do íleo, em percentagens que
atingem os 40% e 20%, respectivamente, embora seja pouco usual a transformação
maligna.
4. Rastreio e diagnóstico
Os filhos de pais afectados pela doença devem ser alvo de rastreio regular para detecção da emergência de polipose. É suficiente a realização de procto-sigmoidoscopia,
que deve iniciar-se pelos 10-12 anos de idade e continuar até aos 35 anos, cada 1-2
anos. Após os 35 anos, o ritmo do exame endoscópico passa a ser de 3 em 3 anos.
Os testes genéticos devem ser realizados, sempre que possível. Estes marcadores
podem diagnosticar mais de 95% de indivíduos em risco, com uma acuidade >98%.
Devem ser efectuados aos 10-12 anos de idade. Se o teste é positivo, deve realizarse vigilância sigmoidoscópica, de acordo com a estratégia acima descrita. Se o teste
é negativo, deve programar-se este exame cada 3-5 anos, até aos 40 anos de idade.
Quando é definido o diagnóstico de polipose do cólon, o doente deve ser submetido
a rastreio endoscópico periódico (cada 1-3 anos) do tracto digestivo alto.
5. Curso clínico e complicações
A maioria dos indivíduos com PAF permanecem assintomáticos até que ocorre a cancerização. O desenvolvimento de pólipos adenomatosos é lento e insidioso. O número e dimensão dos pólipos aumentam gradualmente ao longo dos anos. Se a doença
não é tratada, surgem eventualmente sintomas inespecíficos da polipose ou de um
cancro do cólon. Os sintomas mais usuais incluem rectorragias, diarreia e dor abdominal. Cerca de 70% dos doentes com sintomas já têm transformação maligna do
cólon.
Os pólipos do tracto superior do tubo digestivo são usualmente assintomáticos, até
que aconteça a malignização, exceptuando os pólipos da papila de Vater, que podem
originar icterícia obstrutiva ou pancreatite.
A expectativa média de vida nos doentes com PAF não tratados é de cerca de 42 anos.
A colectomia aumenta significativamente a sobrevida.
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Doenças do Aparelho Digestivo
6. Tratamento
Na PAF, o envolvimento colo-rectal por adenomas evolui para cancro em 100% dos
casos. Uma vez que não existe terapêutica médica, a única atitude profiláctica é a ressecção do cólon.
A cirurgia profiláctica não está indicada nos indivíduos portadores do gene, sem
expressão fenotípica. Só está aconselhada se existirem indicadores clínicos: mais de
10-20 pólipos, pólipos >5 mm e displasia de alto grau. A idade ideal para cirurgia profiláctica é antes dos 20 anos. Se o diagnóstico é efectuado no contexto de um quadro sintomático, a cirurgia deve ser realizada com a celeridade possível.
No que respeita à técnica cirúrgica, existem presentemente duas principais opções:
colectomia total com anas